10 січня, 2022

Нові можливості терапії хіміорезистентного туберкульозу: міжнародний і національний досвід

13-16 вересня 2021 року на порталі National TB Hub у режимі онлайн відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Актуальні питання ведення хворих на хіміорезистентний туберкульоз: міжнародний і національний досвід». Спікерами заходу були управлінці й експерти міжнародного і національного рівня з питань туберкульозу (ТБ) в дорослих і дітей, ВІЛ/СНІДу, коронавірусної хвороби та інших інфекційних і неінфекційних захворювань легень; клініцисти; фахівці лабораторної служби; представники асоціацій і благодійних організацій і партнерських міжнародних організацій.

Під час конференції було розглянуто безліч важливих питань, зокрема рекомендації ВООЗ щодо застосування нових методів діагностики й лікування ТБ, результати досліджень впровадження і особливостей коротких протоколів лікування новими препаратами в пацієнтів із різним профілем резистентності мікобактерій туберкульозу (МБТ), а також український досвід реорганізації протитуберкульозної (ПТБ) служби, можливості пацієнтоорієнтованого підходу до лікування і соціального супроводу хворих. Пропонуємо увазі читачів огляд доповідей, які стосуються низки зазначених вище проблем.

Ключові слова: мультирезистентний туберкульоз, туберкульоз із множинною лікарською стійкістю, туберкульоз із широкою лікарською стійкістю, лікування мультирезистентного туберкульозу, короткостроковий режим лікування, бедаквілін.

Свою доповідь «Індивідуалізовані режими лікування: показання, особливості призначення антимікобактеріальної терапії (АМБТ), безпосередні та віддалені результати» аудиторії представила завідувач відділу хіміорезистентного туберкульозу ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського НАМН України» (НІФП ім. Ф.Г. Яновського НАМН України; м. Київ), голова оргкомітету конференції, доктор медичних наук Наталія Анатоліївна Литвиненко.

– Настала ера застосування нової АМБТ, і 2020 року ВООЗ опублікувала цілий перелік рекомендацій із менеджменту хворих на ТБ. 4-й модуль цих рекомендацій присвячений саме лікарсько-стійкому ТБ (ЛС-ТБ).

Три глобальні зміни в лікуванні ТБ з множинною ЛС (МЛС-ТБ) і широкою ЛС (ШЛС-ТБ) – МЛС/ШЛС-ТБ‑2020, впроваджені в НІФП ім. Ф.Г. Яновського в 2021 році*

1. Для хворих на МЛС-ТБ (без резистентності до фторхінолонів): рекомендований новий пероральний короткостроковий режим лікування (КРЛ) тривалістю 9-11 міс (у КРЛ ін’єкційний препарат замінено на бедаквілін), який може бути застосований без оперативних досліджень.
2. Для хворих на МЛС-ТБ із резистентністю до фторхінолонів: рекомендовано новий повністю пероральний 6-9-місячний модифікований КРЛ (МКРЛ для ШЛС-ТБ), який необхідно застосовувати лише в умовах оперативних досліджень.
3. Розширення можливостей індивідуалізованих режимів:

використання бедаквіліну впродовж більш як 6 міс, одночасне використання бедаквіліну і деламаніду;
застосування бедаквіліну під час вагітності.

Перше покрокове впровадження бедаквіліну в Україні можна розглянути на прикладі бази НIФП ім. Ф.Г. Яновського НАМН України (2016-2021 рр.).

Україна проходила цей шлях разом із партнер-проєктом Challenge TB, який у 2016 р. завіз у країну бедаквілін для 200 курсів. Препарат на той момент не був зареєстрований, і пацієнти отримували лікування в самому інституті. Перший хворий розпочав лікування в рамках проєкту в липні 2017-го. Із липня по січень 2018 року розпочали лікування 193 хворих із різних областей. Виліковність становила 94%, і на момент проведення конференції в жодного пацієнта не було зареєстровано рецидиву.

На базі клініки HIФП ім. Ф.Г. Яновського НАМН України і Дніпропетровської області було проведено спостережне дослідження скорочення загальної тривалості індивідуалізованих режимів до 12-14 міс (2016-2021 рр.). У рамках дослідження діагностика була вдосконалена шляхом фенотипування і генотипування. Більшості хворих проводили повний алгоритм обстеження для виявлення резистентності до основних антимікобактеріальних препаратів (АМБП) 1-2-го ряду, бедаквіліну, деламаніду і лінезоліду (GeneXpert + GenоТурeII + К/фТМЧ). Також проводили діагностику легеневих змін за даними комп’ютерної томографії органів грудної клітки (КТ ОГК).

Досвід НІФП ім. Ф.Г. Яновського в удосконаленні лікування

Призначення всім хворим не менш ніж 4 ефективних AМБП протягом перших 6 міс, із наступним продовженням лікування не менш ніж трьома АМБП (у тому числі бедаквіліном).
Продовження прийому бедаквіліну понад 6 міс більш як у 75% хворих.
Додавання до індивідуалізованих режимів деламаніду (із грудня 2019-го).
Скорочення загальної тривалості індивідуалізованих режимів у середньому до 12-13 міс і призначення всім хворим бедаквіліну впродовж усього основного курсу (ОК) АМБТ.

Удосконалення моніторингу лікування: контроль динаміки для всіх пацієнтів – за даними КТ ОГК (на 6-му місяці і в кінці лікування – для оцінки необхідності призначення хірургічного лікування); повний набір мікробіологічних і лабораторно-інструментальних методів моніторингу.

Удосконалення активного фармаконагляду: реєстрація побічних реакцій (ПР) виключно через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду (AICФ); раннє виявлення ознак ПР і сучасне повноцінне лікування.

Удосконалення соціального супроводу, пацієнтоорієнтований підхід: відеодот із 2017 року і партнерські відносини з хворими на ТБ; всебічна психологічна підтримка осіб із ТБ за сприяння громадських організацій і соціальних служб.

За даними дослідження, що їх було проведено на базі ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського НАМН України» на сьогодні лікування отримали 566 хворих, ефективність лікування становила >86% із дуже малою часткою невдач, що є дуже хорошим результатом з урахуванням того, що понад 80% пацієнтів із цієї когорти – хворі з ШЛС в різних варіаціях. Таким чином, майбутнє за КРЛ – до 12 міс за рахунок подовження прийому нових препаратів протягом усього курсу терапії.

Для індивідуалізованого режиму лікування було відібрано хворих, які раніше отримували АМБП другого ряду, страждають на генералізований/дисемінований процес, контактували з хворими на ШЛС-ТБ, а також мають критерії виключення Bedaquiline + Pretomanid + Linezolid (BPaL). На стандартну терапію переводили пацієнтів, в яких через 6 міс зберігалися вогнища розпаду, розширений деструктивний процес, бактеріовиділення. У загальній когорті хворих результату «вилікування» і «лікування завершено» досягли 450 хворих, яких розподілили на групи порівняння: ОК АМБТ 12 міс (366 діб; n=191); ОК АМБТ 13-16 міс (367-480 діб; n=177); ОК АМБТ – ≥17 міc (≥481 доба; n=82).

Терміни припинення бактеріовиділення на КРЛ становили в середньому 43,8±2,0 доби в переважної більшості досліджуваних проти 50,4±3,8 доби при стандартному режимі терапії. У віддаленому періоді серед осіб, які одужали або завершили лікування, помер 1 пацієнт (причина невідома і ймовірно не пов’язана з ТБ) і у 2 відбувся рецидив (підозрілі реактивації, без бактеріовиділення, можливо, пов’язані з ковідною інфекцією).

Висновки

Результати лікування хворих – дуже високі (майже 90% успішного лікування).
Бактеріовиділення припинялося в середньому через 1,5 міс від початку лікування в більшості випадків.
Продовжували лікування понад 12-14 міс частіше на перших етапах впровадження, коли досвід застосування КРЛ був ще невеликим.
На сьогодні переважна більшість хворих лікується впродовж 12 місяців.

У своїй доповіді «Найкращі практики адміністративних рішень на рівні регіону, вплив на виявлення та лікування ТБ та ко-інфекції» регіональний експерт департаменту охорони здоров’я Дніпропетровської обласної держадміністрації за напрямом «Фтизіатрія», генеральний директор КП «ДОКЛПО «ФТИЗІАТРІЯ» ДОР», асистент кафедри фтизіатрії ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України» (м. Дніпро), кандидат медичних наук Наталія В’ячеславівна Гранкіна на прикладі одного регіону показала успішність реорганізації ПТБ служби з її удосконаленням.

– У Дніпропетровській області захворюваність на ТБ і поширеність ко-інфекції перевищують загальний показник по країні на 30-50%. Кожен 3-й хворий на ТБ – ВІЛ-інфікований, 60% пацієнтів – із бактеріовиділенням. Уперше за довгий час у 2020 р. відбулося значне зниження кількості виявлених хворих, особливо серед дітей і підлітків, що пов’язано насамперед із пандемією і низьким охопленням пацієнтів. Цей факт змусив прийняти низку важливих адміністративних рішень.

На початковому етапі довелося зіткнутися з великим ліжковим фондом у складі різних тубдиспансерів, санаторіїв і центрів, із низькою залученістю сімейних лікарів, соціальних служб і громадських організації, що було асоційоване з цілим переліком проблем, як-от: значна амортизація будівель тубдиспансерів, частина з яких перебуває в аварійному стані; невідповідність ключовим вимогам інфекційного контролю; економічна неефективність однопрофільних установ із вузьким спектром послуг; відсутність енергозберігальних і сучасних діагностичних технологій; роздутий ліжковий фонд; неефективна робота диспансерно-поліклінічних установ; тривала необґрунтована госпіталізація соціально неадаптованих осіб; кадровий дефіцит кваліфікованих фахівців.

Відповідно до формули, наданої ВООЗ, була розрахована реальна потреба в ліжковому фонді – вона становила 400 ліжок. Перші реорганізаційні кроки були зроблені в 2018 р., і до 2021 року мета була досягнута. До початку 2022 року ліжковий фонд планується скоротити до 280 ліжок. У 2019 р. країна отримала план стратегії розвитку ПТБ допомоги. Із 2020 року в Україні стартувала програма медичних гарантій у повному обсязі, тому трансформація триває відповідно до вимог міжнародного співтовариства.

Що зроблено

Рішенням обласної координаційної ради схвалено регіональну стратегію розвитку системи ПТБ допомоги населенню Дніпропетровської області.
На рівні Дніпропетровської обласної ради затверджено регіональний план заходів щодо реалізації цієї стратегії.
Проведено розрахунок ліжкового фонду ПТБ ліжок відповідно до рекомендацій ВООЗ для країн Східної Європи і Центральної Азії та запроваджено оптимізацію ліжок згідно з розрахунками.
Розроблено нову модель структури ПТБ допомоги, зокрема триpiвневу систему лабораторної діагностики ТБ в регіоні.
Створено регіональній фтизіопульмонологічний центр.
Започатковано формування мережі міжрегіональних фтизіатрів.
Забезпечено сталу роботу ПТБ закладів в умовах карантинних обмежень.
Залучено до контрактування за Програмою медичних гарантій Національної служби здоров’я України (ПМГ НСЗУ) центри первинної медико-санітарної допомоги для проведення амбулаторного лікування і супроводу хворих на ТБ.

Перші результати виявилися вражаючими. Була забезпечена дуже розвинена структура; матеріально-технічна база, яка дала можливість законтрактувати з ПМГ НСЗУ без перехідного фінансування; стабільна робота всієї фтизіатричної служби в умовах пандемії. Були створені різні соціальні проєкти, збільшена хірургічна активність. Перший етап реорганізації показав, що фінансування фтизіатричної служби може бути збільшено за рахунок платних послуг через систему субсидування. За перші 8 міс проєкту фінансування зросло з 1 до 4,8%. Суворе дотримання маршруту пацієнта й лікування в умовах стаціонару лише активної фази ТБ дало можливість збільшити вчетверо кількість пацієнтів, які отримують лікування в амбулаторних умовах. Розроблені й доведені до автоматизму маршрути транспортування біоматеріалу і доставки лікарських засобів для лікування ТБ в амбулаторіях. У новій структурі фтизіатричної допомоги пацієнт перебуває в центрі уваги, а спектр медичних і соціальних послуг розширюється, наприклад домовленість між іншими клініками з можливістю безкоштовного консультування суміжних фахівців за допомогою телемедицини. Фахівці центру постійно підвищують свій рівень кваліфікації завдяки співпраці з провідними вітчизняними і міжнародними профільними організаціями. Перехідне фінансування дало можливість уперше за 20 років оновити все обладнання. Кошти отримані передусім за рахунок державного й обласного бюджетів, також чималу частку становили Глобальний фонд і державна субвенція (COVID‑19).

Потреби громади в спеціалізованих медичних послугах

Рання діагностика й лікування ТБ, а також інших захворювань легень, у тому числі ко-інфекції.
Паліативне лікування, супровід і тривалий догляд за пацієнтами на термінальній стадії захворювання в стаціонарі і вдома.
Амбулаторне лікування ТБ і поліпшення доступу до дистанційних методів лікування і спостереження.
Хірургічне лікування ТБ та інших захворювань дихальної системи.
Медична реабілітація в пульмонології.

Очікувані результати, які досягаються вже сьогодні

Покращення доступу до медичної допомоги, а також її якості, розвиток пацієнтооріентовних підходів до надання послуг.
Скорочення дефіциту бюджету лікарні, залучення додаткового фінансування і спрямування його на запровадження інноваційних технологій.
Зміцнення системи інфекційної безпеки медичної допомоги.
Підтримання запроваджених інновацій, націлених на покращення громадського здоров’я населення.
Створення сучасного високотехнологічного багатопрофільного peгiонального центру, орієнтованого на медичні і соціальні потреби пацієнтів та їхніх родин.
Розширення спектра медичних послуг і укріплення позицій багатопрофільного медичного закладу на цільовому і суміжних ринках.
Полегшення доступу уразливих груп населення до спеціалізованої медичної допомоги. Забезпечення гідного догляду і супроводу пацієнтів на термінальних стадіях захворювання.

Тема застосування нових ПТБ препаратів у хіміорезистентних пацієнтів отримала своє продовження в доповіді «Туберкульоз із лікарською стійкістю в дітей в Україні. Основні підходи щодо виявлення, лікування і профілактики лікарсько-чутливого та хіміорезистентного ТБ», яку представила увазі слухачів завідувач відділення дитячої фтизіатрії НІФП ім. Ф.Г. Яновського НАМН України, доктор медичних наук, професор Ольга Іванівна Білогорцева.

– Не можна не зазначити той факт, що в Україні відбуваются прогресивні зміни щодо діагностики ТБ, застосування молекулярно-генетичних методів діагностики і нових препаратів для лікування, у тому числі і дітей. Проте є ще невирішені проблеми або потребують доопрацювання питання, які останніми роками набули великого значення в усьому світі.

Увага до проблеми боротьби з ТБ пов’язана насамперед із тим фактом, що завдання, передбачені ВООЗ для виконання до 2015 року, не були виконані в повному обсязі. Інструменти і підходи, що їх пропонували, вичерпали себе і не дали очікуваних результатів. Стало зрозуміло, що треба змінювати системні підходи до боротьби з ТБ. Тому багато міжнародних документів останніх років закликають:

звернути увагу на питання дитячого ТБ, оскільки в країнах із високим тягарем ТБ інфікування МБТ відбувається ще в дитинстві, а розвитку локального ТБ можна запобігти;
здійснювати контроль латентної туберкульозної інфекції (ЛТI);
удосконалювати методи специфічної діагностики туберкульозної інфекції у дітей. Але немає чітких нових рекомендацій щодо вдосконалення раннього виявлення ТБ інфекції, у тому числі в популяції; інструментів контролю ЛТI, у тому числі в популяції; профілактики ТБ.

Епідеміологічна ситуація у світі

Діти до 14 років становлять 12% від усієї кількості хворих на ТБ у світі.
Щороку 1,2 млн дітей захворюють на ТБ.
У 2019 р., за оцінками, унаслідок ТБ померло 23 тис дітей.
За розрахунками щороку від 25 до 32 тис дітей хворіють на МЛС-ТБ.
Понад 50% дітей із ТБ не виявляють (або не реєструють). Найбільша кількість дітей, яких не виявляють, – молодшого віку (65% дитячої популяції віком до 5 років).
Лише третина дітей віком до 5 років із домашніх контактів, які потребували профілактичного лікування, отримали лікування (2019 р.).

Одним з найважливіших документів у веденні дітей, хворих на ТБ, є політична декларація високого рівня Генеральної асамблеї ООН з боротьби з ТБ (2018), яка зобов’язує діагностувати й лікувати 40 млн людей із ТБ, у тому числі 3,5 млн дітей [1]. Передбачено до 2022 року забезпечити профілактичним лікуванням не менше 4 млн дітей віком до 5 років. Для цього необхідно терміново покращити профілактику, діагностику, лікування і догляд за дітьми і підлітками, хворими на ТБ, і тими, що мають ризик розвитку захворювання. Але пандемія внесла свої корективи в ці прогнози.

Згідно зі звітом ВООЗ аналіз захворюваності і випадків рецидивів ТБ в дітей за 2019 рік виглядає так: серед 53 країн Європейського регіону Україна посідає 4-те місце за захворюваністю дітей віком до 4 років (9,4 випадку на 100 тис) і 8-ме (7,8 випадку на 100 тис) за захворюваністю дітей віком від 5 до 15 років. Захворюваність дітей віком до 4 років в Україні перевищує середньоєвропейський показник (4,8 випадку на 100 тис) майже вдвічі, дітей віком від 4 до 15 років (5,3 випадку на 100 тис) – на 43,6%.

Якщо оцінювати динаміку вперше діагностованих випадків ТБ в період із 2006 по 2020 рік, чітко простежується значуще зниження числа випадків у дорослій популяції. Водночас кількість хворих на ТБ підлітків віком до 14 років залишається стабільною лише з незначними коливаннями. А захворюваність у цій групі є індикатором захворюваності в популяції загалом, що вказує не на зниження кількості хворих на ТБ, а на погіршення їх виявлення.

Також статистичні дані стосовно суттєвого зниження захворюваності на ТБ за останні 2 роки пов’язані найперше не зі зменшенням кількості хворих, а з відсутністю належної діагностики через пандемію і реформу охорони здоров’я.

Серйозна проблема охорони здоров’я в Україні і загалом у світі – обмеження доступу дітей до скринінгового обстеження на ЛТІ, складнощі формування груп ризику в сучасних умовах, відсутність контролю ЛТІ в популяції. Зі зниженням охоплення дітей методами ранньої діагностики ТБ стрімко зростає кількість хворих 1 категорії (поширений процес із бактеріовиділенням і деструкцією) і знижується кількість пацієнтів 3 категорії (обмежені процеси без бактеріовиділення і деструкції). Також спостерігається негативний прогностичний показник – значуще збільшується кількість дітей хворих на ТБ віком до 14 років.

Величезною проблемою не лише в Україні, а й у світі є ЛС-ТБ у дітей. За даними досліджень, приблизно в 67 млн дітей є ЛТI, унаслідок чого вони мають ризик розвитку ТБ в майбутньому, із них 2 млн інфіковані мультирезистентними штамами МБТ [2]. Медикаментозна резистентність у дітей здебільшого зумовлена первинним інфікуванням стійкими штамами МБТ, а не попередньою АМБТ, як це спостерігається в дорослих у разі неадекватного лікування і розвитку відповідних антропогенних мутацій [3, 4].

Opiєнтовна кількість дітей із МЛС-ТБ в Європейському регіоні становить 2120 осіб – це 16% від загальної кількості випадків захворювання (13 500); 14,1% дітей із ЛТІ віком до 14 років інфіковані штамами МБТ з МЛС. Згідно з даними за 2020 рік, серед нововиявлених випадків ТБ у дітей віком 0-17 років 34,2% мали МЛС-ТБ, що на 11% вище проти 2019 року [5, 6]. Серед повторних випадків – 51,6% МЛС-ТБ! Треба віддати належне українським дитячим фтизіатрам, які ведуть дітей до діагнозу «вилікувано», а не «лікування завершено», що забезпечує значно нижчу частоту рецидивів захворювання в дітей проти дорослої популяції.

На жаль, історія рекомендацій щодо ведення дітей із ТБ мізерна. Перше видання Керівництва для національних програм із лікування ТБ в дітей було опубліковано у 2006, а друге – у 2014 році. Із 2014 року певні рекомендації щодо ТБ в дітей і підлітків надавалися лише в загальних рекомендаціях, підготовлених у рамках Глобальної програми ВООЗ з ТБ. Але ці документи призначалися переважно для дорослих. Із часу публікації попереднього керівництва були виявлені критичні прогалини в підходах до діагностики ТБ в дітей, оптимальної тривалості лікування дітей із нетяжким, лікарсько-чутливим ТБ, у схемах лікування ЛС-ТБ і туберкульозного менінгіту, а також в оптимальних моделях надання допомоги при ТБ в дітей і підлітків. До кінця року планується випуск Модуля 5 «Лікування туберкульозу в дітей і підлітків» (на підставі детального аналізу доказів. Резюме висновків і таблиці «докази для прийняття рішень» будуть підготовлені відповідно до методу GRADE). Але варто пам’ятати, що не всі напрями, які висвітлено в цих рекомендаціях, відпрацьовані з точки зору доказової медицини. Тому залишатиметься важливою думка експертів, передусім міжнародних. Також у згаданих рекомендаціях приділятиметься увага використанню деламаніду і бедаквіліну в дітей віком до 6 і до 3 років. Дослідження щодо застосування деламаніду в усіх вікових групах завершені в усьому світі, але стосовно бедаквіліну робота ще триває.

Нові можливості терапії хіміорезистентного туберкульозу: міжнародний і національний досвід