22 квітня, 2021
Пазопаніб у пацієнтів із метастатичною нирково-клітинною карциномою з високим ризиком прогресування: дослідження FLIPPER
У статті описано результати дослідження FLIPPER щодо ефективності та безпеки пазопанібу у якості препарату першої лінії у пацієнтів із метастатичною нирково-клітинною карциномою з високим та проміжним ризиком прогресування хвороби.
Ключові слова: нирково-клітинна карцинома, загальна виживаність, пазопаніб, виживаність без прогресування захворювання.
Нирково-клітинна карцинома (НКК) – найпоширеніший тип раку нирок, який лише за 2018 рік був уперше діагностований у 99 тис. осіб і призвів до 39 тис. летальних випадків у Європі (Ferlay J., 2018). При встановленні діагнозу майже у третини пацієнтів виявляється місцево-поширена та/або метастатична НКК (мНКК). У 40% пацієнтів із локалізованою формою захворювання після нефректомії з’являються метастази (Cindolo L., 2005).
Прогноз для пацієнтів із мНКК визначається критеріями Меморіального онкологічного центру ім. Слоуна-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) на основі п’яти факторів ризику: часу від діагностики до лікування <12 міс, наявності анемії, підвищення концентрації кальцію у сироватці крові, підвищення концентрації лактатдегідрогенази та індексу Карновського <80%. Ці фактори дозволяють передбачити виживаність та використовуються для класифікації пацієнтів за трьома різними групами ризику: сприятливий ризик (відсутність факторів ризику), проміжний ризик (1-2 фактори ризику) та високий ризик прогресування (≥3 факторів ризику). Близько 20% пацієнтів із діагнозом мНКК мають високий ризик прогресування хвороби (Motzer R.J., 2002). П’ятирічна виживаність у пацієнтів із мНКК становить менше 20%, а пацієнти з високим ризиком прогресування, за критеріями MSKCC, мають середню загальну виживаність (ЗВ) від 5 до 10,9 міс (Hudes G., 2007).
На момент проведення дослідження FLIPPER (First-Line Pazopanib in Poor-Risk Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma, пазопаніб у якості препарату першої лінії у пацієнтів із мНКК із високим ризиком прогресування) інгібітори тирозинкінази (ІТК), включаючи сунітиніб, сорафеніб і пазопаніб, були рекомендовані у якості препаратів першої лінії у пацієнтів із мНКК із високим рівнем ризику прогресування (мНКК ВРП). Однак інгібітор mTOR (мішень рапаміцину у клітинах ссавців) темсиролімус був рекомендований як стандарт лікування у цій популяції пацієнтів (Motzer R.J., 2017), оскільки дослідження цього препарату III фази продемонструвало покращення ЗВ порівняно з інтерфероном-α (Hudes G., 2007). Таким чином, темсиролімус давно був єдиним агентом, який мав докази рівня 1 для використання у якості препарату першої лінії у вищезгаданих пацієнтів.
На момент початку дослідження FLIPPER у 2011 році проспективні дані щодо використання пазопанібу, багатоцільового ІТК 2-го покоління, у якості препарату першої лінії у пацієнтів із мНКК ВРП були відсутні. Лише дев’ятьох пацієнтів із поганим прогнозом було включено в основне дослідження, що привело до дозволу на продаж пазопанібу в 2010 році (Sternberg C.N., 2010). Тому метою дослідження FLIPPER було остаточно оцінити ефективність та безпечність пазопанібу у якості препарату першої лінії у цій групі пацієнтів.
Структура дослідження
FLIPPER – це одноразове відкрите перспективне багатоцентрове дослідження у пацієнтів із мНКК ВРП за критеріями MSKCC, які отримували пазопаніб у якості препарату першої лінії.
Основними критеріями включення були вік >18 років, мНКК із переважно чіткою гістологією клітин, принаймні одним вимірюваним ураженням відповідно до критеріїв оцінки відповіді у твердих пухлинах (RECIST, версія 1.1) (Cindolo L., 2005). Індекс Карновського >60%, принаймні три з п’яти специфічних для дослідження предикторів короткої виживаності (згідно із критеріями MSKCC) та адекватна функція органів і кісткового мозку.
Основними критеріями виключення були наявність інших злоякісних новоутворень, попереднє системне лікування мНКК, метастази у центральній нервовій системі або лептоменінгеальний канцероматоз, клінічно значущі шлунково-кишкові порушення, що впливають на всмоктування досліджуваного препарату, ВІЛ-інфекція або хронічний гепатит B чи C, скоригований інтервал QT >480 мс, серцево-судинні захворювання протягом останніх 6 міс, погано контрольована гіпертензія, цереброваскулярні події, попередні серйозні хірургічні втручання або травми протягом 28 днів до прийому першої дози досліджуваного препарату, вагітність або годування грудьми, наявність будь-якого серйозного або нестабільного раніше існуючого медичного стану, який може впливати на безпеку суб’єкта.
Пацієнти отримували пазопаніб 800 мг перорально один раз на день. Прийом припинявся у разі прогресування захворювання, неприпустимого токсичного впливу препарату, розвитку іншого злоякісного захворювання, яке вимагало лікування або відмови від застосування пазопанібу. Пацієнти приймали пазопаніб як мінімум за 1 год до або через 2 год після їди. Модифікацію дози проводили у разі токсичного впливу препарату. Максимально допустимий час переривання лікування становив 21 день поспіль. Оцінку реакції пухлини (комп’ютерна томографія або магнітно-резонансна томографія) згідно з RECIST 1.1 проводили кожні 8 тижнів (±7 днів).
Первинною кінцевою точкою була 6-місячна виживаність без прогресування (ВБП6). Вторинними кінцевими точками були виживаність без прогресування (ВБП), ЗВ, загальна частота відповіді (ЗЧВ), тривалість відповіді (ТВ) та безпечність препарату.
Ефективність пазопанібу оцінювали в модифікованій популяції із призначеним лікуванням (mITT), до складу якої входили пацієнти, котрі отримували принаймні одну дозу пазопанібу й відповідали одному з наступних критеріїв: прогресуюче захворювання або смерть через прогресування пухлини до 26 тижнів + 7 днів від початку терапії, або оцінюваний стан захворювання через 26 тижнів ± 7 днів від початку терапії, або досвід стабілізації захворювання, часткової відповіді (ЧВ) чи повної відповіді (ПВ) на лікування через 26 тижнів +7 днів від початку терапії.
Аналіз безпеки проводили для всіх пацієнтів, які отримували принаймні одну дозу пазопанібу (сукупність аналізів на безпечність препарату, SAF).
Результати дослідження
У період із січня 2012 року по грудень 2016 року у дослідженні взяли участь 60 пацієнтів. Пізніше було визначено, що дев’ять пацієнтів не відповідають вимогам через порушення критеріїв включення чи виключення (n=8) або були втрачені до подальшого спостереження (n=1). Із решти 51 пацієнта 43 отримали принаймні одну дозу досліджуваного препарату й пройшли аналіз безпечності препарату. Вісім пацієнтів не отримували лікування в рамках дослідження (1 пацієнт помер, 7 пацієнтів відмовились від лікування). Три-чотири пацієнти були кваліфіковані для аналізу ефективності за даними mITT.
Усі пацієнти мали переважно чітку гістологію клітин, і майже 80% пацієнтів перенесли попередню нефректомію (SAF: 79,1%, mITT: 79,4%). При включенні всі пацієнти мали метастатичну хворобу і більшість із них були класифіковані як пацієнти із мНКК ВРП (SAF: 67,4%, mITT: 64,7%; проміжний ризик: SAF: 25,6%, mITT: 26,5%) відповідно до критеріїв MSKCC.
Первинна кінцева точка ВБП6 становила 35,3% (95% довірчий інтервал [ДІ] 19,7-53,5). Медіана ВБП становила 4,5 міс (95% ДІ 3,6-7,8), а медіана ЗВ – 9,3 міс (95% ДІ 6,6-22,2).
Показник ЗЧВ становив 32,4% (95% ДІ 17,4-50,5), ПВ не спостерігалося. Одинадцять із 34 (32,4%) пацієнтів мали ЧВ. Медіана ТВ у пацієнтів із загальною реакцією становила 9,7 міс (95% ДІ 1,8-12,4). Сімнадцять (50,0%) пацієнтів досягли стабілізації захворювання, у 5 (14,7%) учасників відбулося прогресування захворювання, щодо одного (2,9%) пацієнта дані відсутні.
У рамках дослідження FLIPPER 43 пацієнти розпочали пероральне лікування пазопанібом із середньою тривалістю 17 тижнів (діапазон 1,6-92). Середня відносна інтенсивність дози пазопанібу становила 98,2%. Частка пацієнтів, яким було зменшено дозу пазопанібу, становила 4,7% (n=2). Припинення лікування пазопанібом через пов’язані з ним побічні ефекти було зафіксовано у 2 (4,7%) пацієнтів. Двадцять п’ять (58,1%) пацієнтів отримували подальшу протипухлинну терапію під час спостереження. Із решти 18 пацієнтів 7 (16,3%) не отримували подальшого протипухлинного лікування, 5 (11,6%) пацієнтів померли протягом 2 міс після закінчення лікування, натомість як для 6 (14,0%) пацієнтів дані про подальше протипухлинне лікування відсутні.
Побічні ефекти будь-якого ступеня, що виникали під час лікування, відмічені у 40 із 43 (93,0%) пацієнтів, найпоширенішими були гіпотиреоз та діарея (30,2%). Побічні ефекти ІІІ-IV ступеня було зафіксовано у 14 (32,6%) пацієнтів, найбільш часті з яких спостерігалися у 4,7% пацієнтів і включали втому, плевральний випіт та гіпертонію. Смертельні побічні ефекти були зареєстровані у 7 (16,3%) пацієнтів, хоча у 6 із них були пов’язані із прогресуванням пухлини. Один пацієнт помер від брадикардії з наступною зупинкою серця. Побічні ефекти, асоційовані із самим лікуванням пазопанібом, будь-якого ступеня спостерігалися у 34 (79,1%) пацієнтів і ІІІ-IV ступеня – у 8 (18,6%) учасників, найпоширенішим із них була артеріальна гіпертензія (4,7%). У 2 (4,7%) пацієнтів було задокументовано побічні ефекти, які призвели до припинення лікування (пневмонія, свищ).
Обговорення
Існує дуже мало проспективних даних щодо лікування хворих із мНКК ВРП. Темсиролімус довгий час був єдиним засобом, який мав докази рівня 1 для використання його у якості препарату першої лінії у таких пацієнтів (Porta C., 2016; Motzer R.J., 2017), оскільки основне дослідження темсиролімусу III фази продемонструвало покращення ЗВ порівняно з монотерапією ІФН-альфа (Hudes G., 2007). Пазопаніб було схвалено для використання у дорослих пацієнтів із мНКК, які до цього не отримували жодного лікування або не отримували цитокіни, незалежно від ризику прогресування відповідно до критеріїв MSKCC (European Medicines Agency, 2018). Однак основні дослідження включали лише низьку кількість пацієнтів із високим ризиком, що залишило прогалину стосовно ролі пазопанібу у цій популяції пацієнтів. Дослідження FLIPPER було розроблене саме з метою оцінити ефективність та безпечність пазопанібу як препарату першої лінії у пацієнтів із мНКК ВРП.
Основними сильними сторонами дослідження є проспективний дизайн та клінічне значення щодо використання пазопанібу як препарату першої лінії лікування у пацієнтів із мНКК ВРП. Однак існує кілька обмежень: відносно невеликий розмір вибірки, наявність частки пацієнтів із проміжним ризиком, досить жорстке визначення набору mITT, що могло спричинити позитивне упередження відбору.
Результати цього аналізу, що демонструють показник ВПБ6 35,3%, медіану ВБП та ЗВ – відповідно 4,5 та 9,3 міс, зіставні з результатами досліджень темсиролімусу: ВБП6 – приблизно 35%, медіана ВБП – 3,8 міс і медіана ЗВ 10,9 міс у пацієнтів із мНКК із поганим прогнозом (Hudes G., 2007). Основне дослідження, яке дозволило пазопанібу вийти на ринок, повідомило про середній показник ВБП 11,1 міс у пацієнтів, які не отримували лікування від мНКК (Hudes G., 2010). Однак із усіх включених пацієнтів лише 3% учасників, які приймали пазопаніб, мали високий ризик, натомість як у майже 40% ризик був сприятливим. У дослідженні FLIPPER ЗЧВ (32,4%) при лікуванні пазопанібом була значно кращою, ніж при прийомі темсиролімусу (8,6%). У дослідженні темсиролімусу поширеними побічними ефектами ІІІ-IV ступеня, про які повідомлялося щонайменше у 10% пацієнтів, були анемія, астенія та гіперглікемія (Hudes G., 2007). У дослідженні FLIPPER втома, плевральний випіт та гіпертонія були єдиними побічними ефектами ІІІ-IV ступеня, що зустрічалися у 5% пацієнтів, які приймали пазопаніб.
Результати дослідження FLIPPER вказують на ефективність пазопанібу при першому лікуванні хворих із мНКК ВРП і, схоже, відповідають нещодавно опублікованим результатам випробування TemPa, яке показало, що пазопаніб є принаймні таким же ефективним, як і темсиролімус, і при виборі між цими двома варіантами перевагу слід віддавати пазопанібу з огляду на більш сприятливий профіль безпеки (Tannir N.M., 2019).
Відповідно до керівних принципів, сунітиніб є ще одним доцільним варіантом у пацієнтів із мНКК ВРП (Escudier B., 2019). Після початку дослідження FLIPPER результати двох випробувань (COMPARZ та PISCES) безпосередньо порівнювали пазопаніб та сунітиніб у якості препаратів першої лінії у пацієнтів із мНКК. У дослідженні COMPARZ було встановлено, що обидва препарати є прийнятними для терапії першої лінії у цих пацієнтів, незалежно від групи прогностичного ризику (Motzer R.J., 2013). Дослідження PISCES продемонструвало значну перевагу у пацієнтів групи пазопанібу (70%) перед сунітинібом (22%) через меншу кількість побічних ефектів та вищу якість життя (Escudier B., 2014).
Результати дослідження FLIPPER свідчать про те, що пазопаніб є ефективним й обґрунтованим варіантом лікування першої лінії у пацієнтів із мНКК із високим ризиком прогресування. Порівняно з результатами основного випробування темсиролімусу III фази та відповідно до нещодавно представлених результатів випробування TemPa пазопаніб, схоже, має зіставну ефективність у цій групі пацієнтів. Враховуючи сприятливий профіль переносимості, пазопаніб залишається альтернативою лікування у хворих на мНКК із поганим прогнозом, які не є кандидатами на імунотерапію.
Реферативний огляд підготувала Анастасія Романова
За матеріалами: Staehler M., Panic A., Goebell P.J., Merling M., Potthoff K., Herrmann E., de Geeter P., Vannier C., Hogrefe C., Marschner N., Grünwald V. First-line pazopanib in intermediate- and poor-risk patients with metastatic renal cell carcinoma: Final results of the FLIPPER trial. Int. J. Cancer. 2021;148:950-960. DOI: 10.1002/ijc.33238.
Друкується у скороченні.
Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 1 (22), 2021 р
