12 серпня, 2024

Роль пембролізумабу в сучасних алгоритмах лікування раку шийки матки: огляд доказових даних і практичні рекомендації

Автори:

Рак шийки матки (РШМ) є глобальною проблемою системи охорони здоров’я, посідаючи четверте місце у світі серед найпоширеніших злоякісних пухлин у жінок. В Україні РШМ займає друге місце в структурі онкологічної захворюваності та смертності жіночого населення репродуктивного віку. Незважаючи на наявність ефективних методів первинної та вторинної профілактики, захворюваність та смертність від РШМ залишаються високими, що зумовлює необхідність вдосконалення підходів до лікування. Одним з перспективних напрямів лікування РШМ є імунотерапія, зокрема застосування інгібітора контрольних точок імунної відповіді пембролізумабу.

– РШМ – одна з найпоширеніших у світі злоякісних пухлин у жінок. За даними глобальної онкологічної статистики GLOBOCAN, у 2022 році зареєстровано понад 660 тис. нових випадків РШМ, що ставить його на четверте місце як один із найпоширеніших видів раку за рівнем захворюваності та смертності у жінок [1]. В Україні ситуація з РШМ залишається вкрай серйозною. Згідно з Національним канцер-реєстром, у 2023 році зареєстровано 2962 нових випадки РШМ і 1075 смертей від нього [2].

Аналіз розподілу пацієнток з РШМ за стадіями демонструє, що близько 57,5% випадків діагностуються на I-II стадіях, 25,3% – на III стадії, 10,7% – на IV стадії, а у 6,0% випадків стадія залишається не визначеною за даними Національного канцер-реєстру України за 2023 рік [2]. П’ятирічна відносна виживаність пацієнток із зазначеною нозологією істотно відрізняється залежно від стадії: 91% – при І стадії, 60% – ІІ стадії та лише 19% при ІІІ-IV стадіях [3].

Особливе занепокоєння викликає той факт, що РШМ непропорційно уражає жінок репродуктивного та працездатного віку [2]. Більше того, РШМ є провідною причиною смерті від раку у молодих жінок, посідаючи перше місце в осіб віком 18-29 років (11,0%) та друге – 30-54 роки (12,5%) [2].

Етіологія та гістологічні особливості РШМ

Первинним фактором ризику РШМ є інфікування вірусом папіломи людини (ВПЛ). За даними Національного інституту раку при Національних інститутах здоров’я США (National Cancer Institute at the National Institutes of Health), близько 95% випадків РШМ є ВПЛ-позитивними [4, 5]. Згідно з епідеміологічними даними, найбільш онкогенними є ВПЛ 16 та 18 типів, асоційовані з 51 та 13% випадків РШМ відповідно. Менш поширеними, але також значущими є ВПЛ 45 (6%), 31 та 52 (по 3% кожен) типів. Інші типи ВПЛ, включаючи 33, 58, 35, 59 тощо, асоціюються з нижчим ризиком розвитку РШМ (<3%) [6, 7].

Особливу увагу слід приділити ВПЛ 16 та 18 типів, оскільки гостра інфекція, спричинена ними, значно підвищує ризик швидкого прогресування до внутрішньоепітеліальної неоплазії високого ступеня злоякісності (CIN), яка може трансформуватися в інвазивний РШМ [8]. За сучасними даними, етіологія РШМ є багатофакторною, включаючи генетичну схильність, етнічну належність, низький соціально-економічний статус тощо [9-11].

Відповідно до результатів сучасних наукових досліджень, ініціація канцерогенезу відбувається з вірусного ураження нормального епітелію шийки матки. Подальший розвиток патологічного процесу характеризується формуванням неоплазії – від легкої (CIN1) до тяжкої (CIN3) [12]. На молекулярному рівні ключовим етіологічним фактором РШМ є ВПЛ. Віріони ВПЛ проникають у базальні клітини стратифікованого епітелію шийки матки, ініціюючи інфекційний процес [13]. Варто зазначити, що в більшості випадків (понад 93% протягом 4 років) відбувається спонтанна елімінація вірусу без необхідності терапевтичного втручання [14, 15]. Однак імовірність спонтанного регресування дисплазій зменшується з прогресуванням патологічного процесу.

Персистенція ВПЛ-інфекції є ключовим фактором у патогенезі РШМ. При тривалій персистенції відбувається інтеграція вірусного геному в ДНК клітин хазяїна. Цей процес призводить до стабілізації та посилення транскрипції вірусних онкогенів, зокрема E6 та E7 [12, 13]. Онкопротеїни, кодовані генами E6, E7 та E5 ВПЛ, відіграють центральну роль у канцерогенезі РШМ. Ці білки порушують нормальну регуляцію клітинного циклу, що в кінцевому підсумку призводить до злоякісної трансформації інфікованих клітин. Механізм їхньої дії полягає у пригніченні функції ключових білків-супресорів пухлин:

E6 інактивує p53;
E7 інгібує pRB;
E5 модулює активність рецептора епідермального фактора росту (EGFR).

На клітинному рівні ці патологічні процеси відбуваються через інтеграцію ДНК ВПЛ із подальшим порушенням регуляції клітинного циклу під впливом вірусних онкогенів. Це призводить до генетичної нестабільності та набуття додаткових онкогенних драйверних мутацій, що в кінцевому підсумку спричиняє злоякісну трансформацію клітин [15].

Методи профілактики РШМ залежно від віку

Профілактика РШМ є комплексним підходом, який варіює залежно від вікової групи та включає первинну, вторинну та третинну профілактику [16].

У рамках первинної профілактики для дівчат і хлопців віком 9-14 років ключовим заходом є вакцинація проти ВПЛ – метод з доведеною ефективністю для запобігання інфікуванню онкогенними типами ВПЛ, зокрема 16 та 18.

Вторинна профілактика, спрямована на жінок старше 30 років, базується на регулярному скринінгу. Методи скринінгу включають цитологічне дослідження (ПАП-тест), тестування на високоонкогенні типи ВПЛ, а також візуальний огляд з оцтовою кислотою (VIA) у країнах з обмеженими ресурсами [16].

Третинна профілактика орієнтована на жінок з діагностованим інвазивним РШМ і включає радикальне хірургічне лікування, яке є основним методом на ранніх стадіях захворювання, променеву та хіміотерапію (ХТ). Паліативна допомога відіграє критично важливу роль на пізніх стадіях захворювання для покращення якості життя пацієнток.

Імплементація комплексних програм профілактики РШМ продемонструвала значні успіхи в розвинених країнах, зокрема Данії, Ісландії, Нідерландах, Норвегії, Словенії, Великій Британії, Фінляндії, Швеції та Італії. У цих країнах впроваджено систематичний скринінг, що сприяло істотному зниженню захворюваності та смертності від РШМ [17]. Однак, незважаючи на досягнутий прогрес у профілактиці, значна кількість випадків РШМ все ще діагностується на пізніх стадіях.

У ретроспективному дослідженні J. McLachlan та співавт. (2017) за участю 75 пацієнток з РШМ виявлено, що у 49,1% жінок рецидив виник більше ніж через 6 міс після терапії першої лінії. 71,7% пацієнток достроково припинили лікування через прогресування захворювання, а 5,7% – через виражені токсичні прояви [18].

Із прогресуванням РШМ у пацієнток спостерігається погіршення функціонального статусу (ФС) внаслідок впливу пухлинного процесу та проведеного лікування. У пацієнток із гіршим ФС відмічаються зниження толерантності до інтенсивної терапії та гірші клінічні результати [19]. Ці дані підкреслюють необхідність вдосконалення стратегій ранньої діагностики та індивідуалізованого підходу до лікування РШМ з урахуванням ФС пацієнтки.

Сучасні підходи до клінічного та хірургічного стадіювання РШМ

Точне визначення стадії РШМ є фундаментальним аспектом онкогінекологічної практики, що має вирішальне значення для вибору оптимальної терапевтичної стратегії та прогнозування клінічних результатів. Сучасна онкогінекологія використовує два основні підходи до стадіювання РШМ: клінічний і хірургічний, кожен з них має свої переваги й обмеження.

Клінічне стадіювання базується на комплексному застосуванні неінвазивних та мінімально інвазивних діагностичних методів, включаючи гінекологічний огляд, кольпоскопію, цистоскопію, ректороманоскопію, рентгенографію органів грудної клітки, а також магнітно-резонансну та комп’ютерну томографію органів малого таза. Відповідно до результатів сучасних досліджень, хірургічна класифікація Міжнародної федерації гінекології та акушерства (FIGO) 2018 року є основою для стадіювання РШМ, оскільки дає змогу краще прогнозувати загальну виживаність (ЗВ) і виживаність без ознак захворювання [21-23]. Ця класифікація детально описує поширеність пухлинного процесу, враховуючи глибину інвазії, розміри пухлини, залучення стінок таза, сечового міхура, прямої кишки та наявність метастазів у лімфатичних вузлах.

Інтеграція клінічного та хірургічного стадіювання набуває все більшого значення в сучасній онкогінекологічній практиці, скільки дозволяє максимально точно оцінити поширеність захворювання та індивідуалізувати стратегію лікування. Це підтверджується результатами дослідження J.D. Wright та співавт. (2019), у якому автори оцінили прогностичну цінність класифікації FIGO 2018 року для РШМ. Дослідники виявили, що включення розміру пухлини та статусу лімфатичних вузлів у нову класифікацію покращило здатність прогнозувати виживаність пацієнток [25].

Роль ХТ у лікуванні РШМ

ХТ відіграє ключову роль у лікуванні місцево-поширеного та метастатичного РШМ. Основними завданнями ХТ при РШМ є покращення локального контролю, зменшення ризику виникнення рецидиву, пролонгація виживаності та забезпечення адекватної якості життя пацієнток [26-28].

Стандартом першої лінії ХТ при поширеному РШМ залишаються комбінації на основі препаратів платини – цисплатину або карбоплатину. Найчастіше застосовуються дуплети цисплатин + паклітаксел або карбоплатин + паклітаксел, які демонструють вищу ефективність порівняно з монотерапією цисплатином при прийнятному профілі токсичності. Паклітаксел є одним з ключових компонентів ХТ при РШМ, незважаючи на відсутність цього показання в інструкції до застосування препарату. У численних клінічних дослідженнях доведено ефективність паклітакселу в комбінації з препаратами платини при місцево-поширеному та метастатичному РШМ [29, 30].

У контексті вибору оптимальної схеми ХТ важливо розглянути клінічну практику в Україні щодо лікування пацієнток із РШМ. Найчастіше використовуваною схемою ХТ є комбінація карбоплатину з паклітакселом, яка є реальною клінічною практикою в Україні. Також часто застосовують режими з цисплатином – цисплатин + паклітаксел та цисплатин + гемцитабін. Отже, препарати платини є ключовими у клінічній практиці при РШМ в Україні. Інші схеми ХТ (карбоплатин + гемцитабін та режими з іфосфамідом) використовуються рідше.

Найчастіше призначають схему паклітаксел + карбоплатин, дещо рідше – паклітаксел + цисплатин. Це свідчить про те, що схеми з паклітакселом розглядаються як оптимальна опція для більшості пацієнток з РШМ в Україні. Така тенденція узгоджується з даними клінічних досліджень і міжнародними рекомендаціями, у яких віддається перевага комбінованим режимам ХТ в лікуванні поширеного РШМ [26-28].

Певний прогрес у лікуванні поширеного РШМ був досягнутий завдяки додаванню до стандартної ХТ бевацизумабу. У клінічних дослідженнях продемонстровано, що застосування такої комбінації пов’язане зі збільшенням медіани ЗВ на 3,7 міс (17,0 міс із бевацизумабом проти 13,3 міс без бевацизумабу). Однак, незважаючи на це покращення, прогноз для пацієнток із поширеним РШМ залишався несприятливим, що вказувало на необхідність розроблення нових підходів до терапії [31].

Обнадійливі результати були отримані в когорті E дослідження KEYNOTE-158, де оцінювалась ефективність монотерапії пембролізумабом при поширеному РШМ. У пацієнток з пухлинами, що експресували білок програмованої клітинної смерті 1 (PD-1), частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) склала 17,1% [32]. Цей результат продемонстрував потенціал імунотерапії у лікуванні РШМ та спонукав до подальших досліджень.

Пембролізумаб: імунологічний ключ до контролю РШМ

Пембролізумаб (Кітруда^®, компанія «МСД») – препарат гуманізованих моноклональних антитіл, що блокує взаємодію між рецептором білка PD-1 та його лігандами PD-L1 і PD-L2 на антигенпрезентуючих або пухлинних клітинах. Цей механізм дії дозволяє реактивувати пухлиноспецифічні цитотоксичні Т-лімфоцити в мікросередовищі пухлини, відновлюючи механізми протипухлинного імунного захисту [33, 34]. На відміну від традиційної ХТ, яка прицільно уражає проліферуючі клітини через пригнічення їх поділу або стимулювання руйнування, імунотерапія пембролізумабом активує власну імунну систему організму для боротьби з пухлиною. Це дозволяє досягти більш специфічного протипухлинного ефекту з потенційно меншим впливом на здорові клітини.

Важливо відзначити, що ефективність пембролізумабу може бути підвищена при його поєднанні з ХТ. Хіміопрепарати здатні модулювати протипухлинну імунну відповідь через кілька механізмів:

підвищення імуногенності пухлини шляхом посилення її розпізнавання адаптивною імунною системою;
посилення імуностимулюючих сигналів;
створення сприятливого мікросередовища для дії імунотерапевтичних агентів [37-39].

! Препарат Кітруда^® у поєднанні з ХТ, бевацизумабом або без нього був зареєстрований в Україні для лікування пацієнток із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним РШМ, у яких пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥1), що підтверджено валідованим тестом.

Враховуючи попередні результати застосування імунопрепарату пембролізумабу при РШМ, було проведено дослідження KEYNOTE-826. Це багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване (1:1) плацебо-контрольоване клінічне дослідження першої лінії терапії за участю пацієнток із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним РШМ, які не отримували ХТ, за винятком випадків її одночасного застосування як радіосенсибілізуючого засобу [40]. Дослідження включало 617 пацієнток з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним РШМ, які були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання пембролізумабу або плацебо в комбінації зі стандартною ХТ (паклітаксел + цисплатин або карбоплатин) з/без бевацизумабом (Бев). Критеріями включення були вік ≥18 років, персистуючий, рецидивуючий або метастатичний РШМ, вимірюване захворювання за критеріями RECIST v1.1 та ФС 0-1 за шкалою ECOG.

Відповідно до результату фінального аналізу ЗВ дослідження KEYNOTE-826, 12-місячна ЗВ склала 75,5% у групі пембролізумаб + ХТ ± Бев проти 63,2% у групі плацебо + ХТ ± Бев; 24-місячна ЗВ становила 53,5 проти 39,4% відповідно. Медіана ЗВ у групі пембролізумабу становила 28,6 міс, а у групі плацебо – 16,5 міс, що демонструє покращення виживаності – на 12,1 міс – у популяції пацієнток з рівнем експресії PD-L1 CPS ≥1 (рис. 1). Щодо виживаності без прогресування (ВБП), то 12-місячна ВБП склала 45,6% у групі пембролізумабу проти 33,7% у групі плацебо. Медіана ВБП становила 10,5 міс у групі пембролізумабу проти 8,2 міс у групі плацебо (рис. 2).

Рис. 1. KEYNOTE-826: фінальний аналіз ЗВ у популяції пацієнток з PD-L1 CPS ≥1 [38]

Рис. 2. KEYNOTE-826: фінальний аналіз ВБП у популяції пацієнток з PD-L1 CPS ≥1 [38]

На момент фінального аналізу частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) у групі пембролізумабу була вищою (становила 68,5%) порівняно з групою плацебо (50,9%). Частота повної відповіді склала 25,6% у групі пембролізумабу проти 14,5% у групі плацебо. Медіана тривалості відповіді була майже вдвічі довшою для пембролізумабу (19,2 міс) порівняно з плацебо (10,4 міс; рис. 3).

Рис. 3. KEYNOTE-826: фінальний аналіз ЧОВ і тривалості повної відповіді в популяції пацієнток з PD-L1 CPS ≥1 [38]

Дослідження KEYNOTE-826 продемонструвало статистично значуще покращення ВБП і ЗВ у групі пембролізумаб + ХТ ± Бев як першої лінії терапії для пацієнток із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним РШМ та рівнем експресії PD-L1 CPS ≥1. Отримані результати відповідають даним попередніх аналізів дослідження KEYNOTE-826 та свідчать на користь використання пембролізумабу з ХТ і з/без Бев у першій лінії лікування персистуючого, рецидивуючого або метастатичного РШМ як нового стандарту лікування [40].

Враховуючи ефективність пембролізумабу в комбінації зі стандартною ХТ, продемонстровану в дослідженні KEYNOTE-826, можна очікувати, що ця нова опція лікування може бути успішно інтегрована в існуючу практику лікування РШМ в Україні. Це може покращити результати першої лінії лікування для пацієнток з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним РШМ, у яких пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 1).

Таким чином, впровадження імунотерапії, зокрема застосування пембролізумабу, відкрило нову еру в лікуванні РШМ. Результати дослідження KEYNOTE-826 продемонстрували значуще покращення ЗВ і ВБП при додаванні пембролізумабу до стандартної ХТ у пацієнток із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним РШМ та рівнем експресії PD-L1 CPS ≥1. Отримані дані стали підґрунтям до оновлення міжнародних настанов з ведення пацієнток із РШМ (ESGO, NCCN, ASCO), встановлюючи новий стандарт першої лінії лікування рецидивуючого, персистуючого або метастатичного РШМ з рівнем експресії PD-L1 CPS ≥1.

Список літератури знаходиться в редакції.

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 4 (90) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 4 (90) 2024 р.