9 квітня, 2021

Нова стратегія лікування шизофренії: огляд перспективних даних

За даними нещодавно проведеного дослідження, опублікованими цьогоріч у лютому, комбінована терапія агоністом мускаринових рецепторів та антихолінергічним засобом асоційована з суттєвішим зменшенням симптомів психозу порівняно із прийманням плацебо.

У рандомізованому дослідженні ІІ фази, що включало майже 200 учасників, фіксована комбінація ксаномеліну та троспіуму зазвичай добре переносилася. Така комбінована терапія не призводила до розвитку загальних побічних ефектів, пов’язаних із лікуванням сучасними антипсихотиками, зокрема підвищення ваги та екстрапірамідних симптомів (дистонії, паркінсонізму та пізньої дискінезії).

Як зауважив один із дослідників Джеффрі А. Ліберман, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри психіатрії (Коледж лікарів та хірургів Колумбійського університету, Нью-Йорк, США), отримані результати демонструють надійну терапевтичну ефективність антипсихотика, який впливає на недофамінові рецептори, що є важливою віхою у розвитку терапії шизофренії та інших психотичних розладів.

Пошук дієвих терапевтичних стратегій. Шлях розробки ефективного препарату для зменшення симптомів психозу в пацієнтів із шизофренією без обтяжливих побічних ефектів був довгим та непростим. Антипсихотики першого покоління, що стали доступними з 1950-х рр., були націлені на постсинаптичний дофаміновий рецептор 2-го типу (D2). На той час це був прорив у даній галузі медицини, схожий за масштабами на появу інсуліну для лікування цукрового діабету та антибіотиків для боротьби з інфекційними захворюваннями. Наступним етапом стала розробка багатьох препаратів зі схожим механізмом дії. Однак вони асоціювалися зі значними побічними ефектами, особливо неврологічними, як-от паркінсонізм.

У 1989 р. з’явилися антипсихотики другого покоління, починаючи із клозапіну. Їхньою мішенню все ще були D₂-рецептори, але частота розвитку неврологічних симптомів при їхньому застосуванні була нижчою. Однак ці лікарські засоби спричиняли й такі несприятливі наслідки, як збільшення маси тіла та інші метаболічні ефекти, зокрема гіперглікемію та гіперліпідемію.

Нині 20‑33% хворих на шизофренію досі не відповідають на традиційні методи терапії. Багато хто має поганий функціональний статус та низьку якість життя незважаючи на лікування сучасними антипсихотиками впродовж життя.

Фахівці у фармацевтичній, біотехнологічній промисловості та психіатрична спільнота намагалися знайти нові стратегії антипсихотичної терапії. За словами доктора Дж.А. Лібермана, вони ставили запитання: чи є D₂-рецептори єдиним «Святим Граалем» як мішень для антипсихотиків чи все ж таки існують інші способи лікування пацієнтів із психотичними симптомами шизофренії?

Новий ефективний метод антипсихотичної терапії. Ксаномелін – пероральний агоніст мускаринових холінергічних рецепторів, що не має прямого впливу на рецептори дофаміну. Як відомо, мускаринова холінергічна система бере участь у патофізіології шизофренії. Однак можуть виникати також дозозалежні небажані явища, пов’язані із застосуванням антипсихотиків, такі як нудота, блювання, діарея, пітливість та гіперсалівація внаслідок стимуляції периферичних мускаринових холінергічних рецепторів. Тут підключається троспію хлорид – пероральний антагоніст панмускаринових рецепторів, схвалений для лікування гіперактивного сечового міхура. Він дозволяє уникати несприятливого впливу терапії на центральну нервову систему. Таким чином, завдяки поєднанню даних компонентів, на думку доктора Дж.А. Лібермана, вдалося отримати «геніальну» стратегію для лікування шизофренії.

До мультицентрового дослідження ІІ фази були включені дорослі пацієнти з підтвердженим діагнозом шизофренії, які були госпіталізовані із загостренням психозу та не приймали антипсихотиків щонайменше два тижні. Учасники повинні були мати вихідний загальний бал ≥80 за шкалою оцінки позитивних та негативних синдромів (PANSS). На додаток до семи пунктів для оцінки позитивних симптомів, включно з маренням, галюцинаціями та концептуальною дезорганізацією, PANSS містить сім пунктів для оцінки негативних симптомів, таких як обмежений прояв емоцій, бідність мови, зниження інтересу, соціальної залученості та активності. Кожен пункт шкали оцінюється від 1 до 7 балів, причому вищі показники вказують на виразніші симптоми.

Пацієнти також повинні були мати оцінку ≥4 балів за шкалою клінічного загального враження (CGI-S). Показники коливаються від 1 до 7, при цьому вищі значення свідчать про більшу тяжкість захворювання.

Хворих рандомним чином розподілили для перорального застосування фіксованої комбінації троспію та ксаномеліну (n=83) або плацебо (n=87). Схема дозування була гнучкою, починаючи з 50 мг ксаномеліну та 20 мг троспію двічі на день. Далі дозу збільшували до максимальної: 125 мг ксаномеліну та 30 мг троспію двічі на день, із можливістю зменшення у разі виникнення неприйнятних побічних ефектів. Середні бали на вихідному рівні для груп лікування та плацебо становили 97,7 vs 96,6 для загальної оцінки за PANSS, 26,4 vs 26,3 – для аналізу за підшкалою позитивних симптомів, 22,6 vs 22,8 – за підшкалою негативних симптомів та 5,0 vs 4,9 – за CGI-S.

«Вражаюче потужна» величина ефекту. Первинною кінцевою точкою була зміна загального бала за PANSS через п’ять тижнів. Результати показали зменшення на 17,4 бала у групі лікування та на 5,9 бала – плацебо: різниця геометричних середніх, розрахованих за методом найменших квадратів, становила -11,6 бала; 95% довірчий інтервал (ДІ) від -16,1 до -7,1 (р<0,001).

Величина ефекту становила майже 0,8, що є дуже переконливим результатом, адже зазвичай цей показник у даній популяції пацієнтів не перевищує 0,4‑0,5. Окрім того, дослідники зафіксували значні переваги щодо деяких вторинних результатів, зокрема зміни за підшкалою позитивних симптомів PANSS: -5,6 бала у групі лікування порівняно із -2,4 бала при застосуванні плацебо (різниця геометричних середніх, розрахованих за методом найменших квадратів, -3,2 бала; 95% ДІ від -4,8 до -1,7; р<0,001).

Також активне лікування виявилося ефективнішим, ніж приймання плацебо, згідно з оцінками за CGI-S та підшкалою негативних симптомів PANSS (для обох р<0,001). Оскільки учасники були госпіталізовані із загостренням позитивних симптомів, важко визначити остаточну ефективність щодо негативних симптомів. Проте, як відомо, негативні симптоми можуть зменшитися лише через зниження ступеня позитивних симптомів.

Також варто зазначити, що дослідження включало лише дорослих пацієнтів, але, за словами Дж.А. Лібермана, у клінічному профілі фіксованої комбінації троспію та ксаномеліну немає характеристик, які свідчили б про несприятливий вплив на осіб молодшого віку. Тож цим препаратом можна потенційно лікувати підлітків із першим епізодом психозу. Отже, новий комбінований препарат не лише може бути таким же дієвим, як інші антипсихотики, має інший механізм дії та асоційований із нижчою частотою побічних ефектів, але й сприятиме кращій ефективності терапії шизофренії.

Профіль безпеки. Небажані ефекти в межах дослідження були зареєстровані у 54% пацієнтів, які отримували терапію, та у 43% осіб групи плацебо. Побічні реакції, що були поширенішими у групі активного лікування, ніж при використанні плацебо, включали закреп (17 vs 3%), нудоту (17 vs 4%), сухість у роті (9 vs 1%), диспепсію (9 vs 4%) і блювання (9 vs 4%). Усі несприятливі явища оцінили як легкі або помірні, і жодне з них не призвело до припинення терапії. Частота нудоти, блювання та сухості в роті була найвищою на початку дослідження та нижчою наприкінці, тоді як прояви закрепу лишалися стабільними протягом усього періоду спостереження. Відмінностей між групами щодо екстрапірамідних симптомів не виявлено. Середня зміна ваги у групах лікування і плацебо становила 1,5 та 1,1 кг відповідно.

Томас Седлак, доктор медичних наук, директор Консультативної клініки з шизофренії та психозу, доцент кафедри психіатрії та поведінкових наук Медичної школи Джонса Гопкінса (Балтимор, Меріленд, США), назвав висновки, отримані у дослідженні, дуже важливими для галузі фармакології. Особливо він підкреслив, що новий препарат за механізмом дії відрізняється від інших антипсихотиків. Так, за останні кілька десятиліть було проведено багато випробувань медикаментів з альтернативними механізмами дії, але жоден із них не був затверджений для лікування шизофренії. Завдяки вдалому поєднанню складових фіксована комбінація троспію та ксаномеліну може бути корисною для терапії окремих категорій пацієнтів.

Однак, як вважає доктор Т. Седлак, деякі клініцисти віддають перевагу використанню двох окремих препаратів, щоб мати нагоду самостійно змінювати дозування кожного з них. До того ж, звісно, потрібні додаткові масштабніші дослідження як зазначених компонентів, так і різних варіантів комбінацій лікарських засобів.

За матеріалами www.medscape.com

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 1 (56) 2021 р.