22 травня, 2025

Послідовність медичної допомоги для оцінки та ведення пацієнтів із хворобою Шегрена

За матеріалами науково-практичної конференції «Інноваційні технології у ревматології: діагностика та лікування»

У 1933 році шведський офтальмолог Генрік Шегрен припустив, що сухість слизових, яку спостерігали декілька його пацієнтів, може бути спричинена порушенням імунної відповіді. З того часу в медичних колах активно використовується термін «синдром Шегрена». На сьогодні ця патологія є одним із найпоширеніших системних захворювань, за якого ідентифікація прогностичних факторів дає змогу провести персоналізоване спостереження за перебігом хвороби та раннє терапевтичне втручання, що дозволяє уникнути тяжких і незворотних ускладнень. За останні 20 років досягнуто значного прогресу в розумінні основних епідеміологічних детермінант і патогенних механізмів розвитку хвороби Шегрена. У рамках науково-практичної конференції «Інноваційні технології у ревматології: діагностика та лікування», що відбулася 20-21 березня, заслужений лікар України, член правління Асоціації ревматологів України, професор кафедри терапії, кардіології та сімейної медицини факультету післядипломної освіти Дніпровського державного медичного університету, доктор медичних наук Анна Петрівна Кузьміна представила доповідь «Послідовність медичної допомоги для оцінки та ведення пацієнтів із хворобою Шегрена», в якій висвітлила сучасні діагностичні критерії та стратегії оцінки захворювання на всіх етапах надання медичної допомоги.

Хвороба Шегрена – це дифузна автоімунна екзокринопатія з поширеними системними екстрагранулярними проявами. За такої патології можуть уражатися легені, нирки, суглоби, шкіра, щитоподібна залоза, шлунково-кишковий тракт, включаючи печінку та підшлункову залозу. Із прогресуванням хвороби розвивається дисфункція серцево-судинної та нервової систем (Brito-Zeron P. et al., 2016). Серед потенційних мішеней при хворобі Шегрена є слинна залоза. Лімфоцитарна інфільтрація залозистої тканини – типова ознака захворювання. Специфічною ланкою ураження є В‑клітинний активувальний фактор (B-Lymphocyte Activating Factor, BAFF) разом з оксидом азоту, які відіграють важливу роль у процесі запалення. Підвищення рівня оксиду азоту також спостерігається у видихуваному повітрі в пацієнтів із синдромом Шегрена. Підвищення рівня запальних медіаторів суттєво порушують роботу слинних і слізних залоз.

Клінічні прояви та оцінка симптомів хвороби Шегрена

При аналізі даних 921 пацієнта в іспанському реєстрі лише 8% не мали системної активності захворювання (Maleki-Fischbach M. et al., 2024). Результати отримано на підставі індексу активності захворювання синдрому Шегрена Європейського альянсу ревматологічних асоціацій (EULAR Sjögren’s syndrome (SS) disease activity index, ESSDAI). Серцеві та судинні прояви, зокрема феномен Рейно, наростають з розвитком хвороби.

Серед найпоширеніших системних доменів (проявів) хвороби Шегрена виокремлюють:

легеневі – 15%;
ураження залоз – 34%;
суглобові симптоми – 56%;
дисфункція центральної нервової системи – 3%;
порушення периферичної нервової системи – 10%;
ураження шкіри – 13%.

Важливим етапом діагностики захворювання є об’єктивний огляд пацієнта. Фізикальне обстеження дозволяє виявити лімфаденопатію, іридоцикліт (кон’юнктивіт на більш ранніх стадіях) та зміни стану суглобів. Згідно з настановами Європейського альянсу ревматологічних асоціацій (EULAR) та Американської колегії ревматології (ACR) установлено певні показники, які дозволяють діагностувати первинний синдром Шегрена із чутливістю 96% і специфічністю 95% (табл.).

Таблиця. Діагностика первинного синдрому Шегрена
Показник	Бали
Слинна залоза з вогнищевим лімфоцитарним сіалоаденітом, кількість вогнищ >1 на >4 мм²	3
Антитіла до цитоплазматичного антигена SS-A(RO) (Anti-SSA/Ro), позитивні показники	3
Ступінь забарвлення кон’юнктиви та рогівки за методом Whitcher ≥5 балів або за методом van Bijsterveld ≥4 балів щонайменше на одному оці	1
Проба Ширмера <5 мм / 5 хв щонайменше на одному оці	1
Нестимульована швидкість потоку слини <0,1 мл/хв	1

Отримання ≥4 балів за цією шкалою є підставою для встановлення діагнозу первинного синдрому Шегрена. Додатково визначено клінічні, серологічні та паталогоанатомічні відмінності між пацієнтами із хворобою Шегрена, яка обмежується ураженням залоз із відсутністю екстрагландулярного ураження, та хворими із симптомами дисфункції залоз і екстрагландулярними проявами.

На практиці виокремлюють два основні клінічні варіанти перебігу захворювання з характерними ознаками:

1. хвороба обмежується ураженням залоз (без екстразалозевих проявів):

◆ обмежене розповсюдження захворювання;

◆ гаплотип пов’язаний із головним комплексом гістосумісності (МНС);

◆ моделі експресії сигнатур інтерферонового типу I та II пов’язані з фенотипом хвороби Шегрена;

◆ в лімфоцитарних інфільтратах біоптатів уражених залоз наявні структури, схожі на центри зародження;

◆ визначаються В‑клітини в уражених залозах;

◆ в інфільтратах наявні клітини Т‑хелпери 17;

◆ при дослідженні спостерігаються низькі рівні запальних цитокінів і фактора активації В-клітин (BAFF);

◆ у пацієнтів із цим варіантом хвороби Шегрена спостерігається менший ризик розвитку лімфоми; частіше – больовий синдром і депресивні розлади;

2. хвороба з ураженням залоз та екстрагланулярними проявами:

◆ розповсюдження хвороби системного характеру;

◆ гаплотип пов’язаний із МНС;

◆ в лімфоцитарних інфільтратах біоптатів уражених залоз наявні структури, схожі на центри зародження;

◆ в інфільтратах наявні Т‑хелпери 17, великі молекули комплексу гістосумісності (МПС);

◆ при дослідженні спостерігаються високі рівні запальних цитокінів і BAFF;

◆ пацієнти із цим варіантом хвороби Шегрена мають вищий ризик розвитку лімфоми; нижчі ризики спостерігаються для больового синдрому та депресивних станів.

Що стосується системних ускладнень, то пацієнти з первинною хворобою Шегрена мають у 4-7 разів вищий ризик розвитку неходжкінської лімфоми, яка розвивається в 2-9% випадків; ⅔ випадків гематологічних захворювань становить MALT‑лімфома. Систематичний огляд за участю 152 пацієнтів продемонстрував, що 45% хворих із первинною хворобою Шегрена мають суглобові прояви. У 35% пацієнтів спостерігається артрит проксимальних міжфалангових суглобів верхніх кінцівок. Додатково 35% учасників мали ураження п’ястково-фалангового суглоба, 30% – зап’ястя (Maleki-Fischbach M. et al., 2024). Аналіз вибірки хворих із первинною хворобою Шегрена засвідчив, що захворюваність на інтерстиційні захворювання легень складає 10% через 1 рік після встановлення діагнозу та 20% – через 5 років. Фіброз легеневої тканини розвивається в 32-53% пацієнтів. Ризик розвитку інтерстиційного захворювання легень підвищується, коли наявні антитіла SSA/Ro‑52. Різними типами представлені ураження нервової системи в пацієнтів із первинною хворобою Шегрена. Дисфункція периферичної нервової системи зустрічається в 2-17% хворих, яка проявляється у вигляді сенсорної та аксонально-сенсомоторної полінейропатії. Переважну більшість (24-55%) складає нейропатія дрібних гілок. Близько 6% пацієнтів мають дифузні, вогнищеві або мультифокальні ураження нервової системи, ізольований неврит зорового нерва (Shiboski et al., 2016). Ураження нирок може розвиватися у вигляді тубулярного ацидозу та тубулоінтерстиціального нефриту. В 10% хворих діагностується гломерулонефрит.

Лабораторна та інструментальна діагностика хвороби Шегрена

Рекомендації Британського ревматологічного товариства (BSR) щодо лікування хвороби Шегрена в дорослих 2025 року (Price E. et al., British Society for Rheumatology guideline on management of adult and juvenile onset Sjögren disease; 2025) охоплюють всі аспекти діагностики захворювання та тактику ведення пацієнтів.

На сьогодні встановлена діагностична точність лабораторних маркерів ANA, ENA та інших нових тестів у пацієнтів із підозрою на хворобу Шегрена:

▶ антинуклеарні антитіла (ANA) – чутливість – 58-85%; специфічність – 50-97%;

▶ антитіла до екстрагованого ядерного антигена (ENA) – чутливість – 89-92%; специфічність – 71-77% (екстракті);

▶ ревматоїдний фактор (IgA RF) – чутливість – 72-83,1%; специфічність – 78,4%.

Нові маркери представлені такими показниками:

▶ антитіла до α-фодрину (anti-alfa-fodrin) – чутливість – 39,3%, специфічність – 83,1%;

▶ ранні автоантитіла (антисаліварний білок) – аnti-salivary gland protein 1 antibodies;

▶ СА‑6 (антикарбоангідраза‑6) (антипаротидний секреторний білок) – чутливість – 55,6%, специфічність – 26,9%.

BSR також наголошує, що не слід вимірювати ANA за відсутності клінічних ознак хвороби Шегрена, оскільки це обстеження є скринінговим методом за підозри на захворювання. Натомість вимірювання ENA можливе, навіть якщо антитіла ANA є негативними та наявна підозра на хворобу Шегрена. Що стосується проведення інструментального дослідження, то УЗД слинних залоз надає додаткову інформацію для підтвердження наявності чи відсутності доказів хвороби Шегрена. Натомість додаткові методи візуалізації не рекомендовано призначати в рутинній оцінці. BSR відзначає, що УЗД слинних залоз не замінює тестування на антитіла або гістологічний аналіз у критеріях класифікації хвороби Шегрена в дорослих. Біопсія малої слинної залози проводиться в пацієнтів із клінічно підозрюваною хворобою Шегрена, якщо діагноз не можна встановити лише за клінічними та серологічними характеристиками. Це обстеження має високі показники чутливості та специфічності (80-92 і 88-97% відповідно). Рівень ускладнень за біопсії малої слинної залози загалом є низьким. Для порівняння: біопсія привушної залози має чутливість 78% та специфічність 86%. Рівень ускладнень за біопсії привушної залози також є низьким. За результатами клінічних оцінок, при проведенні біопсії привушних залоз під контролем УЗД повідомляли про адекватні зразки для діагностики хвороби Шегрена в 97% випадків. Що стосується біопсії слізної залози, то наразі недостатньо доказів, щоб рутинно рекомендувати таку маніпуляцію. Додаткові обстеження слід запропонувати пацієнтам із хворобою Шегрена, якщо в них з’являється новий епізод набряку слинних залоз або інші симптоми, які можуть свідчити про розвиток лімфоми. Рекомендовано провести додаткові дослідження на початковому етапі та повторити їх за клінічними показаннями для виявлення супутніх захворювань та асоційованих автоімунних захворювань.

Серед додаткових методів обстеження виокремлюють:

позитронно-емісійну томографію (ПЕТ);
магнітно-резонансну томографію;
рівень вітаміну D;
визначення функції щитоподібної залози (тиреотропний гормон, антимітохондріальні антитіла – за показаннями);
електрофорез імуноглобулінів і сироватки крові;
рівень бікарбонатів;
рівень креатинкінази.

Додаткові методи діагностики можуть відображати специфічні зміни (Vissink A. et al., 2024), наприклад:

об’єднане зображення ПЕТ/КТ візуалізує збільшені привушні залози та лімфатичні вузли з підвищеним поглинанням радіоактивного фтору;
МРТ‑зображення в режимі Т2 показує дифузне збільшення привушних залоз із однорідним гіперінтенсивним сигналом;
спільне зображення ПЕТ/МРТ демонструє гетерогенне захоплення радіоактивного фтору привушними залозами.

Підходи до лікування хвороби Шегрена

Мета терапії хвороби Шегрена має два основні напрями (Price E. et al., 2025):

1. короткострокові цілі:

◆ досягнення мінімально можливої активності захворювання;

◆ розпізнавання і лікування ураження органів-мішеней на ранніх стадіях захворювання;

◆ проведення заходів для запобігання загостренню хвороби;

◆ корекція лікування і контроль захворювання за допомогою найменших доз базисних препаратів, у т. ч. глюкокортикоїдів;

2. довгострокові цілі:

◆ моніторинг супутніх захворювань, зменшення їхнього сумарного впливу на перебіг хвороби;

◆ запобігання прогресуванню дисфункції органів-мішеней;

◆ виявлення факторів, які погіршують стан пацієнта;

◆ впровадження заходів для покращення довгострокової перспективи хворого.

В міжнародних рекомендаціях Товариства акцентують увагу не лише на системному лікуванні, а й на менеджменті ураження очей та слизових оболонок:

▶ місцеве лікування в пацієнтів, які мають симптоми сухості очей, включає регулярне використання очних крапель без консервантів кожні 2-3 год;

▶ автологічні або алогенні сироваткові очні краплі можуть бути запропоновані особам із тривалими симптомами, незважаючи на максимальне лікування звичайними очними краплями;

▶ місцеві стероїдні краплі під наглядом офтальмолога можуть бути запропоновані на нетривалий термін особам із тривалим стійким запаленням, незважаючи на максимальне лікування звичайними очними краплями;

▶ очні краплі циклоспорину для місцевого лікування під наглядом офтальмолога можуть бути показані пацієнтам зі стійким поверхневим запаленням, незважаючи на використання звичайних крапель;

▶ пацієнтам з очними симптомами рекомендовано застосовувати теплий компрес на повіки щонайменше на 10 хв щодня;

▶ ліпіфлоу (LipiFlow), IPL‑терапія та зондування мейбомієвих залоз – безпечні процедури, але рутинно не проводяться, оскільки відсутня достатня доказова база щодо їхньої користі при сухості очей.

Процедура ліпіфлоу (LipiFlow) працює шляхом застосування локального тепла та тиску на уражені залози в пацієнтів, які страждають через дисфункцію мейбомієвих залоз. Пацієнтам із хворобою сухого ока, пов’язаною із дисфункцією мейбомієвих залоз або блефаритом, можна запропонувати короткочасне лікування пероральними чи місцевими антибіотиками із протизапальною дією. При підтвердженні синдрому сухого ока, пов’язаного з дисфункцією мейбомієвих залоз або блефаритом, можна порадити використовувати краплі, які містять ліпіди чи ліпосомальні спреї (як допоміжне лікування). На сьогодні недостатньо доказів щодо ефективності замісної терапії андрогенами при хворобі сухого ока. Розглядається можливість використання пілокарпіну (5 мг 1 р/добу зі збільшенням до 5 мг 3 р/добу) в пацієнтів зі значними симптомами сухості ока з ознаками залишкової функції залоз.

Що стосується корекції сухості ротової порожнини, то пропонуються замінники слини для симптоматичного полегшення симптомів. Рекомендуються регулярне чищення зубів зубною пастою із фтором, профілактичний догляд за зубами та використання продуктів, які містять ксиліт як альтернативу цукру для запобігання карієсу.

Системна терапія хвороби Шегрена має певні особливості:

системні глюкокортикоїди можна використовувати короткочасно за певними показаннями, але не слід призначати їх регулярно для лікування хвороби Шегрена;
звичайні імуносупресивні препарати зазвичай не використовують, крім лікування специфічних системних ускладнень;
біологічні препарати наразі не рекомендовані для використання, крім лікування специфічних системних ускладнень;
колхіцин може бути корисним при хворобі Шегрена, що супроводжується специфічними системними ускладненнями;
за хвороби Шегрена зі значною гіпергаммаглобулінемією слід розглянути пробне застосування гідроксихлорохіну протягом 6-12 міс;
розглядаються рекомендації щодо призначення добавок на основі ω₃-поліненасичених жирних кислот.

Щодо пацієнтів із вираженою втомою та системними проявами варто розглянути пробне призначення гідроксихлорохіну протягом 6-12 міс. Було встановлено, що використання гідроксихлорохіну знижує імовірність ушкодження внутрішніх органів (р=0,008) протягом 3-річного періоду спостереження. Серед додаткових переваг використання гідроксихлорохіну виявили зменшення частоти артриту, втоми, пурпури в учасників дослідження, які отримували цей препарат. Додатково до медикаментозної терапії варто розглянути фізичні вправи, які є безпечними та потенційно корисними для пацієнтів із хворобою Шегрена.

Оцінка активності захворювання здійснюється за трьома основними шкалами (Posso I. et al., 2021):

▶ індекс системної клінічної активності хвороби Шегрена (SCAI). Ця шкала складається із 8 пунктів, які включають втому, конституційні симптоми, прояви артриту, ознаки м’язового, шкірного/судинного, легеневого, гематологічного та залозистого запалення;

▶ індекс синдрому Шегрена за повідомленнями пацієнтів (ESSPRI): оцінка вираженості сухості, втоми, інтенсивності больового синдрому в суглобах та м’язах протягом 2 тиж. Включає 3 ознаки: сухість, біль або дискомфорт і втому. За сухості здійснюють оцінку 6 анатомічних ділянок: ока, ротової порожнини, шкіри, носа, трахеї та вагіни. Кожна з них оцінюється від 0 до 10 залежно від тяжкості;

▶ індекс активності захворювання синдрому Шегрена (ЕSSDAI) включає 12 доменів оцінки: шкіра, дихальна система, функція нирок, суглоби, стан м’язів, периферична нервова система, центральна нервова система, гематологічні показники, стан залоз, конституційні особливості, лімфоїдна тканина, загальний статус.

Крім шкал активності та оцінки захворювання, виокремлюють асоціації доменів симптомів із поняттям «спалахів» (загострень) синдрому Шегрена (Posso I. et al., 2021):

1) перший домен (асоційованих симптомів 55%): нейропатія, когнітивна втома, подразнення очей, проблеми із зором, втома та порушення травлення, емоційна дисрегуляція, біль у суглобах, кістках, міалгії, сухість у ротовій порожнині;

2) другий домен (асоційованих симптомів 50-55%): депресія, порушення сну, відчуття спраги та зневоднення, головні болі та мігрень, біль у горлі, проблеми з диханням, фіброміалгія, загальний біль у тілі, тривога;

3) третій домен (асоційованих симптомів <50%): проблеми зі шкірою, синдром Рейно, утруднення ковтання, сухість носової порожнини та пазух, кашель, легенева дисфункція, стоматологічні захворювання, артрит, постуральна тахікардія.

Висновки

Синдром Шегрена – системний автоімунний розлад, характерною ознакою якого є опосередкована Т‑клітинами гіперактивація В‑клітин, що проявляється від безсимптомних станів до системних ускладнень і розвитку лімфоми. В 50% пацієнтів відбувається ураження не лише екзокринних залоз. Можлива інфільтрація лімфоцитів в епітеліальних клітинах легень, печінки, нирок або розвиток васкуліту, гломерулонефриту, периферичної нейропатії. Сучасні рекомендації щодо діагностики та скринінгу хвороби Шегрена включають клінічний огляд, проведення лабораторних та інструментальних методів дослідження. Рання системна та симптоматична терапія дозволяє ретельно контролювати активність захворювання та запобігати розвитку ускладнень.

Підготувала Катерина Пашинська

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (593), 2025 р