6 червня, 2023
Нові шляхи лікування нейродегенеративних захворювань
Як один нестабільний білок може спричинити хворобу Альцгеймера, Паркінсона та Лу Геріга (бічний аміотрофічний склероз (БАС))? Учені з Nature Neuroscience відтворили ключові особливості патологічних протеїнових агрегатів, виявлених у мозку пацієнтів із цими діагнозами. Розуміння етіологічних і патогенетичних механізмів дає змогу розробити нові, досконаліші шляхи лікування.
Згадані нейродегенеративні патології спричинені білками, які «збиваються» зі шляху та починають агрегувати у фібрилах у певних частинах мозку. Виявлений механізм пояснює, як ці протеїнові накопичення стають небезпечними й поширюються різними ділянками. Головним «підозрюваним» є дуже нестабільний білок під назвою TDP-43. Учені виявили, що агрегати не є однозначно патогенними, доки вони не почнуть руйнувати нормальний TDP-43. «Цьому відкриттю сприяла наша здатність розробити новий метод виробництва у лабораторії фібрил, які мають спільні морфологічні та структурні особливості з тими, які є в мозку пацієнтів із БАС», — зазначає доктор Сентіл Т. Кумар, один з авторів наукової роботи. Усе більше доказів свідчить про те, що клітинні зміни, що призводять до неправильної локалізації та накопичення TDP-43 у цитоплазмі, спонукають посилення токсичних функцій, які спричиняють нейродегенерацію.
Використовуючи кріоелектронну мікроскопію, дослідники побачили, що нитки TDP-43 перебувають всередині більшої нитки та недоступні, тобто ще непатологічні. Поки ці фібрили заховані, вони існують у прихованому режимі для інших молекул. Іншими словами, TDP-43 стає небезпечним, коли його зовнішнє покриття розщеплюється. Захисний глобулярний шар може пояснити, чому нитки так важко знайти. Стандартні методи та барвники, які зазвичай використовуються для моніторингу, часто не мали здатності до їхнього виявлення. Ці результати показують, що інгібування ферментів, відповідальних за розщеплення нитки, є терапевтичною стратегією для уповільнення утворення агрегатів білка й запобігання їх поширенню в мозку, що в такий спосіб стримує прогресування захворювання. Як наступний крок, дослідники планують ідентифікувати ці ферменти та визначити, чи може інгібування їхньої активності запобігти агрегації та нейродегенерації на клітинних і тваринних моделях із БАС. «Ми плануємо створити єдину систему, яка уможливить виробляти справжню патологію у пробірці. Це матиме величезні наслідки для розуміння того, як пов’язані із хворобою мутації та модифікації білка впливають на агрегацію TDP-43, і це сприятиме розробці нових ліків, які блокують агрегацію, нейтралізують її патогенність або зв’язуються з агрегатами білка й полегшують їх виявлення в мозку».
Джерело: https://medicalxpress.com/news/2023-06-highly-unstable-protein-neurodegeneration.html