0 %

Фибромиалгия: обзор результатов современных исследований

12.11.2019

Фибромиалгия (ФМ) – ​заболевание, характеризующееся хронической болью, утомлением и функциональными симптомами, этиопатогенез которого все еще является предметом дискуссий. Для лечения патологии в настоящее время применяют как фармакологические, так и нефармакологические методы терапии. Вашему вниманию представлен обзор статьи Atzeni et al., опубликованной в журнале Clinical and experimental rheumatology (2019; Vol. 37, Suppl 116 (1): 3‑10), которая содержит свежие данные об этиопатогенезе, диагностике, клинических аспектах и лечении ФМ.

Этиопатогенез

Авторы отмечают, что за период времени, который охватывает этот обзор (с января 2018 по январь 2019 гг.), сформулировано не так много новых гипотез относительно этиопатогенеза ФМ по сравнению с предыдущими годами (Talotta et al., 2017). Тем не менее, в фокусе внимания ученых были феномены, связанные с нейропатиями. В 2018 г. Grayston et al. предложили интересный метаанализ, посвященный распространенности нейропатии мелких волокон (НМВ) при ФМ. Исследователи проанализировали 935 научных работ и отметили наличие НМВ у 49% пациентов с ФМ. Столь высокий уровень распространенности НМВ при ФМ заставляет акцентировать внимание на важности идентификации стандартных методов описания данной нейропатии и понимания процессов, приводящих к ее развитию, с целью достижения лучших терапевтических и диагностических стратегий.

Caro et al. (2018) впервые изучили роль крупных волокон при ФМ. За последние несколько лет были проведены исследования, результаты которых указывают на связь между НМВ и ФМ. Однако в большинстве случаев в них не принимали во внимание возможные изменения в крупных волокнах. В одном из испытаний были проанализированы данные электромиографии (ЭМГ) 100 отобранных случайным образом пациентов клиники, которые соответствовали критериям ФМ Американской коллегии ревматологов (ACR) 1990 г. После исключения больных ФМ с сопутствующими клиническими состояниями, которые могли бы оказывать влияние на результаты ЭМГ (например, наличие в семейном анамнезе нейродегенеративных заболеваний, сахарный диабет, дефицит витамина В12 и др.), осталось 55 исследуемых: 29 пациентов только с ФМ и 26 с ФМ и ревматоидным артритом (РА).

Всем участникам также провели биопсию кожи лодыжки для определения плотности эпидермальных нервных волокон. Еще 14 лиц без ФМ и РА были протестированы при помощи ЭМГ и составили группу сравнения данных / нервной проводимости. У 90% исследуемых из группы только с ФМ была обнаружена демиелинизирующая и/или аксональная сенсомоторная полинейропатия, а у 63% – ​НМВ (плотность эпидермальных нервных волокон ≤7/мм), что наводит на мысль о смешанной полинейропатии в большинстве случаев. Кроме того, результаты ЭМГ 61% субъектов из данной группы позволили предположить наличие немиотомальной аксональной моторной денервации нижних конечностей (как вероятной причины развития полинейропатии), а 41% соответствовал критериям возможной хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии. Интересно, что различия в данных ЭМГ / нервной проводимости между лицами только с ФМ и ФМ + РА были незначительными, тогда как в контрольной группе патологий не обнаружено, за исключением синдрома запястного канала.

Полученные результаты показали, что электродиагностические характеристики полинейропатии, мышечной денервации и хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии весьма распространены у пациентов с ФМ. Такие результаты часто совпадают с развитием у таких больных НМВ, а вот наличие РА значительного влияния не оказывает. Помимо улучшения понимания этиопатогенеза ФМ, эти данные могут также быть полезны для диагностических целей.

Диагностика

Диагностика ФМ, по мнению авторов обзора, основывается на информации, полученной от пациента, и клинической оценке. В основном это связано с тем, что патогенез ФМ до сих пор недостаточно ясен, а надежные биологические маркеры заболевания отсутствуют. В 2010‑2011 гг. критерии ACR для диагностики ФМ сменили традиционные ACR 1990 г. из-за определения мультисимптоматической природы ФМ и трудностей, связанных со стандартизацией процедуры оценки уплотнений согласно предыдущей классификации (Wolfe et al., 2010). Однако последующие валидационные исследования показали: несмотря на то что применение таких симптоматических шкал, как индекс генерализованной боли (WPI) и шкала тяжести симптомов (SSS) упрощает диагностику ФМ, были обнаружены существенные ошибки в классификации. В особенности это касалось пациентов с тяжелыми региональными болевыми расстройствами (Müller et al., 2015). Ошибочная диагностика имела место главным образом потому, что критерии 2010‑2011 гг. не учитывали пространственное распределение болезненных мест. Поэтому в 2016 г. они были пересмотрены. Стоит отметить новый «критерий генерализированной боли», определенный как наличие боли в 4 из 5 возможных болезненных зон на теле, что позволяет исключить региональный болевой синдром из диагноза ФМ без ущерба для диагностической точности ряда критериев (Wolfe et al., 2016). Тем не менее, все еще появляются сообщения о трудностях при использовании диагностических критериев ФМ в клинической практике, особенно в условиях оказания первичной медицинской помощи (Hadker et al., 2011).

В 2013 г. общественно-государственное объединение ACCTION Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Американского общества по изучению боли (APS) собрало международную рабочую группу, состоявшую из клиницистов и ученых-медиков. Работа группы была направлена на решение проблемы ограниченной надежности и валидности существующих диагностических критериев хронических болевых расстройств в повседневной практике. В соответствии с этим специалисты создали инициативу ACTTION-APS Pain Taxonomy (AAPT), нацеленную на разработку диагностической системы, которая была бы полезна в клинической практике и последовательно освещала проблему хронических болевых расстройств.

Таксономия AAPT подразумевает пять направлений (Fillingim et al., 2014):

  • ключевые диагностические критерии;
  • общие особенности;
  • характерные медицинские коморбидности;
  • нейробиологические, психосоциальные и функциональные последствия;
  • предполагаемые нейробиологические и психосоциальные механизмы, факторы риска и защитные факторы.

В 2018 г. Arnold et al. для решения проблемы ограниченной надежности и валидности диагностических критериев опубликовали многомерную диагностическую схему, применимую к ФМ. Эта система основана на обзоре диагностических критериев, которые отражают современный подход к пониманию природы ФМ и ориентированы на практическую пользу в клинических условиях:

  1. В соответствии с определением ФМ главным образом как болевого расстройства, ключевые диагностические критерии (направление 1) включают наличие множественных очагов боли (боль в 6 из 9 возможных участков), умеренной/значительной утомляемости или проблем со сном, установленных специалистом сферы здравоохранения. Данные проявления должны иметь место в течение как минимум трех месяцев.
  2. Особенности, наличие которых может способствовать постановке диагноза ФМ (направление 2), включают чувствительность к прикосновениям (болезненные зоны), когнитивные трудности (проблемы с концентрацией внимания, забывчивость, дезорганизованное или замедленное мышление), скованность опорно-двигательного аппарата и чувствительность к внешним раздражителям (непереносимость яркого света, громких звуков, запаха и холода).
  3. Широкий спектр возможных коморбидностей (направление 3), которые часто характерны для ФМ, включает некоторые соматические болевые расстройства, психические патологии, расстройства сна и ревматические заболевания.
  4. Последствия заболевания, снижение качества жизни и высокий уровень затрат, косвенно связанных с бременем ФМ, описаны в рамках направления 4.
  5. Факторы риска развития заболевания (направление 5) включают предрасположенность к функциональным хроническим болевым расстройствам и внешние стрессоры, которые могут спровоцировать заболевание (например, неблагоприятные события в раннем детстве, травмы, медицинские показания, психосоциальные стрессоры), а также актуальные знания о патопсихологическом механизме, который предположительно лежит в основе заболевания.

Atzeni et al. (2019) отмечают, что таксономический подход AAPT предлагает систематический метод диагностики ФМ. Он сфокусирован на определенном количестве ключевых для диагностики симптомов, но также позволяет учитывать другие симптомы, которые могут способствовать постановке диагноза ФМ. Это облегчит практику распознавания ФМ в клинических условиях и упростит отбор пациентов с ФМ для исследовательских целей (Arnold et al., 2018). Многомерный подход к определению ФМ, по мнению авторов, обладает преимуществами с точки зрения современной диагностики и клинической практики. Однако, если принимать во внимание гетерогенность заболевания и то, что со временем его проявления, вероятно, изменятся, такой подход может иметь ограничения в плане ведения конкретного больного ФМ.

Недавний ретроспективный анализ данных большой выборки пациентов с широким спектром проявлений ФМ позволил идентифицировать четыре возможных класса заболевания:

  • класс 1 в контексте распространения боли по телу представлен в основном регионарной ФМ;
  • класс 2 характеризуется большей тяжестью боли, более широким охватом участков тела, а также рядом ассоциированных симптомов (эти два класса отображают наиболее распространенную клиническую картину в исследуемой популяции, и клинический фенотип совпадает с обозначенным в диагностических критериях);
  • для класса 3 характерно повышение уровня боли по сравнению с предыдущими классами, очевидная связь с расстройствами сна и возможность химической сенсибилизации;
  • в классе 4 представлена наивысшая степень тяжести боли и связанных с ней симптомов, отображена так называемая вторичная ФМ, которая возникает при заболеваниях, как, например, рассеянный склероз и волчанка, весьма распространенных в этом классе.

В период наблюдения у некоторых пациентов имел место переход из низких классов в более высокие линейным образом, хотя на такую тенденцию также оказывали влияние специфические коморбидные и вторичные состояния. Результаты исследования позволяют предположить, что при ФМ боль становится все более централизованной по мере прогрессирования заболевания, а описание этого процесса поможет усовершенствовать диагностику и лучше справляться с последствиями (Davis et al., 2018).

Авторы считают, что с учетом всех актуальных трудностей, связанных с клинической диагностикой ФМ, применением диагностических критериев, пониманием природы заболевания и прогнозом течения, основная проблема при менеджменте данного заболевания состоит в отсутствии надежных биологических маркеров. Недавние исследования, посвященные поиску биомаркеров в биологических жидкостях, позволили обнаружить относительно новые молекулы, которые могут представлять интерес. Так, были выявлены специфические микроРНК в крови, слюне и спинномозговой жидкости, имеющие ценность для диагностики и определения клинической картины ФМ (Masotti et al., 2017; Bjersing et al., 2013). Однако в испытаниях принимало участие небольшое количество пациентов, поэтому требуется подтверждение результатов на более обширных выборках. 

Применение инновационных техник протеомного и метаболического анализа для исследования биологических жидкостей открывает новые возможности в идентификации биомаркеров. Изучение значительного числа разнообразных белков в биологических жидкостях позволяет выявлять больше их комбинаций и, соответственно, повысить точность диагностики. Протеомная сравнительная оценка слюны лиц с ФМ и здоровых представителей контрольной группы, пациентов с мигренью и больных РА показала повышенную экспрессию таких белков, как серотрансферрин, α-энолаза, фосфоглицератмутаза‑1 и трансальдолаза. Был проведен анализ ROC-кривой (график зависимости чувствительности от частоты ложноположительных заключений), и сочетание данных по α-энолазе, фосфоглицерамутазе‑1 и серотрансферрину продемонстрировало хорошую дискриминационную способность; площадь под кривой зависимости концентрации от времени составила ​0,792 (Ciregia et al., 2019).

Протеомный анализ плазмы пациентов с ФМ позволил определить 33 белка с различной экспрессией, относящихся к разным группам, таким как:

  • белки острофазовой реакции;
  • белки, задействованные в активации печеночных X- / ретиноидных X-рецепторов;
  • белки, задействованные в активации фарнезоидных X- / ретиноидных X-рецепторов;
  • белки комплемента и коагуляции.

Это наводит на мысль о наличии в плазме пациентов с ФМ профиля воспалительных белков, что, в свою очередь, может быть связано с нейровоспалительным процессом. Среди белков, уровень которых был повышен в сыворотке крови лиц с ФМ, наиболее высокое соотношение содержания (ФМ/контроль) характерно для гаптоглобина и фибриногена. Это делает их мишенями, представляющими интерес для будущих исследований в качестве биомаркеров (Ramírez-Tejero et al., 2018). Так же, как и протеомный, метаболический анализ нацелен на скрининг большого количества метаболитов в биологических жидкостях для определения такой вариации состава метаболитов, которая могла бы служить маркером конкретного состояния.

Недавно был описан интересный подход, включавший метаболомический скрининг низкомолекулярных метаболитов во взятой из пальца крови. Используя свойственные разным молекулам паттерны колебания при поглощении инфракрасного света, авторам удалось успешно классифицировать лиц с ФМ и отделить их от пациентов, страдающих системной красной волчанкой или РА, избежав ошибочной классификации. Более того, особенности спектра колебания у больных ФМ коррелировали со степенью тяжести боли, измеренной при помощи пересмотренной версии опросника влияния фибромиалгии (FIQR). Этот метаболический анализ как многообещающий инструмент диагностики ФМ полезен и для идентификации метаболитов сыворотки крови, которые могут представлять ценность в качестве биомаркеров. Фактически, в регионах спектров колебаний, позволяющих выявлять различия, преобладали области характеристики пиридинового кольца, а также тирозиновых остатков в составе белков и белкового остова, что указывает на важную роль ароматических молекул, включая триптофан и его метаболиты, и молекул карбоновой кислоты как потенциальных биомаркеров (Hackshaw et al., 2018).

О значимости триптофана и его метаболита, серотонина, в патогенезе ФМ свидетельствуют несколько экспериментальных наблюдений, в которых подтверждено частое использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в практике лечения ФМ (Walitt et al., 2015). Сообщалось также о снижении уровня серотонина в сыворотке крови женщин, у которых недавно диагностировали ФМ, по сравнению с группой контроля. Однако не обнаружена связь между уменьшением содержания серотонина в сыворотке крови и клиническими проявлениями, что предполагает возможность применения данного показателя для диагностики ФМ, но не для оценки степени тяжести заболевания (Al-Nimer et al., 2018).

По мнению Atzeni et al. (2019), изучение неврологических аномалий как в периферической, так и в центральной нервной системе (ЦНС) позволяет получить обширный материал для исследования природы ФМ. У большой выборки пациентов с ФМ было обнаружено наличие НМВ, которая проявлялась сокращением количества кожных пучков немиелинизированных нервных волокон (по результатам биопсии кожи), повышением порога чувствительности к теплу и холоду (определено при помощи количественного сенсорного тестирования), а также чувствительности ноцицепторов. Анализ патологии мелких волокон с применением биопсии кожи – ​многообещающий и легко выполнимый диагностический тест, который позволяет идентифицировать пациентов с ФМ, первопричиной которой является нейропатия, и, соответственно, отдавать предпочтение медикаментам, воздействующим на нейропатические аспекты боли. В последнее время для идентификации патологии мелких волокон при ФМ успешно применялась конфокальная микроскопия роговицы. По сути, это микроскопия in vivo, которая может стать полезным неинвазивным диагностическим методом для диагностики ФМ (Martínez-Lavín, 2018). Нейроиммунная активация – ​один из потенциальных механизмов, которые могут быть вовлечены в развитие аномалий ЦНС, описываемых при ФМ.

Недавно объединенная группа исследователей из Швеции и США впервые продемонстрировала наличие активированной глии и, как следствие, активного нейровоспаления в головном мозге пациентов с ФМ. С помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и радиоактивных лигандов, ассоциированных с транслокаторным белком с молекулярной массой 18 кДа (TSPO), авторам удалось выявить и описать усиленное связывание радиоактивных лигандов в головном мозге лиц с ФМ, особенно в областях, которые, как считалось, коррелируют с развитием ФМ. Экспрессия TSPO в здоровых тканях мозга обычно низкая, но в активированных глиальных клетках она резко повышена под влиянием воспалительных стимулов. Более того, связывание радиоактивных лигандов в нескольких областях мозга достоверно коррелировало с субъективной оценкой утомления, сделанной самими пациентами.

Полученные данные позволяют предположить связь между нейровоспалением и ФМ, а также открывают возможности для изучения роли активированной микроглии в патогенезе ФМ, определения диагностических биомаркеров и стратегий терапии (Albrecht et al., 2019). К сожалению, на сегодняшний день ни один из этих диагностических тестов не валидизирован достаточно для применения в клинической практике. Необходимы дальнейшие исследования для выявления оптимального диагностического метода, который облегчит диагностику и ведение пациентов с ФМ.

Лечение

В связи с гетерогенностью симптомов и недостаточно изученным патогенезом терапия ФМ все еще остается сложной проблемой для врачей. Согласно последним рекомендациям Европейской противоревматической лиги (EULAR), после постановки диагноза ФМ предпочтение следует отдавать нефармакологическому лечению (MacFarlane et al., 2017). Это обусловлено соотношением цены и эффективности, безопасностью и доступностью, предпочтениями пациентов. Физические упражнения, имеющие самые высокие показатели эффективности и безопасности, следует назначать всем пациентам с ФМ. Действенность фармакологических интервенций доказана слабо, поэтому в связи с возможными побочными действиями и низким комплаенсом их следует применять только в особых ситуациях (например, непроходящая боль и проблемы со сном). В тяжелых случаях больным могут быть полезны мультимодальные терапевтические вмешательства.

Фармакотерапия

Терапевтический менеджмент ФМ включает применение медикаментов, модулирующих нейротрансмиссию и воздействующих на боль, эмоциональные и поощрительные схемы. Современные европейские методические руководства содержат подробный список методов лечения, рекомендованных в соответствии с опубликованными результатами метаанализов и систематическими обзорами (MacFarlane et al., 2017). Авторы оценили показатели эффективности и безопасности ряда препаратов, включая антидепрессанты, обезболивающие, гормональные средства, антиконвульсанты и миорелаксанты. Касательно таких медикаментов, как амитриптилин, прегабалин и дулоксетин были опубликованы внушающие оптимизм результаты в контексте снижения боли. Другие проявления, среди которых расстройство сна, утомление и нетрудоспособность, могут снижаться в различной степени под влиянием амитриптилина, прегабалина или серотонинергических агентов. В связи с неблагоприятными профилями эффективности и безопасности, использование таких соединений, как циклобензаприн, соматотропный гормон, нестероидные противовоспалительные препараты, стероиды, сильные опиоиды и ингибиторы моноаминоксидазы не рекомендуется. Дополнительные доказательства влияния других молекул на симптомы ФМ были получены в проведенных недавно небольших исследованиях и обзорах.

Антидепрессант миртазапин – ​антагонист центральных пресинаптических α2-адренорецепторов, который обладает серотонинергическим и норадренергическим эффектом, воздействует на амигдалу, гиппокамп, фронтостриарные круги, срединные структуры коры и теменную кору. Препарат усиливает ответную реакцию нейронов на позитивные эмоции и удовольствие, ослабляет обработку угрожающих стимулов (Komulainen et al., 2017). Кроме того, миртазапин оказывает эффект, противоположный воздействию гистамина на H1-рецепторы, что обусловливает его седативное влияние, которое может быть полезным при лечении расстройств сна.

В систематическом обзоре Ottman et al. (2018) оценивали эффекты миртазапина у пациентов с ФМ. Данные отдельных публикаций (одно открытое и три рандомизированные плацебо-контролируемые исследования) указывают на его позитивное действие в отношении боли, сна и качества жизни несмотря на разную дозировку и продолжительность лечения. Систематический кокрановский обзор был посвящен оценке миртазапина при ФМ в сравнении с плацебо в контексте облегчения боли, восприятия пациентом эффективности, безопасности и переносимости (Welsch et al., 2018). Анализ данных трех исследований низкого качества с суммарным участием более 500 субъектов с ФМ, получавших лечение в течение минимум семи недель, выявил умеренную эффективность миртазапина по сравнению с плацебо в отношении облегчения боли и показателей по шкале оценки пациентом общего впечатления об изменении собственного состояния (PGIC). Помимо этого, в группе миртазапина была выявлена более высокая частота таких побочных реакций, как сонливость, повышение активности трансаминаз в сыворотке крови и набор веса.

Антидепрессант милнаципрам – ​ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, был протестирован в ходе проспективного контролируемого двойного слепого клинического испытания при участии 54 пациентов с ФМ (Pickering et al., 2018). Исследователи проанализировали эффект милнаципрама, дозу которого титровали до 100 мг/сут у больных, рандомизированных для получения препарата и плацебо. Спустя месяц лечения не было обнаружено значимых различий между подгруппами в отношении модуляции, общего уровня боли, порогов чувствительности к механическим и термальным раздражителям, проявлений аллодинии, когнитивных процессов и переносимости лечения.

Использование не по прямым показаниям габапентина – ​агониста γ-аминомасляной кислоты, в последние годы привлекает все больший интерес в связи с назначением при широком спектре хронических болевых расстройств, включая ФМ, хотя его реальное влияние на снижение симптомов окончательно не выяснено (Peckham et al., 2018). Между тем, по результатам 8-недельного проспективного одноцентрового исследования с оценкой клинико-экономической целесообразности, комбинированное лечение с применением габапентина в дозе 900 мг/сут и остеопатической манипуляционной терапии способствовало улучшению показателей по шкале Вонга – ​Бейкера для оценки боли. Однако баллы по опроснику о влиянии фибромиалгии (FIQ) и количество чувствительных болевых точек значимо не изменились по сравнению с исходными (Marske et al., 2018).

В настоящее время в клиническом исследовании II фазы при участии пациентов с ФМ изучается новый препарат, действующий как модулятор рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) и известный как NYX‑2925. Обоснование использования данного агента заключается в роли, которую он играет в процессах нейропластичности, а также контроле обучения и памяти. Кроме того, в доклинических испытаниях получены многообещающие результаты по поводу анальгезирующих свойств препарата (Ghoreishi-Haack et al., 2018).

Мексилетин – ​антиаритмическое средство, неселективно блокирующее потенциал-зависимые натриевые каналы. Также он оказывает модулирующее действие при хронической ноцицепции и ригидности мышц. Уровень удержания на препарате и побочные эффекты у пациентов с нейропатической болью и ФМ были проанализированы в ретроспективном когортном исследовании (Romman et al., 2018). Мексилетин назначали 21 больному ФМ в дозировке 150‑450 мг/сут. Около 30% пациентов прервали лечение по истечении 6 и 12 месяцев, что в основном было связано с желудочно-кишечными, неврологическими и сердечно-сосудистыми осложнениями. Помимо этого, известно о наличии риска серьезных побочных эффектов, не указанных в данном исследовании, таких как аномалии интервала QT и пируэтная желудочковая тахикардия, что существенно ограничивает возможности применения препарата для терапии лиц с ФМ.

В последние годы широкое распространение получило применение каннабиноидов при ФМ. Некоторые исследования подтвердили, что данная группа препаратов может иметь преимущества в плане контроля вторичных симптомов, включая хроническую боль в пояснице (Yassin et al., 2019). Каннабиноиды, получаемые из растения Cannabis sativa L., оказывают влияние путем взаимодействия с каннабиноидными рецепторами 1-го типа (CB1-R) в нервных клетках и 2-го типа (CB2-R) – в клетках иммунной системы. Каннабис содержит различное количество психоактивных компонентов. Среди них тетрагидроканнабинол (ТГК), обладающий модулирующим эффектом на ноцицепторы, когнитивные и двигательные функции путем связывания с рецепторами CB2-R, и каннабидиол (КБД) – ​антагонист рецепторов CB2-R и агонист рецепторов 5-гидрокситриптамина, который модулирующим образом воздействует на настроение и когнитивные процессы.

Фармакодинамика ТГК и КБД различна. Поэтому целью рандомизированного плацебо-контролируемого 4-факторного перекрестного исследования van de Donk et al. (2018) была сравнительная оценка эффективности трех различных по химическому составу каннабиноидов (Бедрокан, Бедиол и Бедролит) для игаляционного введения и плацебо при лечении ФМ. Эти препараты отличаются соотношением КБД/ТГК. Протестировав 20 пациентов с ФМ, авторы выявили небольшой обезболивающий эффект вследствие единоразового вдыхания каждого соединения. Любопытно, что фармакокинетика КБД и ТГК была синергетической, но при совместном введении их фармакодинамика и обезболивающее действие отличались. Бедиол, обладающий самым высоким процентом содержания КБД, был наиболее эффективен при боли, вызванной механическими раздражителями.

В ходе метаанализа изучали данные пациентов, которые получали лечение каннабиноидами при хронической боли неонкологической природы, в том числе связанной с ФМ. Результаты не подтвердили превосходства каннабиноидов над плацебо в улучшении физического или эмоционального функционирования. Однако были получены слабые доказательства улучшения сна и показателей по шкале PGIC (Stockings et al., 2018).

Результаты применения опиоидов при ФМ не оправдали ожиданий (Goldenberg et al., 2016), хотя трамадол, по-видимому, способствует умеренному снижению боли (MacFarlane et al., 2017). В отношении налтрексона, антагониста опиоидных рецепторов, были получены многообещающие данные. Так, фибромиалгическая боль уменьшалась вследствие повышения эндорфинергического тонуса, связанного с временной блокадой опиоидных рецепторов в ЦНС. Кроме того, некоторые пилотные исследования засвидетельствовали хорошие показатели эффективности и безопасности данного препарата при ФМ (Metyas et al., 2018).

Разнообразие клинических проявлений при ФМ обусловливает необходимость применения комбинированных стратегий терапии, включающих как фармакологические, так и нефармакологические вмешательства. В систематическом кокрановском обзоре Thorpe et al. (2018) 16 рандомизированных контролируемых испытаний при участии 1474 пациентов с ФМ была проанализирована эффективность (снижение боли на 30 или 50% по сравнению с начальными показателями и улучшение по шкале PGIC) и безопасность комбинированного лечения по сравнению с монотерапией или плацебо. Среди наиболее частых совместных назначений были нестероидные противовоспалительные средства с бензодиазепинами, амитриптилин с флуоксетином, трамадол с парацетамолом и ингибиторы моноаминооксидазы с 5-гидрокситриптофаном. Наблюдались существенные преимущества комбинированного лечения перед монотерапией в борьбе с болью, при этом сообщалось о незначительных побочных эффектах. Однако результаты нельзя считать достаточно объективными в связи с гетерогенностью дизайна исследований и различиями в размерах выборки.

Немедикаментозное лечение

Немедикаментозные вмешательства при ФМ, которые часто были в фокусе исследований, предположительно оказывают более сильное воздействие на клиническую картину, симптоматику ФП и качество жизни больных, чем фармакологическое лечение. Среди новых методов поддерживающей психотерапии многообещающие результаты при ФМ показаны для реабилитационной системы виртуальной реальности, терапии базового восприятия собственного тела (BBAT), когнитивно-поведенческой (КПТ) и групповой музыкально-визуализационной терапии (GrpMI).

Реабилитационная система виртуальной реальности модулирует восприятие боли путем влияния на внимание, концентрацию и эмоции. Таким образом, действуя через механизм, в который не вовлечены непосредственно ноцицепторные пути, она представляет собой надежный инструмент, назначаемый в дополнение к фармакотерапии, при хронических болевых состояниях, как ФМ (Pourmand et al., 2018). BBAT – ​тренинговая программа осознанности движений, обучающая пациентов правильному перемещению в пространстве и времени, повышающая осознанность координации движений. В рамках рандомизированного исследования 20 пациентам с ФМ назначали BBAT. Спустя 24 недели наблюдения было отмечено значительное снижение баллов по шкалам боли и тревоги по сравнению с 21 участником контрольной группы (Bravo et al., 2018). КПТ сфокусирована на копинг-стратегиях (преодоления), эмоциональном контроле и когнитивной психологии; продемонстрированы весьма успешные результаты ее применения при расстройствах настроения и утрате трудоспособности у пациентов с ФМ (Kashikar-Zuck et al., 2018). При использовании 8-недельной КПТ у лиц с ФМ, страдавших бессонницей, наблюдалось замедление атрофии серого вещества, подтвержденное данными магнитно-резонансной томографии (McCrae et al., 2018). В рамках 12-недельного рандомизированного исследования при участии 56 женщин с ФМ применение GrpMI в сочетании с релаксационной терапией оказывавало положительное влияние на настроение и чувствительность к боли (Torres et al., 2018).

Как считают Atzeni et al. (2019), из-за хронического характера ФМ одной из главных трудностей лечения пациентов является недостаточный комплаенс при долговременной терапии. Психологическая поддержка, осуществляемая посредством интернет-платформ, зарекомендовала себя как эффективный способ избавления от симптомов ФМ: боли, усталости и расстройства настроения. В рамках рандомизированного контролируемого исследования при участии 140 пациентов с ФМ на часть из них воздействовали посредством такой интернет-платформы. Было выявлено значительное улучшение симптомов ФМ, а 94% больных продолжили терапию в течение 12 месяцев (Hedman-Lagerlöf et al., 2018). Кроме того, данная стратегия продемонстрировала лучшие показатели баланса цена/эффективность, чем отсутствие лечения в отношении прямых и косвенных расходов среди пациентов, достигших позитивных результатов (Hedman-Lagerlöf et al., 2019). Был проведен метаанализ данных по эффективности интернет-терапии, полученных в шести рандомизированных контролируемых исследованиях с вовлечением 493 лиц с ФМ. Выявлено значительное улучшение касательно расстройства настроения и утраты трудоспособности по истечении шести месяцев, хотя преимуществ в снижении боли (≥50%) вследствие интернет-психотерапии не наблюдалось (Bernardy et al., 2019).

Еще один систематический обзор, посвященный применению КПТ посредством интернета у пациентов с хроническими заболеваниями (включая ФМ), продемонстрировал, что наилучший эффект был достигнут в модуляции симптомов тревоги и депрессии (Mehta et al., 2019). Авторы считают, что в недалеком будущем введение в обиход мобильных приложений для самоуправляемой КПТ может повысить уровень приверженности пациентов к программам нефармакологической терапии (de la Vega et al., 2018).

Физические упражнения – ​краеугольный камень немедикаментозного лечения ФМ, но четкие, конкретные вмешательства и программы отсутствуют (Álvarez-Gallardo et al., 2018). Ряд исследований показал значительные преимущества китайской гимнастики тайцзицюань по сравнению с аэробными упражнениями во влиянии на расстройства настроения и сна, трудоспособность и качество жизни (Wang et al., 2018; Ostrovsky, 2018). Однако физическая активность, по-видимому, не воздействует на чувствительность к боли, – ​требуется добавление фармакологических или других нефармакологических интервенций (Merriwether et al., 2018).

Как высокая, так и низкая температура, вероятно, оказывает модулирующий эффект на ноцицепторную систему путем воздействия на опиоидную эндогенную систему подавления боли. Стресс при специфическом чередовании ритма температуры (SART) может ослаблять контроль ноцицептивных стимулов у крыс (Itomi et al., 2016). Некоторые испытания, посвященные воздействию высоких и низких температур, были выполнены с участием пациентов с ФМ. Криотерапия широко используется в спортивной медицине в связи с ее противовоспалительными, противоотечными и обезболивающими свойствами. По результатам исследования при участии 60 больных ФМ, которым в случайном порядке назначали криотерапевтическое воздействие на все тело либо отдых, констатировали снижение показателей по опроснику FIQ, визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) и комбинированному индексу тяжести фибромиалгии (ICAF) среди получавших криотерапию (Rivera et al., 2018). Однако были отмечены побочные эффекты, среди которых учащенное сердцебиение, ригидность мышц, тремор, нарушения сна и головная боль могли свидетельствовать о внезапном обострении болезни. Поскольку о фармакологическом сопровождении исследуемой группы достоверно неизвестно, Atzeni et al. (2019) предполагают, что сочетание криотерапии с транквилизаторами или миорелаксантами может улучшать конечные результаты и помогать избежать некоторых описанных побочных явлений. Данные еще одного рандомизированного испытания с вовлечением 24 лиц с ФМ, часть которых получали криотерапевтическое воздействие на все тело (10 сеансов в течение восьми дней), указывают на повышение показателей согласно краткому опроснику оценки состояния здоровья по течению заболевания (SF‑36), что свидетельствует об улучшении качества жизни (Vitenet et al., 2018).

Получены данные, что тепловое воздействие, благодаря мышечному расслаблению, оказывает благоприятный эффект на пациентов с ФМ. У семи больных ФМ, ежедневно принимавших грязевые ванны с температурой 40 °С в течение месяца, Maeda et al. (2018) зарегистрировали уменьшение болевой чувствительности и улучшение биохимических параметров сыворотки крови (содержание триглицеридов и С-реактивного белка). Механические, химические и термальные свойства бальнеотерапии позволяют снижать боль посредством нескольких механизмов. В частности, было отмечено повышение болевого порога посредством активации нисходящей тормозной системы и γ-волокон, а также повышения уровня β-эндорфинов, соматотропного и адренокортикотропного гормонов у пациентов с ФМ, получавших бальнеотерапию (Guidelli et al., 2012). В рамках рандомизированного контролируемого исследования длительностью шесть месяцев 100 лиц с ФМ употребляли высокоминерализованную сульфатную либо обычную водопроводную воду. Показатели по ВАШ для оценки боли и FIQ существенно улучшились у пациентов первой группы на 15-й день, и положительный эффект сохранялся в течение всего периода наблюдения (Fioravanti et al., 2018).

Физические упражнения (например, с использованием техники тайцзицюань) в теплой воде, известные как программа тай-чи, могут использоваться для контроля боли и улучшения качества жизни. Об этом свидетельствуют результаты экспериментального пилотного исследования при участии 20 больных ФМ (Pérez de la Cruz, Lambeck, 2018).

Применение чрескожной электростимуляции нервов, лазерной терапии и импульсных электромагнитных полей также изучалось в экспериментах с вовлечением пациентов с ФМ. Рандомизированное контролируемое испытание длительностью 12 недель включало 108 женщин с ФМ. Изучение обезболивающего эффекта терапии импульсными электромагнитными полями с использованием прибора BEMER не показало существенного улучшения состояния по сравнению с группой контроля (Multanen et al., 2018). Предполагается, что электромагнитные поля оказывают воздействие путем усиления микроциркуляции и восстановления функций иммунных клеток, однако при ФМ точный механизм не выяснен. Подобным образом, в рамках двойного слепого рандомизированного клинического исследования у 22 женщин с ФМ применяли низкоуровневую лазерную терапию в сочетании с функциональными упражнениями. Результаты не продемонстрировали преимуществ по сравнению с одними только упражнениями в снижении боли, улучшении производительности мышц, воздействии на расстройства настроения и качество жизни (Germano Maciel et al., 2018).

Тем не менее, в рандомизированном клиническом испытании было показано, что после 12 сеансов лазерной терапии на болезненных зонах лицевых мышц наблюдалось значительное снижение фибромиалгической боли в чувствительных зонах лицевых мышц по сравнению с исходными показателями. Достигнутый результат был схож с таковым при локальной инъекции 2%-го лидокаина, представляющего собой инвазивное средство контроля боли (de Souza et al., 2018).

Использование слабого магнитного поля (2 Тл) для стимуляции нейромодуляции в левой дорсолатеральной префронтальной коре (зоне мозга, играющей ключевую роль в развитии болевых ощущений) изучалось в рамках 4-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 26 больных ФМ. Было выявлено значительное уменьшение проявлений патологической усталости (Fitzgibbon et al., 2018). Результаты сравнительного испытания с вовлечением 120 пациентов с ФМ засвидетельствовали превосходство многократной транскраниальной магнитной стимуляции над регенеративным инъекционным методом, в частности пролотерапией. Это выражалось в улучшении показателей по шкале депрессии Бека (BDI) и корковых функций, тогда как контроль боли был ниже (Abd El-Ghany et al., 2018). Техника неинвазивна и неплохо переносится – ​в качестве наиболее распространенных побочных эффектов сообщается о местном дискомфорте и головной боли. Кроме того, с недавних пор производятся портативные устройства для домашнего использования, что может значительно повысить приверженность пациентов данному виду терапии (Carvalho et al., 2018).

Доказательства некоторых исследований указывают на то, что изменение диеты может уменьшать мышечную боль. У лиц с ФМ часто наблюдается дефицит селена, магния, цинка, витаминов В и D, белка, им может пойти на пользу прием карнитина, антиоксидантов, безлактозных продуктов и пищи с низким содержанием гистамина, а также ароматических аминокислот (Bjørklund et al., 2018). Эти питательные вещества способствуют уменьшению системных и нейрональных воспалений, восстановлению мышечной силы. Кроме того, ароматические аминокислоты, например триптофан, могут нормализовать уровень нейромедиаторов, связанных с контролем сна и настроения. Было продемонстрировано, что комбинированная терапия витамином D в дозе 50 000 МЕ в неделю и тразодоном по 25 мг/сут длительностью восемь недель способствовала значительному улучшению качества жизни и снижению восприятия боли у пациентов с ФМ и дефицитом витамина D (Mirzaei et al., 2018). Согласно результатам исследования Martínez-Rodríguez et al. (2018), сочетание лакто-вегетарианской диеты с упражнениями представляет собой действенный способ для контроля боли и увеличения мышечного тонуса.

Выводы

В заключение авторы отмечают, что широкий спектр нефармакологических методов терапии, в отношении которых продемонстрированы многообещающие результаты, позволяет врачам адаптировать лечение ФМ с учетом наиболее распространенных клинических проявлений заболевания (боль, нарушения сна, расстройства настроения, соматические симптомы). В ближайшем будущем возможность проведения психологической или физической терапии прямо на дому при помощи портативных устройств или интернет-платформ может значительно повысить приверженность пациентов, а также снизить прямые и косвенные затраты на лечение.

Подготовила Марьяна Павленко

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 3 (50) жовтень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

30.11.2019 Кардіологія Неврологія Ведення пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь після перенесеного внутрішньочерепного крововиливу: тандем невролога та кардіолога

25-27 вересня в Києві відбувся XX Національний конгрес кардіологів України – ​щорічний масштабний форум, який традиційно викликає активну зацікавленість як науковців, так і лікарів-практиків. Цього року наукова програма конгресу охоплювала широке коло міждисциплінарних клінічних проблем, і однією з найважливіших стали кардіоцеребральні порушення. Зокрема, багато доповідей було присвячено практичним аспектам ведення пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), яка наразі є загальновизнаним фактором ризику розвитку мозкового інсульту....

30.11.2019 Неврологія Ефективність та безпека препарату Арлеверт® порівняно з бетагістином (48 мг/добу) в пацієнтів із периферичним вестибулярним запамороченням: проспективне міжнародне багатоцентрове подвійне сліпе клінічне дослідження

Запаморочення (вертіго) – ​ілюзія руху власного тіла та/або руху оточуючих об’єктів – ​належить до числа симптомів, на які найчастіше скаржаться пацієнти в щоденній клінічній практиці [1, 2]. За даними проведеного в Німеччині репрезентативного опитування, поширеність запаморочення протягом життя в загальній популяції дорослих становить 7,4%. При цьому вертіго достовірно частіше зустрічається в жінок та осіб похилого й старечого віку [3-5]....

26.11.2019 Неврологія Гамалате B6: обзор исследований ГАМК-эргического продукта

В последние несколько лет появилось большое количество психотерапевтических препаратов, тем не менее проблема лечения обусловленных когнитивной дисфункцией психоневрологических симптомов, таких как повышенная возбудимость, психическое перенапряжение и др., остается нерешенной. Многие лекарственные средства данной группы имеют ряд существенных недостатков, в том числе неудовлетворительный профиль переносимости, развитие побочных эффектов, снижение когнитивной функции....

26.11.2019 Неврологія Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Застосування Нуклео ЦМФ Форте в комплексному лікуванні діабетичної полінейропатії

Цукровий діабет (ЦД) є одним із соціально значимих захворювань і все ще залишається актуальним як для медичної науки, так і для охорони здоров’я практично всіх країн світу. Незважаючи на певні успіхи клінічної й експериментальної діабетології, поширеність і захворюваність на ЦД продовжують зростати. За уточненими даними (IDF Diabetes atlas, 2017), станом на 2017 рік у світі нараховувалося 425 млн хворих на ЦД, до 2045 року їх кількість, за прогнозами, становитиме 629 млн, з них близько 90% матимуть ЦД 2 типу....