5 січня, 2021
Бригатиниб в лечении немелкоклеточного рака легкого
В структуре онкологической заболеваемости и смертности рак легкого длительное время занимает лидирующие позиции. По данным B.A. Chan и B.G.M. Hughes (2015), около 1/5 всех летальных исходов вследствие онкологической патологии обусловлены раком легкого. Согласно бюллетеню Национального канцер-регистра № 20 «Рак в Украине, 2017-2018», в структуре заболеваемости и смертности рак трахеи, бронха и легкого занимает соответственно 1-е место у мужчин, 6-е и 9-е место у женщин. Рак легкого является прогностически неблагоприятной формой злокачественного новообразования с низкой выживаемостью пациентов (более половины больных раком легкого умирают на протяжении года после постановки диагноза). Наиболее распространенным типом рака легкого является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), который составляет до 90% всех злокачественных опухолей органа (T. Sher et al., 2008). За последние годы осуществлен значительный прорыв в лечении больных НМРЛ, главным образом благодаря внедрению таргетной терапии, что позволило достичь беспрецедентного увеличения выживаемости.
Около 5% пациентов с НМРЛ имеют мутацию гена киназы анапластической лимфомы (ALK), кодирующего соответствующий онкогенный гибридный белок (W. Pao et al., 2011; L.M. Sholl et al., 2015). Белок ALK (также известен как CD246) – трансмембранная киназа тирозинового рецептора, участвует как в обеспечении некоторых физиологических функций (передача внеклеточных сигналов, контроль пролиферации, дифференциации клеток, в частности в центральной нервной системе), так и в онкогенезе при некоторых видах рака (за счет транслокации гена ALK и образования комбинированного гена NPM‑ALK либо путем увеличения репликации или дублирования реального кода ДНК). Ген NPM-ALK или комбинация генов ответственны за 75% случаев анапластической крупноклеточной лимфомы (R. Chiarle et al., 2008). У 2-7% больных аденокарциномой при НМРЛ также определяют другой слитый белок – ALK-EML4 (D.W. Wong et al., 2009). Таким образом, ALK является привлекательной терапевтической мишенью у пациентов с НМРЛ.
С 2007 г. начался активный поиск простых молекул, угнетающих ALK. Представители ингибиторов ALK первого и некоторые препараты второго поколения были одобрены для лечения пациентов с НМРЛ. Вскоре оказалось, что применение перорального ингибитора тирозинкиназы (ИТК) первого поколения кризотиниба не приносило достаточного успеха. Причинами отсутствия эффективности были формирование устойчивости к ALK-ингибитору в течение 1-2 лет терапии за счет модификации мишени или передачи сигналов обходными путями (R. Katayama et al., 2012), а также тяжелая токсичность из-за воздействия препарата на центральную нервную систему (ЦНС; D.B. Costa et al., 2011). Некоторые представители ИТК второго поколения (церитиниб, алектиниб) в условиях клинического испытания показали более высокую эффективность, но на практике к этим препаратам также развивалась резистентность (L. Friboulet et al., 2014; А. Tanimoto et al., 2014).
Бригатиниб – ALK-ингибитор второго поколения, проявляет двойную ингибирующую активность против CD246 (ALK) и трансмембранного белка EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) или HER‑1 (Huang et al., 2016). В 2016 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) признало бригатиниб орфанным препаратом для лечения НМРЛ. В 2017 г. FDA разрешило ускоренное одобрение бригатиниба для лечения пациентов с раком легкого, вызванным мутациями ALK и EGFR (табл. 1), в том числе пациентов с уже имеющейся резистентностью к другим ингибиторам.
Основными характеристиками бригатиниба, которые отличают его от других ALK-ингибиторов и способствуют взаимодействию препарата с ALK, являются наличие бис-анилин-пиримидинового фрагмента вместо аминопиридинового каркаса (как у кризотиниба); две группы NH2, присоединенные к фенильному кольцу (дополнительно присоединено к углероду 2 и 4), – группы OCH3 и атом хлора на углероде 5 (W.S. Huang et al., 2014; W.S. Huang et al., 2016). Наличие в молекуле бригатиниба оксида диметилфосфина (DMPO) обусловливает профиль селективности препарата по отношению ALK.
В экспериментальном исследовании in vitro S. Zhang и соавт. (2014) обнаружили, что применения бригатиниба в концентрации 500 нмоль/л достаточно для преодоления резистентности к другим ингибиторам ALK. Результаты следующего эксперимента S. Zhang и соавт. (2016) с использованием клеточных линий, содержащих мутагенные субстанции, которые могут вызывать резистентность, показали, что бригатиниб более эффективен против мутагенных вариаций, чем другие ALK-ингибиторы.
Бригатиниб является активным пероральным ИТК, который подавляет киназу ALK с силой, в 12 раз превосходящей таковую кризотиниба (Zhang et al., 2016), и дополнительно ингибирует киназу ROS1. В доклинических исследованиях бригатиниб проявил активность в отношении нескольких мутаций ALK, которые лежат в основе клинически обусловленной резистентности к кризотинибу. В клиническом исследовании I-II фазы, в котором оценивали разные дозы бригатиниба (30-300 мг), частота объективного ответа (ОО) на лечение составила 72% у 71 включенного в исследование пациента с прогрессирующим ALK+ НМРЛ, который ранее получал лечение кризотинибом (Gettinger et al., 2016).
В рандомизированном клиническом исследовании ІІ фазы ALTA была изучена эффективность и переносимость двух вариантов дозирования бригатиниба у пациентов с рефрактерным к кризотинибу НМРЛ. Пациенты были стратифицированы по наличию метастазов в мозге и уровню ответа на предыдущую терапию кризотинибом, а затем распределены случайным образом на группы (1:1) с целью перорального применения бригатиниба в дозах 90 мг 1 раз в сутки (группа A) или 180 мг 1 раз в сутки с предшествующим подготовительным периодом (90 мг в течение 7 дней; группа B). Первичной конечной точкой была подтвержденная частота ОО.
Исходно у 71 и 67% пациентов групп A и B соответственно наблюдались метастазы в головном мозге. После
Бригатиниб продемонстрировал высокую эффективность при использовании обеих схем (90 и 180 мг/сутки). Частота ОО была высокой, ответ достигался быстро и был стойким в обеих группах. Показатели эффективности свидетельствовали о преимуществе более высокой дозы, особенно в отношении ВБП и ответа на терапию со стороны внутричерепных метастазов. У пациентов с измеримыми интракраниальными метастазами при приеме дозы 180 мг (после начальной дозы 90 мг в течение подготовительного периода) частота ОО со стороны внутричерепных метастазов составила 67% в сравнении с 50% у пациентов, которые принимали бригатиниб в дозе 90 мг. По данным независимого экспертного комитета, медиана ВБП в когорте пациентов с метастазами в ЦНС составила 12,8 мес (95% ДИ 9,2-18,3) в группе А и 18,7 мес (95% ДИ 12,6-23,9) в группе В (R.M. Huber et al., 2020).
В исследовании I-II фазы, проведенном в 9 университетских госпиталях США и Испании, изучали эффективность и безопасность бригатиниба у пациентов с распространенными метастатическими стадиями ALK+ НМРЛ. Частота ОО у больных, которые ранее принимали кризотиниб, составила 74%. Серьезными побочными эффектами (за исключением прогрессирования новообразования), возникшими в связи с лечением, были одышка, пневмония и гипоксия, которые отмечались у 5% пациентов. Бригатиниб демонстрировал приемлемый профиль безопасности у больных НМРЛ, ранее получавших кризотиниб, и пациентов, нечувствительных к кризотинибу. Во II фазе исследования были выделены 5 когорт пациентов, у которых получена разная частота ОО (табл. 2; S.N. Gettinger et al., 2016).
Рандомизированное клиническое исследование III фазы ALTA‑1L. Целью исследования III фазы ALTA‑1L было сравнение активности и безопасности бригатиниба и кризотиниба в лечении больных распространенным ALK+ НМРЛ, которые ранее не получали терапию ALK‑ингибиторами. 275 пациентов с ALK+ НМРЛ были распределены в группы бригатиниба (n=137) и кризотиниба (n=138). Первые данные, полученные в 2018 г., свидетельствовали о существенном преимуществе бригатиниба по сравнению с кризотинибом: 12-месячная БПВ – 67 против 43%; соотношение рисков (CР) 0,49; р<0,001; частота подтвержденного ОО 71 и 60% соответственно. Большое различие показателей ответа со стороны интракраниальных метастазов на терапию между группами свидетельствовало в пользу бригатиниба – 78 против 29% (D.R. Camidge et al., 2018).
Недавно получены обновленные результаты исследования ALTA‑1L. Согласно оценкам независимого контрольного комитета, медиана ВБП в группе бригатиниба составила 24,0 мес (95% ДИ 18,5 – не достигнут), в группе кризотиниба – 11,0 мес (95% ДИ 9,2-12,9); СР 0,49; 95% ДИ 0,35-0,68; p=0,0001. По оценке исследователей СР ВБП составляло 0,43 (95% ДИ 0,31-0,61), медиана ВБП – 29,4 и 9,2 мес. Применение бригатиниба способствовало продлению среднего времени до ухудшения общего состояния здоровья/показателей качества жизни по сравнению с кризотинибом (СР 0,70; 95% ДИ 0,49-1,00; р=0,049; D.R. Camidge et al., 2020).
Таким образом, бригатиниб – препарат для лечения поздних стадий ALK+ НМРЛ. Широкий спектр ингибирующей активности бригатиниба в отношении ALK позволяет использовать его при резистентности опухоли к другим ингибиторам ALK. Результаты клинического исследования ALTA‑1L показывают, что прием бригатиниба в первой линии терапии существенно увеличивает ВБП и поддерживает качество жизни пациентов с ALK+ НМРЛ по сравнению с кризотинибом. В исследованиях ALTA и ALTA‑1L бригатиниб продемонстрировал высокий уровень общего ответа и ответа со стороны интракраниальных метастазов, что, несомненно, важно для пациентов с метастазами в ЦНС.
Подготовила Илона Цюпа
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 5 (66) 2020 р.
