21 січня, 2023

Боротьба зі старінням за допомогою метформіну

За останні кілька десятиліть відбувся значний прогрес у науці про старіння модельних організмів. Зокрема, вченим вдалося ідентифікувати генетичні зміни, які визначають тривалість життя різних видів, та окреслити ознаки старіння, що можуть бути перспективними мішенями для втручання. Ці досягнення спонукали дослідницьке співтовариство геронтологів розпочати клінічні випробування, аби ретельно дослідити ефективність впливу окремих лікарських засобів на процеси старіння людини. Щоб обговорити передові досягнення в цій галузі медицини, в Лондоні 17 листопада 2021 року за сприяння Американської федерації дослідження старіння (American Federation for Aging Research, AFAR) був організований майстер-клас із міжнародною участю «Інвестиції в епоху довголіття 2021». Неабияку увагу учасників заходу привернула доповідь наукового директора AFAR Nir Barzilai (Медичний коледж ім. Альберта Ейнштейна, США), який представив результати дослідження очолюваного ним дослідження TAME (Targeting Aging with MEtformin). Як виявилося, метформін здатен продовжити не лише тривалість життя, а й тривалість здорового та повноцінного життя.

На початку своєї промови Nir Barzilai зазначив, що довгожителі триваліший час залишаються здоровими порівняно із середньостатистичними громадянами навіть у поважнішому віці. Це має велике значення для суспільства загалом, адже продовження тривалості вільного від хвороб життя за рахунок зменшення витрат на ліки та менш частого звернення по медичну допомогу суттєво скорочує бюджетні витрати. Зокрема, згідно з даними Центру з контролю та профілактики захворювань в США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), витрати на медичне обслуговування довгожителів в останні два роки їхнього життя становлять лише третину від витрат на тих, хто хворіє на сьомому десятку років життя.

Хоча старіння є складним процесом, який забезпечується сукупністю механізмів, корекція навіть однієї з ланок цього процесу неодмінно матиме вплив і на інші складові старіння. Дослідницький проєкт TAME пропонує шлях досягнення успіху в боротьбі зі старінням за рахунок тривалого застосування метформіну. Метформін – це той засіб, який одночасно впливає на всі механізми старіння, що надає йому потенціалу подовжувати тривалість життя та забезпечувати здорове довголіття (рис. 1). Останнім часом було отримано докази здатності цього препарату знижувати рівень смертності навіть в осіб без цукрового діабету. Зокрема, це переконливо підтверджують результати ретроспективного обсерваційного дослідження, проведеного британськими вченими. Вони продемонстрували, що пацієнти із цукровим діабетом 2 типу, яким було розпочато монотерапію метформіном, мали вищу п’ятирічну виживаність порівняно зі здоровими особами відповідного віку й статі, які отримували плацебо, та достовірно вищу виживаність порівняно з пацієнтами, які отримували монотерапією препаратами сульфонілсечовини (Bannister C.A. et al., 2014) (рис. 2). Це дослідження надає «зелене світло» пошуку інших препаратів із геротерапевтичними властивостями.

Рис. 1. Вплив метформіну на механізми старіння

Рис. 2. Динаміка виживаності пацієнтів на тлі прийому метформіну та похідних сульфонілсечовини

Чому саме метформін?

Метформін використовується в медицині вже понад 60 років. Окрім контролю глікемії, він довів свою здатність запобігати розвитку раку, кардіоваскулярних захворювань і навіть когнітивних розладів. Ці властивості дозволяють розглядати метформін як перспективний геротерапевтичний засіб.

Проте важливо розуміти, що доки старіння не розглядатиметься як хвороба, що піддається медикаментозному лікуванню та на розвиток якої можна вплинути, постійно виникатимуть труднощі в розробці нових комбінованих засобів боротьби з ним.

У цьому аспекті перспективним є дослідження TAME, що має на меті переконати Управління з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (Food and Drug Administration USA, FDA) визнати старіння показанням, тобто таким станом, який можна лікувати, прокладаючи тим самим шлях для подальшого пошуку нових геротерапевтичних засобів.

За дизайном TAME є подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням, у якому пацієнти групи активного лікування отримуватимуть метформін у дозі 1500 мг 1 р/добу протягом 6 років. До випробування залучили 3 тис. пацієнтів віком 65-80 років, які вже мають 1-2 хронічних захворювання, пов’язаних з віком (ішемічна хвороба серця, рак, когнітивна дисфункція) або високий ризик таких захворювань. До дослідження не залучали пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, оскільки вони вже приймають метформін за цим показанням. Первинною кінцевою точкою та основним клінічним критерієм ефективності призначеного лікування є розвиток будь-якого пов’язаного з віком захворювання (інфаркту міокарда, застійної серцевої недостатності, інсульту, більшості типів раку, легкої когнітивної дисфункції, деменції) чи настання смерті від будь-якої причини. Крім того, планується оцінка композитної (комбінованої) кінцевої точки, яка включатиме сумарну оцінку впливу метформіну на розвиток усіх вищезазначених захворювань. Як відомо, загальноприйнятих біомаркерів, які дозволили б зрозуміти те, чи уповільнюється процес старіння наразі не існує. Тому в дослідженні також оцінюються коливання рівня біомаркерів старіння та ризик пов’язаних з віком захворювань.

Економічна складова

Результати фармакоекономічних досліджень демонструють, що доцільним є пошук нових препаратів, які ефективно впливали б на процеси старіння загалом, а не лише на попередження розвитку окремих залежних від віку захворювань. Оскільки передбачається, що прийом геротерапевтичного препарату може бути досить тривалим, важливо оцінити такий показник, як WTP (willingness to pay, тобто готовність платити). В дослідженні A.J. Scott і співавт. WTP для метформіну був найвищим для показника загального покращення здоров’я на тлі його застосування та значно перевищував WTP для знижень ризиків окремих захворювань (рис. 3), при цьому величина цих ефектів зростала зі збільшенням кількості захворювань, що розглядаються (Scott A.J. et al., 2021).

Рис. 3. WTP для метформіну за роками життя починаючи із 75 років

Примітки: сума окремих ефектів – сукупність кожного окремого ефекту; загальний ефект – загальне значення для кожного року покращення здоров’я, пов’язане з метформіном.

Отже, розуміння механізмів, за допомогою яких препарати, як-от метформін, уповільнюють старіння, надасть змогу краще оволодіти сутністю процесу старіння та в подальшому дозволить досліджувати геропротекторну ефективність інших препаратів залежно від їхнього впливу на ці конкретні шляхи. Саме в цьому і полягає унікальність дослідження TAME, призначеного прокласти шлях для боротьби зі старінням.

В Україні зареєстрований доступний німецький метформін – Сіофор^® (компанія «Берлін-Хемі»), який знижує продукування глюкози в печінці за рахунок пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу, підвищує чутливість м’язів до інсуліну, покращує захоплення глюкози периферичними тканинами та її утилізацію, а також уповільнює всмоктування глюкози в кишечнику.