19 грудня, 2019
15 лет исследованию LIFE: уроки, извлеченные для лозартана, или «Старая собака, новые трюки»
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности и заболеваемости во всем мире; хроническая болезнь почек (ХБП) представляет собой другую актуальную проблему для органов здравоохранения, будучи при этом независимым фактором риска ССЗ. В силу вышесказанного сохраняется нереализованная потребность в профилактике ССЗ и ХБП, предотвращении ухудшения функции почек посредством модификации образа жизни и фармакотерапии.
Лозартан, первый блокатор рецепторов ангиотензина (БРА), известен как безопасный и эффективный гипотензивный препарат выбора. Пятнадцать лет назад опубликованы результаты исследования LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension), подчеркнувшие превосходство лозартана над атенололом с точки зрения кардио- и ренопротекции у больных артериальной гипертензией (АГ) с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) на фоне сопоставимого снижения уровня артериального давления (АД). Это исследование подтвердило ведущую роль БРА в профилактике неблагоприятных исходов при АГ. Было зафиксировано статистически значимое превосходство лозартана в профилактике инсульта, снижении уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, предупреждении развития впервые диагностированного сахарного диабета (СД), фибрилляции предсердий (ФП). В исследовании RENAAL доказана способность лозартана предотвращать прогрессирование альбуминурии, ухудшение функции почек у больных АГ с сопутствующим СД и нефропатией.
В данном обзоре рассматриваются преимущества лозартана, отличные от его гипотензивного действия, на примере исследований RENAAL и LIFE (в том числе результаты дополнительного анализа полученных данных); обсуждается целесообразность назначения лозартана больным АГ с ГЛЖ, инсультом, ФП, СД, ХБП, гиперурикемией.
Исследование LIFE: лозартан превосходит атенолол
В исследовании LIFE сравнивалась способность лозартана и атенолола снижать уровень АД, влиять на ГЛЖ, сердечно-сосудистую (СС) заболеваемость и смертность у больных АГ с ГЛЖ (n=9193) на протяжении 4,8 года. Зафиксировано сопоставимое снижение АД в обеих группах (лозартан vs атенолол: -30,2±16,6 vs -29,1±10,1 мм рт. ст.), однако пациенты, получавшие лозартан, достоверно реже достигали первичной составной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, СС смерть) в отличие от больных, принимавших атенолол (относительный риск, ОР 0,87; 95% доверительный интервал, ДИ 0,77-0,98; р=0,021). Указанные преимущества чаще регистрировали у лиц старше 67 лет по сравнению с более молодыми участниками. Прием лозартана ассоциировался с достоверным снижением риска фатального/нефатального инсульта в отличие от атенолола (ОР 0,75; 95% ДИ 0,63-0,89; р=0,001), при этом межгрупповые различия в уровне СС смертности, вероятности развития фатального/нефатального инфаркта миокарда отсутствовали. В группе лозартана достоверно реже регистрировали случаи впервые диагностированного СД в отличие от группы атенолола.
В многоцентровом исследовании, проведенном с участием пациентов с изолированной систолической гипертензией (типичной для пожилых лиц), установлено, что гипотензивное действие лозартана не уступает таковому амлодипина: по сравнению с исходными данными, средняя динамика систолического АД у больных, получавших БРА (n=426), составила -27,4 мм рт. ст., тогда как у участников, принимавших антагонист кальция (n=419), этот показатель был равен -28,1 мм рт. ст.
Зафиксирована неблагоприятная зависимость между пульсовым давлением (ПД) и СС заболеваемостью/смертностью у пациентов, получавших атенолол: при повышении ПД риск возрастал. В группе лозартана связь между ПД и СС риском признана статистически незначимой. Прием лозартана ассоциировался с достоверным снижением уровня мозгового натрийуретического пептида у больных АГ с ГЛЖ по сравнению с приемом атенолола.
Лозартан и ГЛЖ
Известно, что ГЛЖ ассоциирована с увеличением СС риска, тогда как ее регрессия на фоне гипотензивной терапии связана с достоверным улучшением кардиоваскулярного прогноза.
В когортном субисследовании LIFE доказано, что в группе лозартана регрессия ГЛЖ приводит к снижению риска впервые диагностированной сердечной недостаточности (СН), госпитализации, обусловленной СН, смертности. Установлено, что снижение массы ЛЖ на фоне приема лозартана, ассоциировано с эхографически подтвержденным улучшением диастолического наполнения, что, вероятно, объясняет снижение частоты возникновения ФП и СН в группе лозартана. В другом проспективном когортном субисследовании уменьшение массы ЛЖ ассоциировалось со значительным снижением риска инсульта, смертности от всех причин, СС смертности, независимо от уровня АД и гипотензивной терапии. Данные результаты подтверждают целесообразность уменьшения массы ЛЖ с целью сокращения СС риска у больных АГ с ГЛЖ с использованием лозартана. Дополнительный анализ результатов исследования LIFE подтвердил, что эффективная гипотензивная терапия на протяжении 2 лет способствует регрессии ГЛЖ, несмотря на относительно небольшое снижение АД после первого года терапии, подчеркивая тем самым необходимость длительного приема лозартана для максимальной регрессии ГЛЖ.
Лозартан у больных АГ с сопутствующей патологией
Инсульт
По данным исследования LIFE, прием лозартана достоверно снижает риск фатального/нефатального инсульта в отличие от атенолола. Это преимущество достигалось в основном за счет сокращения доли атеротромботических инсультов. По сравнению с атенололом, риск эмболических и геморрагических инсультов в группе лозартана также снижался, но межгрупповые отличия оказались недостоверными.
В исследовании LIFE отмечено статистически значимое снижение частоты впервые возникшей ФП на фоне приема лозартана по сравнению с терапией атенололом (ОР 0,67; 95% ДИ 0,55-0,83; р<0,001) независимо от степени снижения АД. Риск СС событий, инсульта, госпитализации, обусловленной ухудшением течения СН, у пациентов, у которых ФП возникла во время проведения исследования, возрастал в 2, 3 и 5 раз соответственно. Однако в когорте больных с впервые возникшей ФП терапия лозартаном ассоциировалась с низкой вероятностью развития инсульта (ОР 0,49; 95% ДИ 0,29-0,86; р=0,01) и достижения составной конечной точки (ОР 0,60; 95% ДИ 0,38-0,94; р=03) в отличие от атенолола. Приведенные данные поддерживают целесообразность назначения лозартана больным АГ с ГЛЖ не только с целью уменьшения риска развития впервые возникшей ФП, но и для снижения СС риска, в том числе инсульта, у пациентов с ФП.
Сахарный диабет
Согласно исследованию LIFE, больным АГ с СД свойственен низкий темп регрессии ГЛЖ при проведении гипотензивной терапии, а также более высокий уровень СС заболеваемости/смертности по сравнению с участниками без СД. Сопутствующий СД ассоциирован с возрастанием индекса массы тела и ПД, снижением фракции выброса ЛЖ, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), появлением альбуминурии. По данным подгруппового анализа, больные СД, принимавшие лозартан, реже достигали первичной конечной точки по сравнению с участниками, получавшими атенолол (ОР 0,76; 95% ДИ 0,58-0,98; р=0,031). В группе лозартана зафиксировано достоверное снижение смертности от всех причин (ОР 0,61; 95% ДИ 0,45-0,84; р=0,002), СС смертности (ОР 0,63; 95% ДИ 0,42-0,95; р=0,028) в отличие от группы атенолола. Больные СД, принимавшие лозартан, реже нуждались в госпитализации в связи с ухудшением течения СН по сравнению с пациентами, составившими группу атенолола (отношение шансов 0,57; р=0,019).
В исследовании RENAAL приняли участие больные СД с нефропатией (n=1513); длительность наблюдения составила 3,4 года. В отличие от плацебо, лозартан достоверно предотвращал 2-кратное возрастание сывороточной концентрации креатинина (на 25%; р=0,006), развитие терминальной стадии ХБП (на 28%; р=0,002), прогрессирование протеинурии (на 35%; р<0,001). Несмотря на то что межгрупповые отличия в уровне смертности отсутствовали, принимавшие лозартан пациенты на 16% реже достигали составной конечной точки (2-кратное возрастание сывороточной концентрации креатинина, развитие терминальной стадии ХБП, летальный исход) по сравнению с плацебо (р=0,02). Уровни СС заболеваемости и смертности оказались сопоставимыми в группе лозартана и плацебо. Однако частота госпитализации, обусловленной ухудшением течения СН, достоверно уменьшалась на 32% в группе лозартана по сравнению с плацебо (р=0,005). Приведенные данные подтверждают целесообразность назначения лозартана больным СД с целью минимизации СС заболеваемости/смертности, госпитализации, обусловленной СН, предупреждения прогрессирования диабетической нефропатии.
Хроническая болезнь почек
ХБП, макро- и микроальбуминурия ассоциированы с высокой СС заболеваемостью/смертностью; по данным исследования LIFE, исходная альбуминурия взаимосвязана с возрастанием риска достижения первичной конечной точки. Лозартан, атенолол снижают уровень альбуминурии, но более значимое уменьшение этого показателя зафиксировано в группе лозартана (33% vs 25% соответственно).
Ренопротекторные свойства лозартана у пациентов с диабетической нефропатией также подтверждены в исследовании RENAAL. Вышеприведенные данные подчеркивают значимость назначения лозартана больным АГ и ХБП (с/без СД) с целью предупреждения прогрессирования заболевания почек. ХБП часто сосуществует у больных АГ с ФП, повышая тем самым СС риск. Доказано, что лозартан улучшает кардиоваскулярные/ренальные исходы у больных АГ (с/без ФП).
Гиперурикемия
Гиперурикемия ассоциирована с возрастанием CC риска, она также является независимым предиктором СД. По данным исследования LIFE, лозартан предупреждает увеличение уровня мочевой кислоты по сравнению с атенололом; именно этой способностью препарата объяснили снижение частоты достижения первичной конечной точки на 29% в группе лозартана. Помимо кардиометаболических преимуществ в исследовании RENAAL зафиксировано гипоурикемическое и ренопротекторное действие лозартана. Риск почечных событий уменьшался на 6% при снижении уровня мочевой кислоты на каждые 0,5 мг/дл независимо от СКФ, степени альбуминурии.
Лозартан в руководствах по лечению АГ
Практическое руководство Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца по профилактике, диагностике и лечению АГ (ACC/AHA, 2017) предусматривает в качестве инициирующей гипотензивной терапии прием одного из следующих медикаментов: БРА (лозартан), ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), тиазидный диуретик, блокатор кальциевых каналов (БКК). ИАПФ может быть заменен на БРА при возникновении кашля; лечение пациентов с хроническим кашлем сразу следует начинать с БРА.
Выбор гипотензивного препарата определяется сопутствующей патологией. Препаратами выбора для снижения АД у больных ишемической болезнью сердца являются БРА (лозартан), ИАПФ или некоторые β-блокаторы, тогда как при СН предпочтение следует отдавать БРА, ИАПФ, антагонистам минералокортикоидных рецепторов, диуретикам, β-блокаторам III поколения, ингибиторам рецепторов ангиотензина-неприлизина. Пациентам с СН и сохраненной фракцией выброса ЛЖ, признаками перегрузки объемом следует рекомендовать мочегонный препарат в сочетании с БРА (лозартан) / ИАПФ и β-блокатором для достижения целевого АД. Больным инсультом / транзиторной ишемической атакой показаны БРА, ИАПФ, тиазидные диуретики: они могут использоваться для снижения АД <140/90 (даже <130/80) мм рт. ст. Пациентам с ФП могут назначаться БРА (лозартан) для профилактики рецидива. Все гипотензивные препараты первой линии эффективны у больных СД (в том числе БРА, ИАПФ, диуретики, БКК), но при наличии альбуминурии следует отдавать предпочтение БРА/ИАПФ. Лицам с ХБП показаны ИАПФ (или БРА при их непереносимости) с целью замедления прогрессирования заболевания.
Согласно результатам исследований LIFE, RENAAL и положениям действующих международных руководств по лечению АГ, лозартан является эффективным, безопасным гипотензивным препаратом, обладающим кардио- и ренопротекторными свойствами. Лозартан может использоваться для коррекции АД у больных ГЛЖ, инсультом, ФП, СД, с сопутствующей альбуминурией, гиперурикемией.
Перевела с англ. Татьяна Можина
С полным текстом документа можно ознакомиться по ссылке: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29907995