14 грудня, 2023
Діагностика та лікування системного червоного вовчака
Системний червоний вовчак (СЧВ) – тяжке автоімунне запальне захворювання сполучної тканини, що неухильно спричиняє інвалідизацію пацієнта. Незважаючи на очевидні успіхи медицини, своєчасні діагностика та лікування цієї патології залишаються складним завданням.
У жовтні відбувся вебінар лікарів загальної практики / сімейної медицини, терапевтів, ревматологів, нефрологів і дерматологів «СЧВ: як виграти гонку з перешкодами». Лектори – керівник навчального центру «Інститут ревматології», лікар-ревматолог «Клініки сучасної ревматології» (м. Київ), професор, доктор медичних наук Єлизавета Давидівна Єгудіна та головний спеціаліст із ревматології Департаменту охорони здоров’я Харківської обласної державної адміністрації, ревматолог вищої кваліфікаційної категорії, доцент, кандидат медичних наук Світлана Анатоліївна Трипілка.
Головна теорія патогенезу СЧВ – автоімунне порушення імунної регуляції, що супроводжується втратою імунологічної толерантності до власних антигенів і розвитком автоімунної відповіді з продукцією широкого спектра антитіл, зокрема проти нативної ДНК тощо. До чинників, що сприяють розвитку СЧВ, належать УФ-випромінювання, вірус Епштейна – Барр, фактори навколишнього середовища, куріння, ожиріння, порушення сну, репродуктивний вік у жінок. За поєднання генетичних ризиків з одним або декількома із вищезазначених чинників розвиваються асимптоматичні автоімунні процеси, запалення (оксидативний стрес, порушення апоптозу, аберантний нетоз тощо), що згодом зумовлює розвиток СЧВ.
Характерна риса перебігу СЧВ – клінічна гетерогенність. У пацієнтів виявляються конституціональні симптоми, підвищення температури, симптоми з боку шкіри та слизових оболонок, артрити, залучення м’язів, випоти до плевральної порожнини, гастроінтестинальні ускладнення тощо.
Існують певні автоімунні захворювання, що мають підвищений ризик розвитку СЧВ у майбутньому, як-от імунна тромбоцитопенічна пурпура, автоімунна гемолітична анемія, первинний антифосфоліпідний синдром, шкірний вовчак (Gonzalez L.A. et al., 2023).
Слід уважно проводити диференційну діагностику СЧВ і «мімікерів», як-от медикаментозний вовчак, інші автоімунні захворювання (синдром Шегрена (SSA+), дерматоміозит), інфекційні захворювання (інфекційний ендокардит, гепатит, парвовірус В19, ВІЛ, EBV, CMV), гематологічні злоякісні новоутворення, лімфома Ходжкіна, хвороба Каслмана, ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома, розсіяний склероз, хвороба Стілла, шкірні імітатори (розацеа, дерматоміозит тощо), інтерферонопатії І типу, автоімунний лімфопроліферативний синдром, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (особливо в дітей).
Важливо відрізняти «малярний висип» при СЧВ – може бути пов’язаний з різними типами шкірного вовчака (гострий становить 5-22%) – від розацеа. В сумнівних випадках диференційний аналіз між СЧВ і розацеа можна провести за допомогою біопсії шкіри (табл.).
|
Таблиця. Диференційний аналіз між СЧВ і розацеа |
||
|
|
Гострий шкірний вовчак |
Розацеа |
|
Частота |
Вовчак – рідкісне захворювання |
Дуже поширена (до 3-5% загального населення) |
|
Топографія |
Зазвичай щоки та перенісся зі збереженням носогубних складок. Можливе залучення інших ділянок тіла |
Щоки, ніс, підборіддя та центральна ділянка лоба. Суворо обмежені обличчям |
|
Тип ураження |
Еритематозний висип. Відсутність пустул |
Почервоніння або постійний еритематозний висип. Можуть бути папули, пустули |
|
Тривалість |
Від днів/тижнів |
Перехідний до постійного |
|
Раптове почервоніння обличчя |
Відсутнє |
Поширене (еритематозно-телеангіектатична розацеа: постійне почервоніння та еритема, телеангіоектазії) |
|
Світлочутливість |
Може бути (40-50% пацієнтів) |
Фотозагострений дерматоз |
|
Ураження очей |
Зазвичай відсутнє (за винятком синдрому Шегрена) |
Часто (50%) (хронічний блефарокон’юнктивіт) |
Під час діагностики СЧВ зручно керуватися критеріями класифікації СЧВ, розробленими Європейським альянсом ревматологічних асоціацій (EULAR) та Американською колегією ревматологів (ACR). Класифікаційні критерії EULAR/ACR із 2019 року включають клінічні та імунологічні сфери, а кожному критерію присвоюються бали (від 2 до 10).
Клінічними критеріями СЧВ є лихоманка ≥38,3 °C (2 бали), лейкопенія ≤4000 кл/мкл (3 бали), тромбоцитопенія ≤100 000 кл/мкл (4 бали), автоімунний гемоліз (4 бали), плевральний або перикардіальний випіт (5 балів), гострий перикардит (6 балів), протеїнурія >0,5 г/24 год (4 бали), на біопсії нирок – вовчаковий нефрит II або V класу (8 балів), на біопсії нирок – вовчаковий нефрит III або IV класу (10 балів) тощо.
Імунологічні критерії: антитіла до кардіоліпіну, або антитіла до анти‑32-6Р1, або вовчаків антикоагулянт (2 бали), низький С3 або низький С4 (3 бали), низький С3 та низький С4 спільно (4 бали), анти-дѕDNA антитіла чи анти-Smith антитіла (6 балів).
Пацієнти підпадають під класифікаційні критерії СЧВ (EULAR/ACR, 2019) за наявності позитивних антиядерних антитіл (АNА) в титрі ≥1:80 на НЕp‑2 клітинах. Якщо тест відсутній, захворювання не слід класифікувати як СЧВ; якщо наявний, треба застосувати додаткові критерії.
Не зараховується критерій, якщо йому є імовірніше пояснення (ніж СЧВ). Розвиток критерію хоча б один раз вважається достатнім. Під час підрахунку загальної кількості балів у кожній категорії зараховується лише один критерій з найбільшою кількістю балів. Якщо кількість балів пацієнта становить ≥10 і наявний хоча б 1 клінічний критерій, захворювання класифікують як СЧВ. Критерії не обов’язково мають розвиватися одночасно (M. Aringer et al., 2019).
Приклад формулювання діагнозу СЧВ: СЧВ, активна фаза, активність 3 ст. Підгострий перебіг. Ураження шкіри (еритема обличчя у вигляді «метелика»), суглобів і м’язів (поліартралгії, поліміалгії). Полівісцерит (гідроторакс двобічний, асцит, анасарка). Системна лімфоаденопатія (заочеревна, пахова, внутрішньотазова згідно із СКТ). Ураження сечового міхура та нирок (гострий геморагічний цистит, підгострий гломерулонефрит). Ураження судин (периферичний нейросудинний синдром, livedo reticularis у ділянці передпліч, стегон). Імунологічний феномен (позитивні антитіла до дволанцюгової ДНК, ANA).
Оцінка активності СЧВ проводиться за допомогою індексу Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). До індексу SLEDAI входять 24 параметри (16 клінічних і 8 лабораторних показників СЧВ). Кожному показнику присвоєно бали (від 1 до 8) щодо кожної з ознак СЧВ, які увійшли до індексу. Загальний максимально можливий рахунок індексу SLEDAI становить 105 балів. Виокремлюють 4 ступені активності захворювання за індексом SLEDAI: 0 балів – немає активності, 1-5 балів – низька активність, 6-10 балів –середній ступінь активності, 11-19 балів – високий ступінь активності, >20 балів – дуже високий ступінь активності. Загострення СЧВ при збільшенні значення індексів SLEDAI‑2K або SELENA-SLEDAI між двома візитами на 3-12 балів розцінюється як помірне, на >12 балів – як виражене.
Лікування СЧВ залежить від оцінки тяжкості залучення органів. Якщо залучення життєво важливих органів відсутнє, призначаються протималярійні препарати, низькі дози глюкокортикоїдів (ГК), нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), азатіоприн/метотрексат; у разі залучення життєво важливих органів – циклофосфан (внутрішньовенно), мофетилу мікофенолат, інгібітори кальциневрину, біологічні хворобомодифікувальні препарати (белімумаб), протималярійні, ГК. Препаратами, схваленими Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA), є гідроксихлорохін (ГХХ), ГК, НПЗП, белімумаб.
Додатково проводяться топічна та симптоматична терапія, менеджмент коморбідних станів. Також важливим є вакцинація і зміна способу життя (уникнення сонця, відмова від куріння, ЛФК, нормалізація маси тіла, контроль артеріального тиску, ліпідного профілю, глюкози).
При лікуванні СЧВ без ураження нирок використовуються ГХХ і ГК (за легкого ступеня – per os і внутрішньом’язово, за середньої тяжкості та тяжкого степеня – per os і внутрішньовенно).
Згідно з рекомендаціями EULAR щодо лікування СЧВ (2019) ГХХ рекомендується всім пацієнтам із СЧВ, якщо немає протипоказань, у дозі, що не перевищує 5 мг/кг. Пульс-терапія внутрішньовенним метилпреднізолоном (зазвичай 250-1000 мг/добу протягом 1-3 днів) забезпечує негайний терапевтичний ефект і дозволяє використовувати нижчу початкову дозу перорального ГК. Для тривалого підтримувального лікування дозу ГК слід мінімізувати до 7,5 мг/добу (еквівалент преднізону) і, якщо це можливо, відмінити. Швидкий початок прийому імуносупресивного препарату може прискорити скорочення / припинення ГК. У пацієнтів із неадекватною відповіддю на стандартне лікування (комбінації ГХХ і ГК з або без імуносупресивних препаратів), що визначається як залишкова активність захворювання, яка не дозволяє зменшити дозу ГК, та/або часті рецидиви, слід розглянути додаткове лікування белімумабом.
ГХХ – «протималярійний засіб», схвалений для лікування СЧВ, що має багато переваг. Препарат характеризується декількома механізмами дії, включаючи блокування TLR‑7/9. Стандартні дози ГХХ: 200-400 мг/добу (в 1 або 2 прийоми). Використання дози <5 мг/кг/день забезпечує меншу токсичність для сітківки, але пов’язано з більшою кількістю спалахів (дози >5 мг/кг/день: більша токсичність для сітківки, але менше спалахів). Рекомендується визначати рівень ГХХ у крові (750-1200 нг/мл + перевірка прихильності). Помічено, що ефективність ГХХ значно знижена в курців. За використання ГХХ слід проводити офтальмологічний моніторинг (можливий розвиток інфраклінічної ретинопатії). Важливо пам’ятати, що припинення застосування ГХХ або зменшення дози під час ремісії зумовлює збільшення спалахів. Побічними діями ГХХ можуть бути нудота, блювання, діарея, порушення зору, висип, свербіж, пігментація шкіри, дзвін у вухах, аритмія, кардіоміопатія тощо.
В разі довгострокової терапії ГХХ загальна поширеність токсичної ретинопатії складає 7,5%. Стан змінюється залежно від щоденного використання і тривалості застосування препарату. В дослідженні за участю 2361 пацієнта при щоденному вживанні 4,0-5,0 мг/кг поширеність токсичності для сітківки ока залишалася ≤2% протягом перших 10 років, але зросла майже до 20% після 20 років.
Із метою скринінгу гідроксихлорохінової ретинопатії рекомендовано протягом першого року після початку ГХХ, крім базового дослідження очного дна, проводити стандартну автоматизовану периметрію і оптичну когерентну томографію (ОКТ).
Через 5 років від початку лікування ГХХ проводиться щорічний скринінг. Спостереження включає спектральну ОКТ, стандартну автоматизовану периметрію; додатково проводиться мультифокальна електроретинограма та/або автофлуоресценція очного дна.
Згідно з рекомендаціями DORIS (2021), за досягнення ремісії СЧВ SLEDAI = 0, в разі глобальної оцінки здоров’я <0,5 (0-3) продовжується лікування ГХХ, а ГК призначається в дозі, еквівалентній <5 мг/кг преднізону.
Перспективним НПЗП для симптоматичного лікування СЧВ є препарат Диклоберл ретард (1 капсула пролонгованої дії містить диклофенаку натрію 100 мг). Завдяки технологічно удосконаленій капсулі з мікрогранулами досягаються оптимальна фармацевтична стабільність та біодоступність. Вивільнення препарату розпочинається в дванадцятипалій кишці, повна доза вивільнюється упродовж тривалого часу, що спричиняє зменшення кількості побічних ефектів. Подвійне сліпе рандомізоване багатоцентрове дослідження ефективності та переносимості препарату диклофенаку натрію ретард 100 мг, теноксикаму 20 мг і піроксикаму 20 мг показало, що в усіх трьох групах лікування спостерігалося зниження оцінок інтенсивності болю (від 11 до <7 балів).
Ефективним препаратом зі швидкою дією є Німесил (німесулід). Основні механізми багатофакторної дії Німесилу: інгібує синтез і вивільнення субстанції Р, нейтралізує токсичні вільні радикали, інгібує синтез металопротеїназ, а також агрегацію та міграцію нейтрофілів, вироблення гістаміну, пригнічує вироблення медіаторів запалення (ІЛ‑6, фактора некрозу пухлини). Німесулід швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті (наявність їжі в шлунку не зменшує абсорбції), чинить потужний протизапальний і знеболювальний вплив.
Підготував Олександр Соловйов
