4 грудня, 2024
Рекомендації ERS/ESICM/ESCMID/ALAT щодо лікування негоспітальної пневмонії тяжкого ступеня
Тяжка негоспітальна пневмонія (тНП) пов’язана з високим рівнем захворюваності та смертності. Попри наявні європейські та неєвропейські рекомендації щодо лікування негоспітальної пневмонії (НП), немає конкретних рекомендацій щодо лікування тНП. Європейське респіраторне товариство (ERS), Європейське товариство інтенсивної терапії
(ESICM), Європейське товариство клінічної мікробіології та інфекційних хвороб 
(ESCMID) і Латиноамериканська торакальна асоціація (ALAT) створили цільову групу для розробки перших міжнародних рекомендацій щодо лікування тНП. До складу групи увійшли 18 європейських і чотири неєвропейських експертів, а також
два методисти. Було вибрано вісім клінічних питань щодо діагностики та лікування тНП, які було розглянуто в цих рекомендаціях. Систематичний пошук літератури проводили в кількох базах даних. Метааналізи були виконані для синтезу доказів, коли це було можливо. Якість доказів оцінювали за системою GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation). Для визначення сили кожної з рекомендацій використовували спеціальну систему «доказ – рішення». Видані Рекомендації стосувалися діагностики, призначення антибіотиків (АБ), органної підтримки, визначення біомаркерів і застосування допоміжної терапії. Рекомендації за або проти конкретних лікувальних заходів надавалися після оцінки достовірності отриманих результатів, важливості досліджуваних кінцевих точок, бажаних і небажаних ефектів лікування, вартості, доцільності, переносимості лікування, ролі в забезпеченні рівності в питаннях охорони здоров’я.
Негоспітальна пневмонія – дуже поширене респіраторне інфекційне захворювання. Загальна захворюваність коливається від 1 до 25 випадків на 1 тис жителів на рік. Частіше хворіють чоловіки, ВІЛ-інфіковані та особи із супутніми захворюваннями, особливо хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) [1]. Приблизно 40% пацієнтів із НП потребують госпіталізації, а 5% із них госпіталізують у відділення інтенсивної терапії (ВІТ), переважно через шок або необхідність інвазивної чи неінвазивної штучної вентиляції легень (ШВЛ) [2]. Тяжка НП – термін, прийнятий для опису стану пацієнтів із НП, які госпіталізовані у ВІТ і можуть потребувати органної підтримки. Дані великої когорти (CAPNETZ) показали, що найвища смертність спостерігалася в пацієнтів, які спочатку не відповідали критеріям тНП, але з часом їхній стан погіршився (тНП при поступленні – 17%, на 4-7-й день – 48%) [3]. Наявність ліжок у ВІТ суттєво варіює не лише між країнами, а навіть між її регіонами, це саме стосується і критеріїв госпіталізації у ВІТ; у результаті це може призводити до неоднорідності даних, оскільки стан пацієнтів ВІТ може мати різну ступінь тяжкості [4]. Хоча 30-денна смертність госпіталізованих пацієнтів із тНП за останнє десятиліття зменшилася [5], смертність від цієї патології залишається прийнятно високою. Це підтвердили результати двох великих (моноцентрового [2] і багатоцентрового [6]) обсерваційних досліджень, нещодавно проведених в Іспанії та США. Загальна смертність через тНП була на 20% вищою в пацієнтів із шоком (на 22% більше), або які перебували на інвазивній механічній вентиляції легень (на 25% більше), або мали обидва фактори (на 30% більше). Крім того, тНП є однією з найпоширеніших причин гострого респіраторного дистрес-синдрому, який виникає у приблизно 3% пацієнтів, госпіталізованих із пневмококовою НП [7].
Щодо мікробіологічних причин тНП, то лише в деяких дослідженнях повідомляли про етіологічні фактори. У 2019 р. велике моноцентрове обсерваційне дослідження показало, що найчастішими збудниками пневмонії є Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, віруси та Legionella spp. [2]. Однак із різною частотою спричинювати захворювання можуть і інші, так звані «непрофільні», патогени, наприклад Pseudomonas aeruginosa і Enterobacterales. Поширеність останніх залежатиме від факторів ризику, наявних у пацієнта і, відповідно, від популяції пацієнтів у певній лікарні. Полімікробні інфекції частіше спостерігали в пацієнтів, які перебували на ШВЛ (24% проти 14%). Останніми роками клінічне використання швидких молекулярних методів діагностики [8] показало, що такі віруси, як вірус грипу, респіраторно-синцитіальний вірус і SARS-CoV‑2 [9], можливо, є основною причиною тНП, поряд зі змішаними вірусно-бактеріальними інфекціями, спричиненими S. pneumoniae і S. aureus (20-30%).
Рекомендації щодо лікування тНП зазвичай представлені в окремому підрозділі в загальних рекомендаціях щодо лікування НП. У 2019 р. Американське торакальне товариство і Товариство інфекційних захворювань Америки (ATS/IDSA) опублікували серію рекомендацій [10], схожі рекомендації були розроблені в інших країнах [11]. Ці гайдлайни охоплюють лише деякі аспекти лікування, наприклад критерії госпіталізації у ВІТ та емпіричне лікування. Щодо госпіталізації у ВІТ, попередні критерії ATS/IDSA [12] складалися з одного основного і трьох додаткових критеріїв, а рекомендована комбінація АБ для емпіричного лікування була така: у тому числі бета-лактамний антибіотик плюс або макролід (як перший варіант), або хінолон (як другий варіант). Однак найсучасніші рекомендації або не згадують, або недостатньо охоплюють інші аспекти лікування НП, зокрема використання швидких молекулярних методів для мікробної діагностики, переваги неінвазивної механічної вентиляції легень, антибіотикотерапію (АБТ) в разі «непрофільних» збудників, додаткового використання кортикостероїдів (КС) і лікування аспіраційної пневмонії [13]. Тому члени цієї групи погодилися з необхідністю розробити більш конкретні рекомендації щодо лікування тНП.
Європейське респіраторне товариство (ERS) створило цільову групу для розробки нових міжнародних рекомендацій із лікування тНП. Інші європейські товариства, наприкладтакі як Європейське товариство інтенсивної терапії (ESICM) та Європейське товариство клінічної мікробіології та інфекційних хвороб (ESCMID) та Латиноамериканська торакальна асоціація (ALAT), були запрошені до участі в створенні рекомендацій та призначили своїх представників.
Нижче наведені питання щодо лікування дорослих із тНП, розглянуті робочою групою.
1. Тяжка НП вважається захворюванням, що потребує госпіталізації у ВІТ. Однак оскільки критерії госпіталізації до ВІТ за відсутності шоку або необхідності ШВЛ можуть бути гетерогенними, рекомендації щодо лікування цих пацієнтів мають надаватися з обережністю.
2. У цих рекомендаціях ми не розглядатимемо імуноскомпрометованих пацієнтів, наприклад тих, хто отримує КС або хіміотерапію, перенесли трансплантацію органів, або страждають на злоякісні гематологічні захворювання, або ВІЛ-інфікованих із кількістю CD4 <200.
Запитання №1. Чи потрібно використовувати швидкі мікробіологічні методи діагностики на додаток до інших лабораторних аналізів у пацієнтів із тНП?
Рекомендації
Якщо технологія доступна, ми пропонуємо відправити зразок нижніх дихальних шляхів (мокротиння або ендотрахеальний аспірат) для проведення мультиплексного ПЛР-тестування (виявлення вірусів і/або бактерій), якщо пацієнту було призначено або розглядається призначення нестандартних АБ для лікування тНП (умовна рекомендація, дуже низька якість доказів).
Найбільшою потенційною перевагою проведення мультиплексного ПЛР-тестування є можливість швидкого корегування АБТ для лікування пневмонії, спричиненої непередбачуваними стійкими до АБ збудниками (див. додатковий матеріал). Було продемонстровано, що при НП застосування невідповідної АБТ упродовж від 48 до 72 год під час очікування результатів бакпосівів асоційоване з несприятливими наслідками. Ця рекомендація була надана через більший ризик негативних наслідків недоцільної АБТ щодо P. aeruginosa та Acinetobacter spp. і високу специфічність ПЛР-тестування. Надмірно інтенсивна АБТ також була пов’язана з несприятливими наслідками [26, 27]. Потенційна шкода від надлишку АБ для окремого пацієнта полягає у власне токсичній дії препарату, а також у відборі більш стійких до АБ збудників, з розвитком в тому числі пневмонії, спричиненої суперінфекцією, та інфекції, зумовленої Clostridium difficile. Побічними ефектами для суспільства загалом є підвищений ризик розвитку антибіотикорезистентних інфекцій і будь-які пов’язані з цим витрати.
Потенційна шкода від використання мультиплексних ПЛР-досліджень пов’язана з вартістю і можливістю недоцільного збільшення обсягу АБТ на основі хибнопозитивного результату ПЛР. Докази свідчать про те, що в більшості випадків позитивних результатів ПЛР негативні результати посівів є хибнонегативними [28, 29]. Така невідповідність результатів посівів і ПЛР менш імовірна в разі антибіотикорезистентних збудників, які потребують АБТ, відмінної від емпіричної терапії НП. Відповідного аналізу витрат і переваг наразі немає, оскільки більшість потенційних переваг мультиплексного ПЛР-тестування ще не враховують вартість тестування та витрати на придбання АБ.
Ця рекомендація передбачає, що всі пацієнти отримують емпіричну комбіновану терапію бета-лактамами (наприклад, цефтріаксоном, цефотаксимом або еквівалентом амоксициліну) з фторхінолоном або макролідом відповідно до кількох клінічних рекомендацій із лікування тНП [21]. Доцільність проведення додаткового діагностичного тестування необхідно розглянути як у разі ескалації терапії (для патогенів, на які не діє емпірична терапія), так і в разі зменшення обсягу терапії до одного засобу з комбінації або навіть до засобу з вужчим спектром дії, аніж у засобу, який використовують для емпіричної терапії. Тому найвагомішим аргументом для застосування мультиплексного ПЛР-тестування є випадки, коли призначають або розглядають доцільність призначення для лікування тНП нестандартних АБ[30].
На жаль, у більшості літературних джерел із молекулярної діагностики це питання безпосередньо не розглядається. Натомість результати ПЛР порівнюють із результатами, отриманими при рутинних клінічних лабораторних дослідженнях культур, з аналізом теоретичних змін АБТ, які мали б місце, якби лікування базувалося на результатах посівів [31-33]. Оскільки дослідження культури дихальних шляхів не характеризується ані 100% чутливістю, ані 100% специфічністю, лише за допомогою клінічних даних можна визначити справжню безпеку АБТ на основі результатів ПЛР. Обмежена кількість патогенів на будь-якій платформі мультиплексної ПЛР досі призводить до того, що рідкісні патогени, чутливі до призначених АБ, залишаються невизначеними. Попри дуже надійні робочі характеристики цього методу діагностики, обмежені клінічні дані щодо ефективності лікування на основі результатів ПЛР зумовлюють віднесення цієї рекомендації до такої, що ґрунтується на доказах помірної сили.
Наші рекомендації також обмежуються комерційно доступними платформами. Крім того, ми зосереджувалися на технології мультиплексної ПЛР, а не на простіших ПЛР-дослідженнях чи інших молекулярних методах. Однак при використанні інших молекулярних методів із робочими характеристиками, подібними до таких мультиплексної ПЛР, очікуються подібні переваги й ризики. Винятком є використання обмеженої ПЛР-панелі для S. aureus і виявлення гена mecA лише за умови можливого виявлення метицилін-резистентного S. aureus (MRSA). Щодо виявлення гена mecA, зазначимо таке: колонізацію MRSA неможливо відрізнити від інфекції; виявлення S. aureus є обов’язковим, оскільки значна частка коагулазонегативних стафілококів (CoNS) також є носіями цього гена. Цей обмежений ПЛР-тест має широкий спектр застосування і є єдиним методом ПЛР, який використовується в рандомізованих клінічних дослідженнях (РКД) для корегування застосування ванкоміцину або лінезоліду у хворих на ШВЛ із підозрою на пневмонію, спричинену MRSA, у тому числі з тНП [34].
Додаткові міркування
Можливо, багато установ уже придбали діагностичну платформу для різних мультиплексних панелей ПЛР. Вартість витратних матеріалів, імовірно, перевищить вартість більшості емпіричних рецептів на АБ для лікування тНП. Таким чином, економія коштів полягатиме в кінцевих точках, які важче виміряти, таких як клінічні результати лікування та розвиток антибіотикорезистентності.
Оптимальне впровадження потребує швидкого надання результатів тестування лікарю, не пізніше ніж через 24 години. Основним аспектом впровадження тестування є забезпечення безперервного доступу до нього та передачі результатів.
Рекомендовані напрями майбутніх досліджень
- Безпека припинення прийому емпіричних бета-лактамних препаратів у пацієнтів із тНП, в яких за допомогою методу ПЛР виявлено лише Legionella або Mycoplasma spp.
- Безпека припинення застосування всіх АБ при вірусній НП після отримання негативних результатів бактеріальної мультиплексної ПЛР.
- Безпека припинення АБТ в разі негативних результатів бактеріальної і вірусної мультиплексної ПЛР та відсутності інших показань до призначення АБ.
- Патогени, які спричиняють тНП, коли результати бактеріальної та вірусної мультиплексної ПЛР є негативними. Альтернативні діагностичні методи, наприклад метагеномне секвенування в разі негативних результатів ПЛР і культурального дослідження.
- Альтернативна емпірична стратегія призначення АБ у випадках високої клінічної підозри на НП та негативних результатів мультиплексної ПЛР.
Запитання №2. Чи можна в пацієнтів із тНП і гіпоксемією використовувати замість стандартної кисневої терапії неінвазивну ШВЛ або назальний кисень із високим потоком, щоб уникнути інтубації та зменшити смертність?
Рекомендації
У пацієнтів із тНП та гострою гіпоксемічною дихальною недостатністю, які не потребують негайної інтубації, ми пропонуємо використовувати замість стандартного кисню назальний кисень із високим потоком (HFNO; умовна рекомендація, дуже низька якість доказів).
Неінвазивна ШВЛ може бути варіантом для деяких пацієнтів зі стійкою гіпоксемічною дихальною недостатністю, що не потребує негайної інтубації, незалежно від HFNO (умовна рекомендація, низька якість доказів).
Огляд доказів та обґрунтування
В опублікованих дослідженнях чітко описані фізіологічні ефекти високопотокової кисневої терапії. Завдяки здатності доставляти значну частку вдихуваного кисню з низьким рівнем позитивного тиску в дихальних шляхах забезпечується помірний позитивний тиск у кінці видиху та вентиляція верхніх дихальних шляхів, що сприяє вентиляції мертвого простору [35-40]. У перші пілотні дослідження HFNO, проведені в дорослих пацієнтів, госпіталізованих у ВІТ з гострою дихальною недостатністю, залучали і хворих на НП. Ці дослідження показали, що HFNO була комфортнішою, забезпечувала кращу оксигенацію та була пов’язана з нижчою частотою дихання порівняно зі стандартною кисневою терапією [41-43]. Крім того, дихальні зусилля під час спонтанної вентиляції можуть посилити ушкодження легень і спричинити їх самоушкодження [44].
Одне масштабне РКД за участю в тому числі й пацієнтів із НП, в якому порівнювали HFNO зі стандартною кисневою терапією і неінвазивною ШВЛ за допомогою маски, показало зниження частоти інтубації в пацієнтів зі співвідношенням парціального тиску кисню в артеріальній крові до частки кисню у вдихуваному повітрі (PaO2/FIO2) ≤200 мм рт. ст при отриманні терапії HFNO. Однак нещодавні дослідження фізіологічних даних показали, що неінвазивна ШВЛ з використанням шолома була ефективнішою за HFNO щодо зменшення дихальних зусиль пацієнтів (що в кінцевому підсумку призводить до зниження транспульмонального тиску), особливо в пацієнтів з інтенсивним початковим дихальним зусиллям і тяжчими порушеннями оксигенації (PaO2/FIO2 <150 мм рт. ст.) [45].
За останні кілька десятиліть застосування неінвазивної ШВЛ у пацієнтів із гострою гіпоксемічною дихальною недостатністю значуще збільшилося, оскільки неінвазивна ШВЛ відносно проста у використанні і може застосовуватися поза ВІТ (наприклад, у кабінеті невідкладної допомоги) за умови належного моніторингу для раннього виявлення пацієнтів, в яких ця терапія неефективна.
Вибір між неінвазивною ШВЛ і HFNO для пацієнтів із тНП на основі наявних доказів не є очевидним. Однак ми б рекомендували використання HFNO передусім у пацієнтів із поглибленням гіпоксемії, що проявляється постійним зниженням PaO2/FIO2 (що нещодавно спостерігали під час пандемії COVID‑19), і без посиленої роботи дихання [51, 52]. Неінвазивну ШВЛ ми пропонуємо використовувати в пацієнтів із тНП, ознаками гіповентиляції або посиленої роботи дихання (цього немає в підсумках рекомендацій).
Для поточної PICO (стратегія порівняння результатів втручання в пацієнтів) як найважливішу перевагу ми внесли зниження смертності. Проте уникнення ендотрахеальної інтубації та скорочення тривалості госпіталізації також є безпосередніми перевагами для пацієнтів. Крім того, у багатьох дослідженнях інших респіраторних захворювань (наприклад, набряку легень і ХОЗЛ) уникнення ендотрахеальної інтубації було пов’язане зі зниженням смертності. Саме тому, хоча і з певною часткою невизначеності, ми рекомендуємо використовувати ці методи.
Додаткові міркування
Неінвазивна ШВЛ широко доступна. HFNO також стає все доступнішою. Проте ці методи кисневої терапії можуть бути дороговартісними порівняно з використанням простого назального кисню. Потенційна нестача кисню може погіршуватися при використанні систем високого потоку кисню, таких як HFNO. З огляду на ці відмінності у витратах і загальну помірну вартість, використання HFNO забезпечує оптимальне використання ресурсів.
Рекомендовані напрями майбутніх досліджень
- Необхідні клінічні дослідження, щоб визначити, для яких пацієнтів із тНП буде найбільш корисним застосування неінвазивної ШВЛ або HFNO з точки зору уникнення інтубації та зниження смертності.
- Використання превентивної неінвазивної ШВЛ або HFNO у пацієнтів із тНП із високим ризиком розвитку дихальної недостатності для запобігання інтубації.
- Довгострокові дослідження, що оцінюють вплив неінвазивної ШВЛ і HFNO на смертність протягом 6 міс і 1 року, частоту повторної госпіталізації та функціональний статус.
Запитання №3. Чи потрібно для початкової емпіричної терапії тНП призначати у складі комбінації макролід чи фторхінолон з метою зниження смертності та частоти ускладнень?
Рекомендації
Ми пропонуємо до бета-лактамів додавати макроліди, а не фторхінолони як емпіричну АБТ в госпіталізованих пацієнтів із тНП (умовна рекомендація, дуже низька якість доказів).
Зауваження
Робоча група також розраховувала тривалість лікування макролідами від 3 до 5 днів. Це оптимальний термін, особливо в контексті деескалації АБТ.
Огляд доказів та обґрунтування
З 1696 розглянутих статей було виявлено та увійшло в огляд 17 обсерваційних досліджень. Не виявлено жодного РКД, в якому б напряму порівнювали макроліди і фторхінолони на додаток до бета-лактамів за емпіричної АБТ у пацієнтів із тНП. Однак не можна ігнорувати значне зниження як летальності, так і потреби у проведенні ШВЛ у пацієнтів, які отримували макроліди, порівняно з фторхінолонами на додаток до бета-лактамів в обсерваційних дослідженнях. Хоча в цих дослідженнях фторхінолони застосовували в «досліджуваній групі», а макроліди – у «групі порівняння», ми вирішили, за узгодженням із нашими методистами, поміняти місцями гілки дослідження та дати рекомендацію щодо використання макролідів (замість того, щоб рекомендувати не використовувати фторхінолони).
Летальність серед пацієнтів у групі макролідів і в групі фторхінолонів становила 19,4 і 26,8% відповідно (відношення шансів (ВШ) 0,68; 95% ДІ 0,49-0,94; p=0,02). В одному рандомізованому багатоцентровому дослідженні, яке було проведено 25 років тому, порівнювали ефективність комбінації пеніциліну з офлоксацином проти комбінації амоксициліну-клавуланату з еритроміцином [53]. Різниці в смертності виявлено не було. Два обсерваційні дослідження не виявили відмінностей щодо 30-денної смертності [54, 55]. Одне проспективне обсерваційне багатоцентрове дослідження, проведене у 27 ВІТ у дев’яти європейських країнах, продемонструвало, що макроліди пов’язані з нижчою смертністю у ВІТ (коефіцієнт ризику (КР) 0,48; 95% ДІ 0,23-0,97; р=0,04) [56]. У цьому дослідженні також проводили аналіз підгруп пацієнтів із тяжчим ступенем сепсису і септичним шоком, в яких були отримані схожі результати (КР 0,44; 95% ДІ 0,20-0,95; p=0,03). Щодо інших результатів, усі дані були отримані лише з обсерваційних досліджень, або лише в популяціях пацієнтів із тНП або змішаних когортах осіб як із тНП, так і з НП легкого ступеня.
Неефективність лікування оцінювали лише в одному дослідженні [57], причому в пацієнтів із тНП не спостерігали жодної різниці при лікуванні фторхінолонами в порівнянні з макролідами на додаток до бета-лактамів. Необхідність інвазивної або неінвазивної ШВЛ оцінювали у двох обсерваційних дослідженнях [54, 58], що показали вищу частоту ШВЛ у пацієнтів, які отримували фторхінолони (відносний ризик (ВР) 1,17; 95% ДІ 1,07-1,28). Частоту виникнення септичного шоку оцінювали у двох обсерваційних дослідженнях [44, 52], при цьому не було виявлено різниці між різними видами АБТ (ВР 0,85; 95% ДІ 0,27-2,66). Зазначимо, що, незважаючи на те що це дані лише обсерваційних досліджень, два важливі несприятливі результати (смертність і випадки інвазивної або неінвазивної ШВЛ) частіше спостерігалися в пацієнтів із тНП, які отримували фторхінолони на противагу макролідам.
Безпека як фторхінолонів, так і макролідів добре вивчена [59, 60]. Обидва класи АБ пов’язані з подовженням інтервалу QT і кардіотоксичністю. Макроліди, у тому числі азитроміцин, можуть спричиняти подовження інтервалу QTc, сприяючи розвитку torsade de pointes. Крім того, фторхінолони, у разі системного застосування, пов’язані з інвалідизацією та потенційно серйозними несприятливими наслідками, які можуть виникати одночасно та уражати сухожилля, м’язи, суглоби, нерви і центральну нервову систему. Побічні ефекти фторхінолонів і макролідів робочою групою не розглядалися як критичні ускладнення; невеликі дослідження, що увійшли до систематичного огляду, не мали достатньої сили, щоб оцінити відмінність безпеки між фторхінолонами і макролідами. Крім того, важливо розглянути вплив додаткових АБ на розвиток антибіотикорезистентності та на мікробіом [61].
Для порівняння фторхінолонів і макролідів цільова група вибрала два основні фактори – загальну смертність і смертність протягом 30 діб. Оцінювали й інші результати для визначення використання ресурсів (тривалість госпіталізації) і тяжкості захворювання. Ці результати отримані в реальних умовах, що найважливіше для пацієнтів, медичних працівників і державних структур, оскільки мають вирішальне значення для прийняття рішень. Більшість даних про смертність у пацієнтів із тНП, які застосовували у складі емпіричної АБТ макроліди, проти фторхінолонів на додаток до бета-лактамів АБТ, було отримано із 17 обсерваційних досліджень із великими розмірами вибірки, але дуже низької якості та із серйозним ризиком упередженості та непослідовності [54, 56, 58, 62-69].
Додаткові міркування
З точки зору економічної вигоди, а також прямих і непрямих витрат, пов’язаних із нашою рекомендацією, нещодавно отримані дані не виявили суттєвих відмінностей між попередніми стратегіями АБТ у разі НП за допомогою АБ в інших відділеннях, крім ВІТ (монотерапія бета-лактамами, комбінована терапія бета-лактамами/макролідами або монотерапія фторхінолонами) [69]. Не було опубліковано конкретних даних щодо порівняння вартості, а також прямих і непрямих витрат при додаванні макролідів або фторхінолонів до бета-лактамів як емпіричної АБТ у госпіталізованих пацієнтів із тНП та аналізі специфічних підгруп пацієнтів.
Рекомендовані напрями майбутніх досліджень
- Треба провести добре сплановане міжнародне багатоцентрове РКД для оцінки ефективності макролідів порівняно з фторхінолонами на додаток до бета-лактамів як емпіричної АБТ у хворих на тНП. Потрібно враховувати такі наслідки, як смертність у лікарні, у ВІТ та 30-денну смертність.
- Відмінності між макролідами і фторхінолонами на додаток до бета-лактамів як емпіричної АБТ в пацієнтів із тНП треба оцінювати з точки зору економічної ефективності, розвитку побічних ефектів, взаємодії між препаратами та розвитку антибіотикорезистентності.
- Необхідно розглянути проведення аналізу таких підгруп пацієнтів:
1) пацієнти з тНП, які отримували кисневу терапію, або неінвазивну ШВЛ, або інвазивну ШВЛ;
2) пацієнти з тНП із сепсисом / септичним шоком або без нього;
3) пацієнти, які отримували різні макроліди (наприклад, азитроміцин, або кларитроміцин, або еритроміцин) і різні фторхінолони (наприклад, левофлоксацин, або ципрофлоксацин, або моксифлоксацин);
4) з різними збудниками (P. aeruginosa).
- Дослідження тривалості лікування макролідами (3 або 5 днів) у контексті деескалаційної терапії та протизапальних властивостей.
Запитання №4. Чи можна використовувати сироватковий рівень прокальцитоніну для прийняття рішення про скорочення тривалості лікування АБТ в пацієнтів із тНП та чи поліпшує застосування цього показника прокальцитоніну інші результати терапії порівняно зі стандартним алгоритмом лікуванням, в якому не використовують серійне визначення рівнів біомаркерів?
Рекомендації
Ми пропонуємо використовувати рівень прокальцитоніну для скорочення тривалості АБТ у хворих на тНП (умовна рекомендація, низька якість доказів).
Зауваження
Рекомендацію щодо використання показників рівня прокальцитоніну з метою скорочення тривалості АБТ потрібно розглядати разом із клінічною оцінкою.
Рівні прокальцитоніну можуть не мати клінічної ролі, якщо в пацієнта клінічно досягнуто стабільний стан, а тривалість АБТ становить 5-7 днів.
Огляд доказів та обґрунтування
Важливою метою є зменшення загального споживання АБ і частоти їх побічних ефектів, одночасно не допускаючи при цьому негативного впливу на результати лікування. Це особливо актуально для хворих на тНП, які перебувають у ВІТ. Загалом дослідження, що вивчали використання рівнів біомаркерів для зменшення обсягу або припинення АБТ, переважно були проведені в пацієнтів із НП, з обмеженими даними щодо тНП. Кокранівський огляд лікування інфекцій нижніх дихальних шляхів продемонстрував, що оцінка рівня прокальцитоніну допомагала безпечно зменшувати тривалість АБТ [70]. У нещодавно проведеному метааналізі індивідуальних даних пацієнтів із респіраторними інфекціями, у тому числі НП, автори повідомили, що оцінка рівня прокальцитоніну допомагала скоротити тривалість АБТ на 2,4 дня, при цьому зменшуючи частоту виникнення побічних ефектів [71]. Цей метааналіз охоплював дослідження з різним ступенем невідкладності стану та з іншими інфекційними захворюваннями, а не лише НП. Тривалість за допомогою АБТ була значно коротшою в групі, де орієнтувалися на рівень прокальцитоніну. При цьому тривалість госпіталізації та перебування у ВІТ не відрізнялась. Загальна якість доказів була низькою через неточність і непрямі докази.
Обмеженість переваг використання рівня прокальцитоніну для визначення тривалості АБТ також пов’язана зі спостереженням, що рівень прокальцитоніну може не підвищуватися при бактеріальній коінфекції в разі вірусної НП. У хворих на НП, асоційованузі спричиненою S. aureus бактеріємією, необхідна тривалість АБТ має відповідати конкретним рекомендаціям, і її не можна скоротити на основі рівня прокальцитоніну [10]. При визначенні тривалості АБТ вирішальними є інфекція та клінічні параметри, що вказують на клінічну стабільність пацієнта. Тобто якщо пацієнт клінічно стабільний і тривалість АБТ становить від 5 до 7 днів, визначення рівня біомаркера не має клінічного значення. Крім того, деякі РКД були проведені, коли в настановах із НП рекомендована тривалість АБТ становила 5-7 днів, а це означає, що групу пацієнтів, терапія яких ґрунтувалася на рівнях біомаркерів, порівнювали з групою стандартного лікування, а не лікування за найліпшим стандартом, як це має бути в РКД. В іншому разі в контрольній групі тривалість АБТ була б коротшою. Це є ще одним обмеженням результатів РКД: тривалість АБТ в контрольній групі.
Необхідно зазначити, що рівень прокальцитоніну може допомогти диференціювати супутні інфекції (бактеріальні) в пацієнтів із вірусною тНП [75] або внутрішньоклітинними патогенами. Параметри клінічної стабільності є вирішальними при визначенні тривалості АБТ; рівень прокальцитоніну може бути замінений клінічною оцінкою. Тривалість АБТ у пацієнтів із тНП треба оцінювати на місцевому рівні, щоб визначити, чи впливає рівень прокальцитоніну на скорочення тривалості АБТ у хворих на тНП. Результати програм раціональної АБТ також поліпшаться завдяки зменшенню надмірного використання АБ і зменшенню в результаті цього ймовірності виникнення побічних ефектів. Таке зменшення використання АБ, найімовірніше, не матиме негативного впливу на результати лікування.
Комісія вирішила надати умовну рекомендацію. Ми визнали, що поточна рекомендація щодо 5-денної АБТ виключає абсолютне або подальше зменшення кількості днів прийому АБ у пацієнтів без тНП [10]. Крім того, потрібно враховувати можливість впровадження та потенційні витрати на серійне визначення рівня прокальцитоніну з точки зору глобального впровадження в рамках програми раціональної АБТ.
Додаткові міркування
Економічну ефективність систематично не оцінювали, і група експертів дійшла консенсусного висновку, що, імовірно, цей параметр немає жодного впливу на забезпечення рівного доступу.
Рекомендовані напрями майбутніх досліджень
- Клінічні випробування в пацієнтів із тНП, щоб з’ясувати, чи може значення рівня прокальцитоніну зменшити надмірне використання АБ, частоту неефективного лікування та ускладнень у пацієнтів із захворюванням небактеріальної етіології.
- РКД, в яких брали б участь пацієнти з тНП та інфекційними ускладненнями, а також пацієнти ВІТ.
- Необхідні подальші дослідження для визначення корисності визначення біомаркерів залежно від етіології тНП.
- РКД, в яких порівнювали б різні біомаркери або комбінації чи панелі біомаркерів.
Запитання № 5. Чи треба додавати озельтамівір до стандартної терапії в пацієнтів із тНП і підтвердженим грипом?
Рекомендації
Ми пропонуємо застосувати озельтамівір для лікування пацієнтів із тНП внаслідок грипу, що підтверджено за допомогою ПЛР (умовна рекомендація, дуже низька якість доказів).
Якщо метод ПЛР для підтвердження грипу недоступний, ми пропонуємо використовувати озельтамівір емпірично під час сезону грипу (умовна рекомендація, дуже низька якість доказів).
Огляд доказів та обґрунтування
Більшість (міжнародних) національних рекомендацій сьогодні рекомендують озельтамівір для лікування пацієнтів із тНП, спричиненою вірусом грипу. Ця рекомендація базується на екстраполяції результатів досліджень, проведених у різних популяціях пацієнтів, тобто переважно в пацієнтів із легким перебігом захворювання і які не були госпіталізовані. За відсутності РКД щодо лікування грипу в пацієнтів, які перебувають у ВІТ, рекомендації мають ґрунтуватися виключно на обсерваційних даних. Ми визнаємо необхідність проведення високоякісних РКД щодо ефективності озельтамівіру для лікування пацієнтів у ВІТ, однак це буде складно організувати, оскільки в такому разі контрольна група пацієнтів не отримає рекомендованого лікування.
Цілком можливо, що нові противірусні препарати будуть ефективнішими за озельтамівір. Проте ми визнаємо, що великий набір даних, отриманий із метааналізу даних окремих пацієнтів, свідчить про зниження смертності серед хворих на грип, які потребували лікування у ВІТ.
Додаткові міркування
Хоча використання озельтамівіру поза пандемією відносно обмежене, воно зумовлює фінансовий тягар як для окремих осіб, так і для суспільства, а також супроводжується потенційним ризиком розвитку резистентності і побічних ефектів через лікування. Застосування озельтамівіру в пацієнтів ВІТ може також призвести до проблем із забезпеченням препаратом інших пацієнтів, в яких ефективність його використання доведена.
Рекомендовані напрями майбутніх досліджень
- Визначити, чи зменшує застосування озельтамівіру смертність, тривалість органної підтримки і перебування у ВІТ в пацієнтів, в яких підозрюваною причиною тНП є грип.
- Оцінити переваги (додаткового) лікування іншими противірусними препаратами, такими як балоксавіру марбоксил.
- Визначити, чи інша противірусна або імуномодулювальна терапія зменшує смертність, тривалість органної підтримки і перебування у ВІТ в пацієнтів, в яких підозрюваною причину тНП є грип, коли таке лікування розпочинають пізніше ніж через 48 год після виникнення симптомів.
- Через відсутність переконливих доказів необхідні подальші дослідження для оцінки тривалості лікування та ефективності озельтамівіру для емпіричного лікування за підозри на тНП, асоційовану з грипом.
Запитання №6. Чи поліпшує результати додавання КС до АБТ в популяціях пацієнтів із тНП порівняно з лікуванням без застосування КС?
Рекомендації
У пацієнтів із тНП ми пропонуємо використовувати КС, якщо наявні ознаки шоку (умовна рекомендація, низька якість доказів).
Зауваження
З огляду на загальні критерії виключення з клінічних випробувань, ця рекомендація не стосується пацієнтів із вірусною тНП (грип, SARS та MERS), неконтрольованим діабетом і пацієнтів, які отримують КС з інших причин.
Коли постає питання про призначення КС, оптимальним варіантом є метилпреднізолон у дозі 0,5 мг/кг кожні 12 год протягом 5 днів.
Огляд доказів та обґрунтування
У ході систематичного огляду було виявлено 267 джерел, з яких було 6 релевантних РКД. Дані, використані для створення цих рекомендацій, були взяті також з одного дослідження, нещодавно опублікованого Meduri та співавт. [79], в якому було залучено більше пацієнтів, аніж в усіх інших РКД, разом узятих. У згаданому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні взяли участь 584 пацієнти з тНП (згідно з критеріями ATS/IDS), які приймали метилпреднізолон протягом 21 дня за такою схемою: 40 мг метилпреднізолону – 7 днів, 20 мг – 7 днів, 12 мг – 7 днів. Істотних відмінностей щодо 60-денної смертності у групах пацієнтів, що отримували метилпреднізолон і плацебо, виявлено не було (16 проти 18% відповідно; скореговане ВШ 0,90; 95% ДІ 0,57-1,40).
В інших РКД [80-84], які було проаналізовано в нашому огляді, застосування КС сприяло значущому зменшенню смертності, частоти виникнення шоку, септичного шоку, тривалості перебування на ШВЛ, кількості пацієнтів, які перебувають на ШВЛ, і/або частоти пізньої неефективності лікування (додаткові матеріали). При застосуванні КС не спостерігали суттєвого збільшення частоти кишкових кровотеч. Лише в одному дослідженні спостерігали гіперглікемію і тенденцію до підвищення рівня глюкози в крові. Побічні ефекти систематично не вивчали в усіх дослідженнях, але у випробуваннях, які увійшли до огляду, побічні ефекти не залежали від прийому КС.
Оцінені результати вважають клінічно важливими і корисними для пацієнтів. Зниження смертності є найважливішим із них; однак тривалість перебування в лікарні, рентгенографічне поліпшення і тривалість перебування на ШВЛ також відображають прямі переваги для пацієнтів. Ця рекомендація має умовний характер. Бажані ефекти значні, проте якість доказів низька і ризик упередженості високий. Ця рекомендація ґрунтується на кількох РКД, в яких більшість пацієнтів, залучених до досліджень, було госпіталізовано до ВІТ.
Додаткові міркування
Кортикостероїди широко доступні та недорогі. Завдяки цьому їх роками використовували в групах пацієнтів із високою смертністю. У хворих на пневмонію з класом ризику IV/V відповідно до Індексу тяжкості пневмонії стратегія застосування КС та АБ зекономила 70 587 доларів США, з імовірністю економічної ефективності на рівні 82,6% у порівнянні з лише АБТ. Згідно з одним дослідженням економічної ефективності [86] використання КС було пов’язане з економією коштів у пацієнтів із тНП, але ефективність застосування КС у пацієнтів із тНП і шоком залишається невідомою.
Рекомендовані напрями майбутніх досліджень
- Визначення, який із КС має найліпший профіль щодо балансу потенційних побічних ефектів і дії на різні типи патогенів.
- Визначення фенотипів пацієнтів і біомаркерів, які допоможуть визначити, для кого буде найбільш корисним призначення КС (і якого саме: гідрокортизон, метилпреднізолон та ін.).
- Визначити віддалені наслідки застосування КС (міопатія/полінейропатія, набута у ВІТ, делірій тощо), а також потенційні віддалені наслідки щодо легеневої функції і реабілітації.
Запитання №7. Чи сприяє використання прогностичної оцінки щодо антибіотикорезистентних патогенів призначенню більш відповідної терапії та поліпшенню результатів лікування (смертності, неефективності лікування, тривалості АБТ, тривалості перебування у ВІТ)?
Рекомендації
Ми пропонуємо інтегрувати конкретні фактори ризику (зрештою обчислені в балах) на основі місцевих епідеміологічних даних і даних щодо попередньої колонізації для прийняття рішень стосовно антибіотикорезистентних патогенів (за винятком імуноскомпрометованих осіб) та емпіричного призначення АБТ пацієнтам із тНП (умовна рекомендація, помірна якість доказів).
Огляд доказів та обґрунтування
Відповідно до визначення пневмонії, пов’язаної з наданням медичної допомоги, міжнародні рекомендації пропонують лікувати таких пацієнтів за допомогою емпіричних препаратів, націлених на антибіотикорезистентні збудники, і не використовувати більше цього визначення. Аби краще адаптувати емпіричний вибір АБ у пацієнтів із ризиком антибіотикорезистентності, у кількох дослідженнях було виявлено фактори ризику розвитку стійкості до АБ, які можна розподілити на 4 категорії:
- зараження збудником, пов’язане з наданням медичної допомоги;
- персистентна колонізація (імуносупресія, хронічне захворювання легень, історія колонізації або інфекції антибіотикорезистентними патогенами);
- опосередкована АБ селективна антибіотикорезистентність;
- фактори, що змінюють фізіологію хазяїна (когнітивні/неврологічні порушення, пригнічення виділення шлункової кислоти тощо) [87].
Ці фактори ризику були обчислені для створення моделей прогнозування ризику, що дають можливість точно оцінити ризик антибіотикорезистентності.
У нещодавньому систематичному огляді було визначено 14 опублікованих методів прогнозування ризику розвитку антибіотикорезистентності, з яких 8 пройшли зовнішню валідацію (додатковий матеріал) [88-95]. Вони характеризуються високою чутливістю і загалом низькою специфічністю, що може призвести до надмірно інтенсивного лікування. Однак більшість із них мають високі негативні прогностичні значення (здебільшого понад 90%), що свідчить про те, що їх використання може дати змогу застосувати схеми широкого спектра дії та допоможе частці пацієнтів із низьким ризиком уникнути лікування. Проспективні результати впровадження таких моделей були опубліковані лише для двох із цих показників [26, 86].
Як неадекватне, так і непотрібне використання АБ широкого спектра пов’язане з поганими результатами. Клінічно важливо точно передбачити, які пацієнти потребують, щоб спектр дії АБ покривав антибіотикорезистентні патогени. Своєчасне призначення відповідної АБТ є наріжним каменем початкового лікування тяжких інфекцій [96]. Непризначення вчасної відповідної емпіричної терапії в пацієнтів із сепсисом і септичним шоком пов’язане зі значним зростанням захворюваності та смертності [97]. І навпаки, АБ широкого спектра дії можуть сприяти розвитку антибіотикорезистентності; їх надмірне використання при НП пов’язане з підвищеною смертністю, тривалішим перебуванням у лікарні, вищими витратами та підвищеним ризиком інфікування Clostridioides difficile [22].
Раннє призначення АБТ вузького спектра дії, рекомендованих настановами, пов’язане зі зниженням смертності [98]. Однак зростання частоти антибіотикорезистентності і спостереження збільшення смертностів пацієнтів, яким початково призначали АБ невідповідного спектра, призвели до того, що керівництва з лікування сепсису рекомендують використовувати АБ широкого спектра дії [99].
Таким чином, використання АБ широкого спектра дії для лікування НП значно зросло та охоплює такі антибіотикорезистентні штами, як MRSA, P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Enterobacterales, що продукують бета-лактамази розширеного спектра, і S. мaltophilia [100, 101]. За оцінкою багатонаціональної групи GLIMP (Глобальна ініціатива з негоспітальної пневмонії, зумовленої MRSA), глобальна поширеність MRSA становила 3%, причому в США показник був вищим – 5%. Поширеність P. aeruginosa становила 4%, тоді як Enterobacterales – 6%, з яких 19% збудників були мультирезистентними [8, 102-104]. В іншому дослідженні поширеності захворювання в певний момент часу за участю 3193 пацієнтів із підтвердженим діагнозом НП із 54 країн, поширеність P. aeruginosa і резистентної до АБ P. aeruginosa становила 4,2 і 2% відповідно [102].
Додаткові міркування
Використання моделей прогнозування антибіотикорезистентності для прийняття рішень щодо охоплення неосновних патогенів у пацієнтів із тНП може знизити витрати кількома способами. По-перше, воно може зменшити частоту невідповідної терапії та супроводжуватися поліпшенням результатів лікування та зниженням витрат на охорону здоров’я [105]. По-друге, використання таких моделей може сприяти призначенню препаратів вузького спектра в пацієнтів із низьким ризиком. Отже, це може зменшити прямі витрати внаслідок скорочення придбання дороговартісних ліків, а також зменшення ризику появи мультирезистентних бактерій, що може зумовлювати додаткові витрати. Однак економічну ефективність використання протимікробних препаратів вузького спектра дії чітко доведено не було.
Рекомендовані напрями майбутніх досліджень
- Проспективні дослідження, в яких з’ясували б, чи може вплинути на частоту адекватної АБТ і на ефективність терапії використання конкретних клінічних показників під час прийняття рішення щодо призначення лікування, що покриває антибіотикорезистентні патогени в пацієнтів із тНП.
Запитання №8. Чи мають пацієнти з тНП та факторами ризику аспірації кращі результати (щодо смертності, тривалості перебування в лікарні, неуспішності лікування), якщо лікування проводять з урахуванням оцінки ризику замість стандартної АБТ?
Рекомендація
У пацієнтів із тНП та факторами ризику аспірації ми пропонуємо використовувати стандартну схему терапії НП, а не специфічну терапію, спрямовану на анаеробні бактерії (некласифікована, положення про належну практику).
Огляд доказів та обґрунтування
Немає даних (рандомізованих або нерандомізованих) щодо тНП та підозри на аспіраційну пневмонію, які порівнювали б стандартну та специфічну терапію, націлену на анаеробні бактерії. Більшість стандартних схем АБТ (наприклад, бета-лактами / інгібітори бета-лактамази, карбапенеми, моксифлоксацин) виявляють деяку антианаеробну активність, і це пояснює, чому режими, націлені на анаероби, не є ефективнішими. Стандартний режим лікування тНП стратифікує пацієнтів на основі ризику розвитку мультирезистенстності. Проте він не передбачає специфічну анаеробну терапію, хоча багато препаратів виявляють антианаеробну активність як частину їхнього широкого спектра дії. В одному нещодавньому огляді рекомендовано використовувати засоби з антианаеробною дією (ампіцилін/сульбактам, амоксицилін/клавуланат, моксифлоксацин або карбапенем), якщо в пацієнта незадовільний стан зубів, що може бути джерелом анаеробної інфекції [106].
Виходячи з наявних даних, специфічна антианаеробна терапія при аспіраційній пневмонії будь-якої тяжкості не потрібна. У кількох дослідженнях як стандартні схеми лікування НП, так і АБТ, спрямована проти анаеробних бактерій, демонстрували однакову ефективність; однак жодне з досліджень не зосереджувалося виключно на тНП [107, 108]. Систематичний огляд показав ефективність багатьох методів лікування. Водночас жоден із режимів лікування не продемонстрував кращі результати проти інших, тобто не надав даних для прямої відповіді на запитання PICO [109]. Важливим є використання АБ, активних проти анаеробних бактерій, оскільки ротоглоткові бактерії, такі як Peptostreptococcus, Bacteroides spp., Fusobacterium spp. і Prevotella spp., можуть бути аспіровані та залучені в патогенез НП [106]. У пацієнтів похилого віку з ризиком аспірації, зокрема в мешканців будинку престарілих і пацієнтів, що потребують лікування у ВІТ, у ході дослідження захищених бронхоальвеолярних змивів було виявлено грамнегативні патогени і анаероби в 49 і 16% випадків відповідно [110]. У разі абсцесу легень анаероби краще реагують на лікування кліндаміцином, ніж іншими АБ. Однак у разі аспіраційної пневмонії це не так [111, 112]. Не було проведено проспективних РКД щодо аспіраційної пневмонії у хворих на тНП. Проте в дослідженнях лікування аспіраційної пневмонії різного ступеня тяжкості протианаеробну терапію порівнювали з АБТ, яку зазвичай застосовують при тНП. Ці дослідження показали еквівалентну ефективність кліндаміцину, ампіциліну/сульбактаму і карбапенему (РКД пневмонії легкого і помірного ступеня) [112]; ампіциліну/сульбактаму і азитроміцину (проспективна когорта, нерандомізоване дослідження) [113]; меропенему і цефепіму (відкрите рандомізоване дослідження) [97]; цефтріаксону і ампіциліну/сульбактаму (ретроспективне нерандомізоване дослідження) [114] і моксифлоксацину і левофлоксацину/метронідазолу (відкрите рандомізоване дослідження) [115]. Загалом, немає доказів того, що стандартна терапія тНП менш ефективна, ніж будь-який режим, націлений на анаероби.
Додаткові міркування
Практично всі схеми АБТ пов’язані з підвищеним ризиком інфекції, зумовленої Clostridioides difficile. Крім того, підозра на аспірацію не ускладнює підбір АБ при тНП, за винятком вище згаданих конкретних засобів для пацієнтів зі стоматологічними проблемами.
Рекомендовані напрями майбутніх досліджень
- Клінічні ознаки, які допоможуть відрізнити аспіраційну пневмонію від хімічної пневмонії.
- Визначення тривалості лікування, передусім – чи будуть корисними короткі курси в пацієнтів із тНП, що перебувають на інвазивній ШВЛ.
- Біомаркери, які допоможуть відрізнити аспіраційну пневмонію від хімічної пневмонії.
Висновки
Було опубліковано декілька клінічних практичних рекомендацій щодо діагностики та лікування дорослих пацієнтів із НП. Однак вони не були призначені для пацієнтів із тНП. Товариства, які у співпраці розробляли цей документ, вважають, що таким пацієнтам будуть корисні окремі рекомендації через потенційну відмінність ефективності лікування між середньо тяжкими хворими і хворими на тНП у критичному стані (табл.).
Це перші опубліковані рекомендації для пацієнтів із тНП. Є й інші, однак цей документ має на меті зосередитися на найтяжчих пацієнтах із НП. Пропоновані рекомендації стануть у нагоді лікарям, які ведуть критично хворих пацієнтів, і допоможуть стандартизувати поточне лікування та лікування тНП. Реалізація цих настанов доволі складна і залежить від систем охорони здоров’я та виділених ресурсів; однак у документі надано чіткі, конкретні та вичерпні рекомендації щодо лікування пацієнтів із найтяжчим перебігом захворювання, що дають змогу зменшити ризик смертності. Зазначимо, що для розробки цих рекомендацій використовували міждисциплінарний підхід із залученням спеціалістів із різних систем охорони здоров’я і різних галузей, з дотриманням підходу GRADE, з метою полегшення впровадження та забезпечення наскрізного підходу. Крім того, було висвітлено поточні прогалини в знаннях і надані поради щодо майбутніх досліджень.
Реферативний огляд статті Ignacio Martin-Loeches et al. ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia, EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL, 2023; 61: 2200735.
Підготувала Христина Ключківська
Повну версію дивіться: https://erj.ersjournals.com/content/61/4/2200735
Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (68) 2024 р.