29 жовтня, 2022
Глюкокортикоїди: стратегії дозування та деескалації терапевтичної дози
Глюкокортикоїди (ГК) є основою терапії широкого переліку запальних, аутоімунних захворювань. Протизапальні та імуносупресивні властивості ГК є майже неперевершеними. Однак ГК можуть зумовлювати ускладнення, особливо за тривалого використання високих доз. Оптимальною є універсальна стратегія використання максимальних доз на початку терапії та деескалація після досягнення клінічного ефекту. Стратегії зниження дози ГК представлено в обмеженому переліку досліджень.
Механізм дії глюкокортикоїдів
ГК зменшують кількість циркулювальних Т-лімфоцитів, моноцитів, макрофагів, еозинофілів і базофілів; знижують синтез прозапальних цитокінів, як-от інтерлейкін (IL)-2 та IL‑6, і збільшують кількість циркулювлальних нейтрофілів. Крім того, ГК модулюють проникність судин і експресію молекул адгезії в ендотеліальних клітинах (Strehl et al, 2013; Strehl et al, 2019).
Навіть при найнижчих дозах, як-от ≤ 5 мг/добу в еквіваленті преднізону, ГК можуть чинити повільний геномний вплив (Buttgereit et al., 2002). Вони утворюють комплекс із цитозольним ГК-рецептором, а комплекс гормон-рецептор зв’язується зі специфічними ділянками дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), зумовлюючи «трансактивацію». Це призводить до посиленого синтезу протизапальних білків, зокрема IL‑10, аннексин‑1 або інгібіторів ядерного фактора Каппа B (NFκB) (Freier et al., 2020; Strehl et al., 2019).
Слід зазначити, що трансактивація відповідає за більшість побічних ефектів, пов’язаних із ГК (Stahn et al., 2008; Freier et al., 2020; Matteson et al., 2016). Водночас гормон-рецепторний комплекс пригнічує прозапальні транскрипційні чинники, і в такий спосіб викликає «трансрепресію», наприклад інактивацію NFκB (Stahn et al, 2008). Геномні «ефекти стелі» виникають при застосуванні приблизно ≥ 100 мг/день еквіваленту преднізону через насичення ГК-рецепторів (Buttgereit et al., 2002; Matteson et al., 2016).
У високих дозах ГК також мають швидкі негеномні ефекти, які опосередковані взаємодіями з клітинними мембранами, специфічними взаємодіями з мембранопов’язаними ГК-рецепторами та подальшими впливами, опосередкованими цитозольним ГК-рецептором (Strehl et al., 2013; Stahn et al., 2008; Buttgereit et al., 2002).
Порівняно з геномними ефектами, описаними вище, негеномні: з’являються швидше (секунди–хвилини) (Strehl et al., 2019; Freier et al., 2020); проявляються лише за високих дозувань (≥ 30‑100 мг/день) (Strehl et al., 2019; Matteson et al., 2016); не мають вираженого «ефекту стелі» (Buttgereit et al., 2002; Matteson et al., 2016); особливо бажані в гострих ситуаціях (анафілаксія або ускладнений гігантоклітинний артеріїт (ГКА) (Freier et al., 2020).
Тривале використання глюкокортикоїдів при васкуліті великих судин
Для васкуліту великих судин (ВВС) характерне гранулематозне запалення «великих» судин, зокрема аорти або її гілки (Jennette et al., 2013). Дві форми ВВС, ГКА і артеріїт Такаясу (АТ), можуть призвести до серйозних ускладнень, як-от постійна втрата зору, інсульти або потенційно летальні аневризми аорти (Buttgereit et al., 2018; Kim et al., 2018).
Дозування глюкокортикоїдів і можливі побічні ефекти
1950 року R.G. Sprague et al. уже дав вичерпний, хоча й не повний, огляд поширених небажаних ефектів, пов’язаних з інтенсивним використанням ГК, як-от метаболічні (збільшення ваги), психіатричні (ейфорія та депресія), дерматологічні (вульгарні вугрі, гірсутизм, пілярний кератоз та стрії на шкірі) та гінекологічні (порушення менструального циклу) побічні ефекти (ПЕ).
Як відомо, довготривала терапія ≤ 5 мг/день в еквіваленті преднізону пов’язана з низьким рівнем шкоди, натомість довгострокова терапія ≥ 10 мг/день часто може спричиняти клінічно значущі побічні ефекти. Вважається, що в еквіваленті преднізону від 5 до 10 мг/день фактичний рівень токсичності визначається індивідуальними чинникамии пацієнта (Strehl et al., 2016).
Стосовно ВВС, результати дослідження ПЕ при застосуванні ГК свідчать про підвищення ризику:
- катаракти (0,16 події на пацієнто-рік);
- захворювання кісток (0,16 події на пацієнто-рік; зокрема остеопороз, перелом, ендопротезування стегна та асептичний некроз кістки) (Broder et al., 2016);
- цукрового діабету 2-го типу (абсолютний ризик 13,7% протягом першого року серед пацієнтів без попереднього діагнозу діабету);
- погіршення із часом уже наявного діабету з гіпертонічною хворобою (Best et al., 2019);
- остеопорозу (+12,6 процентних точок упродовж трьох років);
- інфекцій нижніх дихальних шляхів, кон’юнктивіту й оперізувального герпесу (Wu et al., 2019).
Терапія глюкокортикоїдами при васкуліті великих судин
Початкове лікування неускладненого ВВС має складатися з пероральних ГК (40‑60 мг/добу в еквіваленті преднізону), тоді як початкова пульс-терапія внутрішньовенними ГК (0,25‑1 г метилпреднізолону) може розглядатися у пацієнтів з ішемічними ускладненнями, як-от гостра втрата зору або фугаксний амавроз («ускладнений» ГКА).
Існує широкий консенсус щодо того, що ГК слід зменшувати при ревматичних захворюваннях, якщо досягнуто контролю за захворюванням. Як правило, доза ГК має бути настільки високою, наскільки це необхідно, але якомога нижчою, і ГК слід вводити настільки довго, наскільки це потрібно, але якомога коротше за терміном.
Зокрема, за рекомендаціями Європейської протиревматичної ліги (EULAR) щодо ВВС пропонується:
- протягом 2‑3 місяців: зниження дози до еквіваленту преднізону 20 мг/день через зменшення добової дози на 10 мг кожні два тижні;
- упродовж року: зниження до ≤ 5 мг (ГКА) або ≤ 10 мг (АТ).
Дані обсерваційного дослідження продемонстрували, що швидке зниження дози ГК пов’язане з вищим ризиком рецидиву (Kyle et al., 1989).
Моніторинг побічних ефектів
Якщо контроль захворювання можна досягти за допомогою низьких доз ГК, стандартну клінічну допомогу (зокрема скринінг на гіпертензію) не потрібно розширювати, за винятком остеопорозу та базової оцінки набряку щиколотки і непереносимості лактози.
Скринінг на глаукому слід проводити у разі сімейного анамнезу, короткозорості високого ступеня або діабету. За довготривалого лікування середніми та високими дозами рекомендовано моніторинг важких побічних ефектів, які піддаються лікуванню/запобіганню та є поширеними (Duru еt al., 2013; van der Goes еt al., 2010).
Профілактика побічних ефектів
Остеопорозу слід протистояти за допомогою добавок кальцію та вітаміну D, якщо призначають ≥ 7,5 мг/добу в еквіваленті преднізону понад 3 місяці. Можна розглянути додаткову терапію бісфосфонатами (Hoes еt al., 2007). Слід рекомендувати нефармакологічні способи модифікації способу життя, зокрема фізичні вправи з навантаженнями, відмову від куріння та мінімізацію вживання алкоголю (Buckley еt al., 2017).
Інгібітори протонної помпи слід призначати пацієнтам, які одночасно приймають нестероїдні протизапальні препарати для гастропротекції. Оскільки ризик інфікування підвищується у пацієнтів із ревматичними захворюваннями, які приймають ГК, необхідно здійснювати адекватну імунізацію, у разі симптоматичних інфекцій необхідно звертатися по допомогу на ранній стадії (van der Goes еt al., 2010).
Нові препарати групи глюкокортикоїдів для лікування васкуліту великих судин
Співвідношення користі та ризику ГК при ВВС також може бути покращено завдяки новим композиціям ГК. Дисоційовані агоністи ГК-рецептора (DAGR) трансрепресують прозапальні гени, спричиняючи при цьому лише незначну трансактивацію (яка, як вважають, відповідальна за більшість пов’язаних із ГК побічних ефектів). У дослідженні DAGRs при ревматоїдному артриті фосдагрокорат 10 і 15 мг був так само ефективний, як преднізон 10 мг із профілем безпеки, подібним до преднізону 5 мг (Buttgereit еt al., 2019). Ліпосомальні ГК є ще одним варіантом, який може покращити співвідношення користі та ризику терапії ГК. Ідея ліпосомального пакування полягає в тому, що ГК переважно накопичуватимуться в місцях запалення, при цьому створювати високі концентрації там, де це необхідно, та водночас підтримувати низькі системні концентрації (Palmowski еt al., 2019; Palmowski and Buttgereit, 2020).
Приймання глюкокортикоїдів при ревматоїдному артриті, системному червоному вовчаку
В огляді F. Buttgereit and A. Palmowski (2021) представлено нові дані нещодавніх досліджень (SEMIRA, CORTICOLUP і GiACTA), основні висновки можна сформувати так:
- При ревматоїдному артриті (РА) та системному червоному вовчаку (СЧВ) скорочення довготривалої низької дози преднізону підвищує ризик загострення хвороби.
- Більшість пацієнтів з РА і СЧВ можуть успішно зменшити дозу преднізону.
- В останніх рандомізованих дослідженнях не зареєстровано жодного випадку надниркової недостатності під час обережного зниження дози ГК.
Застосування глюкокортикоїдів у пацієнтів з уперше встановленим ювенільним дерматоміозитом
ГК є основою початкової та тривалої терапії вперше виявленого ювенільного дерматоміозиту (ЮДМ). Попри їхні відомі побічні ефекти, досі залишається відкритим питання про те, як зменшити та припинити ГК у пацієнтів з ЮДМ. Нещодавнє рандомізоване дослідження вперше виявленого ЮДМ, проведене Педіатричною ревматологічною міжнародною організацією досліджень (PRINTO), продемонструвало, що комбінована терапія із застосуванням ГК (преднізоном) і метотрексатом або циклоспорином була більш ефективною, ніж монотерапія ГК (Ruperto et al., 2011; Ruperto et al., 2016). Дослідження PRINTO JDM передбачало розроблення консенсусного плану щодо скорочення дози ГК до повного їх припинення застосування в пацієнтів із вперше виявленим ЮДМ.
У міжнародному багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні брали участь пацієнти віком 18 років і молодше з ЮДМ, які отримували ГК (преднізолон) вище 1 мг/кг упродовж не більше місяця.
Пацієнтів рандомізували на три групи: приймання преднізолону, або комбінація останнього із циклоспорином або метотрексатом.
Зменшення дози/скасування глюкокортикоїдів згідно з протоколом PRINTO)
Перед рандомізацією в одну з трьох груп усі пацієнти отримували три щоденні внутрішньовенні інфузії метилпреднізолону у форматі пульс-терапії (30 мг/кг на імпульс, максимальна одноразова доза – 1 г) (табл. і рис.).
Рисунок. Схематичне зображення зменшення/скасування кортикостероїдів протягом 2 років за протоколом PRINTO
У фазі індукції схема, запропонована консенсусом, передбачала введення преднізолону або його еквіваленту (наприклад, метилпреднізолону) у дозі 2 мг/кг на добу (максимум 60 мг/добу), розділені на три прийоми (переважно перорально) впродовж місяця, після чого зменшували дозу на 0,25 мг/кг щотижня і переходили на застосування лише вранці. Наприкінці другого місяця досягали добової дози 1 мг/кг/добу.
Протягом наступних чотирьох місяців, за умови клінічної стабільності пацієнта, преднізолон поступово зменшували до безпечної добової дози 0,2 мг/кг до кінця 6-го місяця, яку підтримували до кінця 12-го місяця.
На наступному етапі дозу преднізолону зменшували до 0,1 мг/кг на добу впродовж наступних шести місяців, а потім вводили через день до 24-го місяця. Якщо пацієнт досяг статусу неактивного захворювання до 24-го місяця, ГК можна було припинити на розсуд лікаря (після обговорення з родиною). Після другого року лікування планувалось на розсуд лікуючого клініциста.
Крім того, у дослідженні PRINTO JDM продемонстровано, що використання комбінованої терапії преднізолону з метотрексатом є найкращим варіантом лікування пацієнтів до 18 років з уперше виявленим ЮДМ щодо безпеки та ефективності.
Запропонований у рандомізованому дослідженні консенсусний протокол застосування стероїдів на основі принципу PRINTO перевірено на можливість індукції клінічної ремісії за умови скорочення/припинення приймання ГК і підтверджено ефективність.
Протокол можна вважати основою для стратегії скорочення дози/припинення ГК завдяки доказам сильного кінцевого результату (клінічна ремісія без ГК) у когорті PRINTO, зареєстрованому прийнятному профілі безпеки, а також можливості лише через 6 місяців досягти безпечної дози 0,2 мг/кг/добу, щоб уникнути тривалого впливу ГК та їх побічних ефектів (Ruperto et al., 2011; Ruperto et al., 2016).
На відміну від рекомендацій Альянсу досліджень дитячого артриту та ревматології (CARRA), запропонований план лікування надає докази того, що можна досягти дози стероїдів 0,2 мг/кг/добу, яка вважається безпечнішою, особливо для запобігання порушення росту дітей, упродовж 6 місяців замість 9, із хорошим клінічним контролем. Досягнення ремісії за 2 місяці чи покращення щонайменше на 50‑90%, особливо у дітей, які отримували комбінацію преднізолону та метотрексату, підтверджує гіпотезу, що більш раннє та більш агресивне лікування може привести до кращого результату (Giancane et al., 2019).
Пульс-терапія метилпреднізолоном при лікуванні синдрому активації макрофагів, пов’язаного зі системним ювенільним ідіопатичним артритом
Синдром активації макрофагів (САМ) – ускладнення системного ювенільного ідіопатичного артриту (сЮІА), якому притаманні цитокіновий шторм і небезпечною для життя поліорганна дисфункція (Sawhney et al., 2001; Grom, 2004). Хоча кортикостероїди є основою терапії, нині частіше використовують засіб проти інтерлейкіну‑1 (IL‑1) – анакінра. Однак вартість і доступність є обмежувальним чинником в Індії. У такому разі можна розглянути схему зменшення дози внутрішньовенного метилпреднізолону (IVMР). Зокрема, є повідомлення про два такі клінічні випадки (Loganathan et al., 2021).
Клінічний випадок № 1
У 6-річної дівчинки діагностовано сЮІА із САМ (лихоманка, артрит, лімфаденопатія, асцит, гепатоспленомегалія, панцитопенія, підвищення печінкових трансаміназ, гіпофібриногенемія, гіперферитинемія і гемофагоцитоз у кістковому мозку). За такої клінічної картини було розпочато пульс-терапію IVMР (30 мг/кг/добу). Циклоспорин А – на 4-й день. Через часткову відповідь пульс-терапію IVMP продовжували впродовж 10 днів, а етопозид розпочали на 8-й день. Пацєнтка продемострувала покращення, і пульс-терапію IVMP поступово знижували (20 мг/кг/добу, 15 мг/добу і 10 мг/кг/добу впродовж трьох днів). Через 19 днів було розпочато пероральний преднізолон (2 мг/кг/добу). Для імпорту анакінри знадобилося 2 тижні, а перша доза (2,5 мг/кг підшкірно) була введена на 27-й день.
Клінічний випадок № 2
У 6-річного хлопчика діагностовано сЮІА із САМ (лихоманка, короткочасний висип, артрит, анемія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, гіперферитинемія). За його клінічної картини розпочали IVMP (30 мг/кг/добу) протягом 5 днів, а потім пероральний преднізолон (2 мг/кг/добу). Після позитивної динаміки зафіксовано регресію у вигляді лихоманки, а лабораторні дослідження підтвердили рецидив САМ. Було відновлено IVMP (30 мг/кг/добу) упродовж 5 днів, після чого – зменшення дози (20 мг/кг/добу – 3 дні, 15 мг/кг/добу – 3 дні, 10 мг/кг/добу – 3 дні). Пероральне приймання циклоспорину А розпочали на 3-й день. Попри те, що профіль побічних ефектів препарату надає перевагу використанню анакінри при САМ, можна запропонувати використання скороченого протоколу IVMP у країнах, де анакінра є недоступною або її вартість належить до значущих обмежувальних чинників (Loganathan et al., 2021).
Висновки
Хоча ГК пов’язані з токсичністю в довгостроковій перспективі, вони залишаються терапією вибору для пацієнтів із широким переліком запальних, автоімунних захворювань. Для мінімізації токсичності, пов’язаної з ГК, рекомендовано кілька стратегій: дози ГК мають бути якомога нижчими, але настільки високими, наскільки це необхідно, і їх слід призначати лише на найкоротший можливий час. Побічні ефекти, пов’язані з ГК, мають бути забезпечені моніторингом, профілактикою та адекватним лікуванням. Оптимальний режим зменшення дози має бути науково обґрунтованим для зменшення ПЕ.
Підготувала Маргарита Марчук