30 липня, 2021
Діагностика та лікування увеїтів у пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом
Увеїт – одне із найчастіших ускладнень у хворих на ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА), яке нерідко перебігає безсимптомно, але може призводити до розвитку тяжких ускладнень, зокрема втрати зору. Про виявлення, лікування та запобігання виникненню ускладнень увеїту в дітей з ЮІА розповідає керівниця Клініки дитячої імунології та ревматології КНП ЛОР «Західноукраїнський спеціалізований дитячий медичний центр» (м. Львів), д. мед. н., професорка Ярина Євгенівна Бойко.
Епідеміологія
Загальна захворюваність на увеїт у педіатричній популяції становить 4,3 на 100 тис. щорічно, а поширеність – 27,9:100 тис. осіб (Paivonsalo-Hietanen et al., 2000). У дітей з ЮІА увеїт, який передував появі артриту, виявляли у 3‑7% випадків (Angeles-Han et al., 2013). Частота увеїту в пацієнтів із раніше діагностованим ЮІА – від 11,6 до 30% (Moradi et al., 2014). У 7‑10% хворих на ЮІА увеїт розвинувся через чотири роки від початку захворювання, хоча середній час дебюту ЮІА становить 1,8 року.
Класифікація
Виділяють передній увеїт, при якому переважною локалізацією запалення є передня камера ока, проміжний із запаленням склоподібного тіла та задній із ураженням сітківки або судинної оболонки (Petty et al., 2016). Початок увеїту може бути раптовий або поступовий, а тривалість – обмеженою (˂3 місяців) чи персистувальною (>3 місяців).
Стадії перебігу захворювання:
- гострий – епізод, що характеризується раптовим початком та обмеженою тривалістю;
- рецидивувальний – із повторними епізодами, що розділені періодами безмедикаментозної ремісії, тривалістю не менш як три місяці;
- хронічний – персистувальний увеїт із загостренням, що виникає менш ніж через три місяці з моменту припинення лікування.
Патогенез
Патофізіологія увеїту при ЮІА включає вплив як генетичних чинників, так і навколишнього середовища. Хронічний передній увеїт у хворих на олігоартикулярний ЮІА може бути пов’язаний із HLA-DR5 гаплотипом та HLA-DR1*1104 алелем (Kalinina Ayuso et al., 2014). Поєднання HLA-DR1*1104 та HLA-А*0201 алелю DРB1 пов’язане із 7,7-кратним зростанням ризику розвитку хронічного увеїту.
HLA-В‑27 відіграє важливу роль у патогенезі ентерит-асоційованого артриту. В цій групі пацієнтів існує підвищений ризик виникнення гострого переднього увеїту (Du et al., 2009). Неодноразово показано, що HLA-DR1 – єдиний алель HLA, який має проєктивний зв’язок із розвитком хронічного переднього увеїту, асоційованого з ЮІА (Kalinina Ayuso et al., 2014).
Клінічні прояви
Середній вік початку увеїту становить чотири роки, при цьому увеїт частіше зустрічається у пацієнтів з олігоартритом, поліартритом (ревматоїдний фактор негативний) та псоріатичним артритом. Близько 80% пацієнтів мають позитивні антинуклеарні антитіла (АНА). Частота гострого увеїту становить 7%. У дітей із хронічним увеїтом та артритом відзначають очний біль та/або почервоніння (0‑25%), погіршення зору (0‑20%), світлобоязнь (0‑8%), головний біль (0‑6%). Двосторонній увеїт мають від 25 до 89% пацієнтів, тоді як у 51‑97% можливий безсимптомний перебіг.
Типовими симптомами переднього увеїту є зниження зору, відчуття «спалахів» в очах, почервоніння, біль (у гострому періоді або при підвищенні тиску). Проміжний та задній увеїт може супроводжуватися зниженням зору, відчуттям «спалахів» в очах за відсутності болю та почервоніння. Нарешті, панувеїт характеризується зниженням зору, відчуттям «спалахів в очах», почервонінням та болем.
Щодо симптоматики та ускладнень типового переднього увеїту (іридоцикліту) в осіб із різними варіантами ЮІА, як персистувальний, так і поширений олігоартрит, а також серонегативний поліартрит, псоріатичний та інші артрити перебігають переважно безсимптомно із частими ускладненнями, тоді як на тлі ентезит-асоційованого артриту вони є рідкісними. Загалом близько 80% випадків перебігають безсимптомно з ускладненнями у 56% пацієнтів (Heligenhaus et al., 2007).
Найпоширенішими ускладненнями увеїту в пацієнтів з ЮІА є:
- катаракта (20,5‑26%);
- глаукома (8‑18,9%);
- стрічкоподібна кератопатія (15,7‑29%);
- зниження зору (9,2‑32%);
- синехії (26%);
- набряк макули (6%).
Фактори, що пов’язані з тяжчим перебігом увеїту у хворих на ЮІА, включають чоловічу стать, молодший вік початку увеїту, наявність синехій при першій діагностиці увеїту, а також коротший проміжок часу між початком артриту та увеїтом (Kalinina Ayuso et al., 2010; Zannin et al., 2012).
Діагностика
Ступінь активності увеїту визначають за кількістю клітин у передній камері ока відповідно до критеріїв Стандартизації номенклатури увеїтів (SUN) (Jabs et al., 2005). Зокрема, про неактивний увеїт свідчить відсутність клітин у передній камері (належить до запалень передньої камери). Свідченням погіршення стану є підвищення ступеня запалення на два кроки (наприклад, кількість клітин у передній камері, помутніння склоподібного тіла) або від ступеня 3+ до 4+.
Натомість на поліпшення вказує зниження ступеня запалення на два кроки або до ступеня 0. Неактивне захворювання понад трьох місяців після припинення лікування хвороби ока вказує на ремісію.
Лікування
Метою терапії класичного ЮІА-асоційованого увеїту є досягнення відсутності клітин у передній камері ока (Bou et al., 2015). Лікування слід розпочинати при увеїті з активністю 0,5+ (1‑5 клітин у передній камері ока) (Thorne et al., 2007).
Утворення фібрину у передній камері, наявність преципітатів із набряком рогівки і втрата зору є підставами для початку терапії. Увеїт лікують з урахуванням ступеня запальної активності, ускладнень та факторів ризику втрати зору (Bou et al., 2015).
Системні кортикостероїди застосовують при щільній інфільтрації склоподібного тіла, гіпотонії або макулярному набряку. Рекомендована стартова доза становить 1‑2 мг/кг, яка через чотири тижні має бути наполовину знижена. Дозу кортикостероїдів потрібно зменшити до 0,15 мг/кг через чотири тижні лікування, а тривалість приймання не повинна перевищувати три місяці (Smith et al., 2009).
Своєю чергою показаннями до інтенсифікації лікування за допомогою імуносупресорів чи біологічних препаратів є персистенція запального процесу впродовж 12 тижнів при застосуванні топічних стероїдів тричі на добу, рецидивний перебіг увеїту на тлі використання системних кортикостероїдів у дозі більш як 0,15 мг/кг, поява ускладнень терапії тощо (Carvounis et al., 2006; Smith et al., 2009).
Метотрексат (МТ) є варіантом першого вибору після неефективного використання топічних глюкокортикостероїдів (ГКС). Показаннями для його призначення є:
- 12-тижневе застосування топічних ГКС без поліпшення клінічного стану;
- утримання у передній камері ока кількості клітин, що відповідає активності 0,5+;
- необхідність використання топічних ГКС у кількості більше ніж 2 крапель/добу;
- прогресування запального процесу чи розвиток ускладнень терапії.
Слід зазначити, що дані рандомізованих контрольованих досліджень продемонстрували ефективність біологічних препаратів у лікуванні хворих на ЮІА (Sen et al., 2014). При цьому найбільш дієвим у когортних та рандомізованих випробуваннях виявився адалімумаб (Ramanan et al., 2015).
Відповідно до настанов Американського коледжу ревматології (ACR) щодо офтальмологічного скринінгу, моніторингу та лікування пацієнтів з ЮІА-асоційованим увеїтом, у дітей та підлітків із високим ризиком розвитку увеїту умовно рекомендований офтальмологічний скринінг кожні три місяці (Sheіla et al., 2019). У дітей та підлітків з ЮІА та контрольованим увеїтом при зменшенні або припиненні місцевих ГКС наполегливо рекомендований офтальмологічний контроль протягом одного місяця після кожної зміни місцевих ГКС, але не рідше. При стабільному лікуванні наполегливо рекомендований офтальмологічний контроль кожні три місяці. При зменшенні або припиненні системної терапії наполегливо рекомендовано проводити офтальмологічний контроль протягом двох місяців після зміни системних препаратів, а не рідше.
У дітей і підлітків з ЮІА та активним хронічним переднім увеїтом використання крапель 1%-преднізолону ацетату місцево умовно рекомендовано замість крапель дифлупреднатату для місцевого застосування. Якщо пацієнти все ще потребують 1‑2 крапель/добу 1%-преднізолону ацетату (або еквіваленту) для контролю увеїту, за відсутності проведення системної терапії умовно рекомендовано додати системне лікування для зменшення місцевих ГКС замість відмови від нього та підтримання лише місцевих ГКС. Якщо все ще потрібно 1‑2 крапель/добу 1%-преднізолону ацетату протягом принаймні трьох місяців при системній терапії, умовно рекомендовано змінювати або нарощувати системне лікування, а не підтримувати поточне. Слід зазначити, що кожна рекомендація має дуже низький рівень доказовості.
Стосовно хворобомодифікувальних антиревматичних препаратів (ХМАРП) і біопрепаратів, у дітей та підлітків з ЮІА та активним хронічним переднім увеїтом умовно рекомендовано починати системне лікування із застосування МТ підшкірно. Починати використання інгібіторів фактора некрозу пухлин (TNF) умовно рекомендовано з моноклонального антитіла TNF, а не етанерцепту. При тяжкому активному хронічному передньому увеїті та ускладненнях, які загрожують зору, умовно рекомендовано негайно призначити МТ та моноклональне антитіло інгібітора TNF, а не монотерапію МТ.
При невдалому застосуванні МТ та двох моноклональних антитіл інгібіторів TNF у дозі та/або з частотою, що перевищує стандартну, умовно рекомендовані абатацепт або тоцилізумаб як біологічні варіанти ХМАРП, а мікофенолат, лефлуномід чи циклоспорин – як альтернативні небіологічні варіанти.
При ізольованому короткочасному епізоді гострого переднього увеїту, який добре контролюється системною імуносупресивною терапією (ХМАРП, біопрепарати), умовно рекомендовано негайно змінити системне імуносупресивне лікування на користь місцевих ГКС. При ЮІА та хронічному передньому увеїті, що контролюється системною терапією, але зберігається застосування 1‑2 краплі/добу 1%-преднізолону ацетату, наполегливо рекомендовано спочатку суттєво зменшувати місцеві ГКС, а не системне лікування.
Дітям та підліткам з ЮІА, тяжким активним увеїтом і загрозливими ускладненнями щодо зору необхідне початкове застосовування МТ та негайне використання моноклональних антитіл інгібіторів TNF, а не монотерапія МТ (Sheіla et al., 2019). У дітей та підлітків з ЮІА й активним увеїтом, в яких не було ефекту від першого інгібітора TNF при підвищенні дози/частоти понад стандартну, рекомендований перехід на інший інгібітор TNF, а не біологічний препарат іншої категорії.
Встановлено, що голімумаб та тоцилізумаб є однаково ефективними та безпечними для лікування увеїту, асоційованого з ЮІА, що рефрактерний до звичайного лікування та інгібіторів TNF (Domingues-Casas et al., 2017).
У багатоцентровому дослідженні та на підставі огляду літератури було оцінено вплив голімумабу при рефрактерному увеїті, асоційованому з ЮІА. За результатами, голімумаб показав ефективність як потенційний альтернативний препарат у пацієнтів із рефрактерним ЮІА-асоційованим увеїтом (Palmou-Fontana et al., 2018).
Клінічний випадок 1
Хлопець В., 15 років.
Скарги. Гострий біль, світлобоязнь та сльозотеча із правого ока (3-й епізод за два роки).
Діагноз окуліста: гострий передній увеїт.
Артрит правого колінного суглоба шість тижнів.
Консультація ревматолога: HLAB27-позитивний.
Діагноз. ЮІА, ентерит-артрит, гострий передній увеїт.
Лікування. Топічні ГКС, МТ. Відповідь на призначену терапію сприятлива.
Клінічний випадок 2
Дівчинка Л., 9 років.
Скарги (06.2016 р.). З’явилися косина та зниження зору.
Обстеження окуліста: гострота зору 1,0/0,2; у передній камері ока поодинокі клітини, помутніння задніх відділів скловидного тіла.
Отримувала лікування місцевими ГКС (1% дексаметазон 3 кр), субкон’юнктивальними ГКС. Відповідь на терапію відсутня.
Проведено дообстеження, зокрема дифдіагностику цитомегаловірусу та саркоїдозу в контексті проміжного увеїту. Всі досліджувані біохімічні та серологічні фактори – негативні, натомість виявлено високий титр АНА – 1:1000, що вказувало на автоімунний процес, хоча уражень суглобів не було виявлено.
При огляді окуліста: більш ніж 20 клітин у передніх камерах ока, помутніння задніх відділів скловидного тіла.
Діагноз окуліста: хронічний передній та проміжний увеїт.
Консультація ревматолога: у віці п’яти років підозра на ЮІА на підставі артриту правого колінного суглоба (сім тижнів), застосовували нестероїдні протизапальні препарати. АНА-позитивна.
Діагноз. ЮІА-асоційований увеїт.
Лікування (2016 р.). 1 мг/кг/добу преднізолону два місяці з повною відміною через вісім тижнів + місцева терапія.
При огляді окуліста: відсутні клітини у передніх камерах ока, незначне помутніння задніх відділів скловидного тіла, гострота зору 1,0/1,0. Через деякий час кількість клітин у передніх камерах 15, гострота зору 1,0/0,7‑0,8. Призначено системні ГКС.
Через більш ніж 3-місячне неефективне застосування місцевих стероїдів відбулося погіршення після відміни системних ГКС; у березні 2017 р. до 1 мг/кг/добу преднізолону додано 20 мг/тиждень МТ. Відповідь на терапію відсутня.
Лікування (04.2017 р.). 1 мг/кг/добу преднізолону, 20 мг/тиждень МТ, адалімумаб. На тлі терапії – відсутність клітин у передній камері, скловидне тіло стало прозорішим. Продовження застосування 15 мг/тиждень МТ + адалімумаб (два роки) дозволило досягти стану неактивної хвороби протягом двох років із наступною відміною МТ та адалімумабу (06.2019 р.).
Через шість місяців: зниження гостроти зору, помутніння скловидного тіла.
Лікування. Системні ГК + адалімумаб.
Огляд окуліста (06.2020 р.): зниження гостроти зору (1,0/0,8), поява клітин у передніх камерах, посилення помутніння задніх відділів.
Лікування. Заміна адалімумабу на тоцилізумаб, короткочасно системно преднізолон. Стан покращився. Після відміни ГКС стан погіршився.
Огляд окуліста (11‑12.2020 р.): посилене помутніння задніх відділів, зміни на сітківці (три хоріоретинальних вогнища).
Дообстеження на вірус Епштейна – Барра, токсоплазмоз, цитомегаловірус, реакцію Васермана, квантифероновий тест, ангіотензинконвертувальний фактор, МРТ головного мозку тощо. Патології не виявлено. Титр АНА 1:1000.
Лікування (11‑12.2020 р.). Заміна тоцилізумабу на голімумаб + МТ протягом шести місяців.
При огляді (08.05.2021 р.): на тлі терапії голімумабом гострота зору 1,0/1,0, відсутні клітини у передніх камерах, скловидне тіло майже прозоре, регрес вогнищ на сітківці.
Висновки
Хронічний передній увеїт найчастіше спостерігається у хворих на олігоартикулярний і поліартикулярний ЮІА з від’ємним ревматоїдним фактором та перебігає без клінічних проявів.
Раннє використання системної імуносупресії та біологічних препаратів дає можливість контролювати внутрішньоочне запалення і запобігати розвитку ускладнень, що супроводжуються втратою чи зниженням зору. Зокрема, співпраця дитячого ревматолога та офтальмолога дозволяє вчасно визначати причину увеїту, виявляти його у хворих на ЮІА та спільно обирати лікувальну тактику.
Голімумаб представляє потенційну альтернативну терапію для пацієнтів із рефрактерним ЮІА-асоційованим увеїтом.
Підготувала Олександра Демецька
CP-245362
Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3 (76) 2021 р.