Сучасні підходи до комбінованої антигіпертензивної терапії

Стаття у форматі PDF

Артеріальна гіпертензія (AГ) – ​одне з найпоширеніших хронічних захворювань, на яке у світі страждає понад 1 млрд осіб. Ускладнення АГ, включно з цереброваскулярним інсультом, ішемічною хворобою серця (ІХС), серцевою недостатністю (СН) та хронічною патологією нирок, є основними причинами захворюваності та смертності, що мають суттєві наслідки для здоров’я населення. Водночас досягнення цільових рівнів артеріального тиску (АТ) в осіб з АГ може запобігти цим ускладненням або різко їх зменшити. Сучасним підходам до комбінованої антигіпертензивної терапії був присвячений онлайн-вебінар, що відбувся 10 квітня за підтримки компанії «Алвоген».

Нові можливості в лікуванні АГ: подвійні та потрійні комбінації

Завідувач відділення симптоматичних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України (м. Київ), д. мед. н., професор Юрій Миколайович Сіренко нагадав, що жорсткий контроль АТ знижує частоту серцево-судинних ускладнень (Verdecchіа et al., 2009; Сіренко, 2011). Зокрема, у відкритому рандомізованому дослідженні Cardio-Sis при порівнянні груп жорсткого (<130 мм рт. ст.) та звичайного контролю (<140  мм рт. ст.) систолічного АТ (САТ) показано, що забезпечення більш жорсткого контролю АТ навіть у хворих на АГ без цукрового діабету (ЦД) приводить до зменшення ризику виникнення серцево-судинних ускладнень на 50%.

У рекомендаціях Європейського товариства кардіологів / Європейського товариства гіпертензії (ESC/ESH) із ведення АГ чітко визначено цільові показники АТ для осіб з АГ різних вікових груп та залежно від наявності супутньої патології (Williams et al., 2018). У більшості пацієнтів цільовий рівень САТ становить 130 мм рт. ст. (зокрема для осіб <65 років), при цьому при розвитку АГ, ЦД, ІХС та інсульту / транзиторної ішемічної атаки він має бути не вищий за 120 мм рт. ст. Своєю чергою з-поміж хворих ≥65‑80 років даний показник для САТ є 130‑139 мм рт. ст., а у всіх категорій пацієнтів будь-якого віку для діастолічного АТ (ДАТ) – ​70‑79 мм рт. ст.

Вибір антигіпертензивної терапії базується на представниках п’ятьох класів препаратів, як-от β-блокатори, діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), блокатори ангіотезину ІІ (БРА), блокатори кальцієвих каналів (БКК) із можливістю додавання антигіпертензивних засобів другої лінії.

Цікаве дослідження було проведене за участю 18 652 пацієнтів первинної ланки системи охорони здоров’я у Європі та країнах Близького Сходу. Продемонстровано, що лише 30% хворих досягали цільових рівнів АТ у разі лікування одним препаратом, натомість 70% потребували приймання 2 або ≥3 (Volpe et al., 2019). Тобто це свідчить на користь комбінованого застосування антигіпертензивних засобів навіть на етапі первинного лікування, зокрема терапевтична дія медикаментів достовірно зростає залежно від їхньої кількості (Kjeldsen et al., 2012). Ефективність раціонального комбінованого лікування підвищується за рахунок впливу на різні ланки патогенезу, потенціації ефекту одного препарату іншим, збільшення тривалості дії, зниження частоти побічних явищ через можливість використання низьких доз компонентів і компенсації активації контррегуляції.

Відповідно до європейських рекомендацій, основою стратегії медикаментозного лікування є призначення антигіпертензивних препаратів, що складається із трьох етапів (Williams et al., 2018). Перший крок – ​це початкова терапія подвійною комбінацією іАПФ чи БРА + БКК або діуретик. Монотерапія можлива у хворих групи низького ризику та при АГ 1-го ст. або в осіб похилого віку (>80 років) і «крихких» пацієнтів. За відсутності ефективності подвійної комбінації другий крок передбачає застосування потрійної комбінації іАПФ або БРА + БКК + діуретик. Нарешті, на третьому етапі за наявності резистентної АГ потрібно призначити потрійну терапію в одній таблетці з додаванням четвертого препарату – спіронолактону (25‑50 мг) або інших засобів (будь-якого діуретика, α- або β-адреноблокатора). При цьому слід розглянути доцільність направлення пацієнта до спеціалізованого центру для продовження обстеження. Застосування β-блокаторів можливе на будь-якому етапі за наявності показань, як-то ІХС, хронічна СН, стан після інфаркту міокарда, фібриляція передсердь (ФП), а також у вагітних або жінок, що планують вагітність (Williams et al., 2018).

Лектор приділив увагу новим комбінаціям, що з’являються на вітчизняному фармацевтичному ринку, зокрема, подвійній – олмесартану з гідрохлортіазидом (ГХТ) (Олметек плюс), а також потрійній – олмесартану, ГХТ та амлодипіну (Севікар НСТ).

За даними систематичного огляду досліджень із 24-годинним амбулаторним моніторингом АТ, при вивченні антигіпертензивної активності БРА у хворих на АГ 1-го ст. було виявлене статистично значиме зниження середнього рівня САТ і цілодобового ДАТ за приймання олмесартану порівняно з іншими представниками даної групи (телмісартаном, епросартаном, ірбесартаном, валсартаном, лоpартаном) і плацебо (Fabia et al., 2007). Водночас наголошено, що єдиним показанням для застосування олмесартану є АГ.

Стандартні дози олмесартану – 20 та 40 мг/добу, при цьому тривале використання супроводжується незначною кількістю побічних ефектів та не чинить негативного впливу на обмін глюкози. Це свідчить про сприятливий профіль безпеки препарату та добру переносимість пацієнтами (Scott, McCormic, 2008).

Нещодавнє багатонаціональне масштабне дослідження ефективності та безпеки класів антигіпертензивних препаратів першої лінії, що включало майже 5 млн пацієнтів, показало, що тіазидні діуретики практично «виграли» у іАПФ, БРА, гідропірідинових БКК у плані попереджання розвитку ІМ, СН та інсульту. Отже, тіазидоподібні діуретики є найбільш дієвим класом препаратів для лікування АГ щодо запобігання виникненню основних серцево-судинних ускладнень (Suchard et al., 2019). Тому саме вони є компонентом для комбінування із препаратами першого ряду.

Своєю чергою комбінація олмесартану (40 мг) із ГХТ (25 мг) порівняно з комбінацією препаратів тієї самої групи – ірбесартаном (300 мг) / ГХТ (25 мг), олмесартаном (40 мг) / ГХТ (25 мг), телмісартаном (80 мг) / ГХТ (12,5 мг), валсартаном (80 мг) / ГХТ (25 мг) – забезпечує найбільше зниження середнього САТ – на 26,8 мм рт. ст. та ДАТ – на 21,9 мм рт. ст. (Ram et al., 2004).

Стосовно трикомпонентної терапії, саме амлодипін є ідеальним компонентом щодо поліпшення прогнозу. Ефективність цього препарату щодо зниження АТ та ризику серцево-судинних подій доведено у дослідженнях VALUE, ALLHAT, ACCOMPLISH, ASCOT, CAMELOT. Зокрема, у випробуванні ACCOMPLISH при вивченні іАПФ + ГХТ та іАПФ + амлодипін показано, що для певної категорії хворих комбінація з амлодипіном продемонструвала дещо кращі результати (Byrd et al., 2014). Дослідження COLM було присвячене ефективності сумісного застосування олмесартану + ГХТ та олмесартану з амлодипіном (Ogihara et al., 2014). Рівні АТ та частота розвитку серцево-судинних ускладнень були ідентичними в обох групах пацієнтів. Тобто, на відміну від іАПФ, комбінація олмесартану як із діуретиком, так і з амлодипіном мала однаковий тривалий клінічний ефект.

У дослідженнях, в яких порівнювали ефективність подвійних і потрійних комбінацій, переможною була потрійна. У дослідженні TRІNITY (n=2492) лікування потрійною комбінацією олмесартану (40 мг), амлодипіну (10 мг) та ГХТ (25 мг) сприяло більш значущому зниженню САТ в осіб із тяжкою АГ порівняно з використанням подвійних комбінацій, як-от амлодипін (10 мг) + ГХТ (25 мг) чи олмесартан (40 мг) + амлодипін (10 мг) або олмесартан (40 мг) + ГХТ (25 мг). Також саме потрійна терапія забезпечувала швидше зниження САТ порівняно з подвійними комбінаціями зазначених препаратів та була єдиною, що знижувала САТ до рівня ≤130 мм рт. ст. (за початкових рівнів близько 170 мм рт. ст.). При цьому на 12-му тижні терапії достовірно значно більша частка пацієнтів, які отримували потрійне лікування, досягла цільових показників АТ порівняно з такими при подвійному (р<0,001) (Oparil et al., 2010).

У дослідженні BP-CRUSH вивчали осіб із неконтрольованою АГ. Для досягнення цільового АТ було застосовано покрокову терапію: олмесартан (20 мг) + амлодипін (5 мг) протягом чотирьох тижнів, олмесартан (40 мг) + амлодипін (5 мг) – ​із 5-го по 8-й тиждень, олмесартан (40 мг) + амлодипін (10 мг) – ​із 9-го по 12-й. Із 13-го по 16-й тиждень пацієнти отримували потрійну терапію: олмесартан (40 мг) + амлодипін (10 мг) + ГТХ (12,5 мг), а з 17-го по 20-й – олмесартан (40 мг) + амлодипін (10 мг) + ГТХ (25 мг) (Weir et al., 2011). Загалом цільового рівня АТ <140/90 мм рт. ст. було досягнуто на потрійних комбінаціях у 86,7 та 90,3% пацієнтів відповідно (на відміну від подвійних, що забезпечували контроль АТ у 49,5‑77,1%) (Nesbitt et al., 2013).

Інше дослідження ефективності та переносимості потрійної терапії олмесартаном, амлодипіном та ГХТ включало підгрупи пацієнтів, стратифікованих за ступенем тяжкості АГ, віком, статтю й ожирінням. Було показано, що зниження АТ при застосуванні потрійних комбінацій виявилося більш виразним та потужним, ніж подвійних (Kreutz et al., 2014).

Отже, з огляду на вищенаведене, структуру лікування АГ можна представити наступним чином: на першому кроці доцільним є використання комбінації олмесартану та ГХТ або олмесартану та амлодипіну, тоді як на другому – ​потрійної терапії олмесартаном, ГХТ і амлодипіном. Тобто всім хворим на АГ без попереднього лікування, а також особам із неконтрольованою АГ на моно- або комбінованій терапії з АТ до 180/110 мм рт. ст. доцільно призначати олмесартан + ГХТ (Олметек Плюс). Водночас пацієнти з АТ ≥180/110 мм рт. ст., а також особи з некотрольованою АГ на комбінованому лікуванні для досягнення цільового АТ потребують переходу з подвійної терапії на переможну – потрійну: олмесартан + амлодипін + ГТХ (Севікар НСТ).

Лікування АГ: помилки та можливості

Провідний науковий співробітник відділення симптоматичних гіпертензій ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України, д. мед. н., професор Ганна Дмитрівна Радченко навела цікавий клінічний випадок, проаналізувавши помилки, яких було припущено при діагностиці та лікуванні хворого понад 10 років тому в м. Сан-Пауло (Бразилія) (Veronese, Benvenuti, 2010).

Пацієнт Н., 59 років. З анамнезу відомо, що чоловік із 44 років страждав на АГ. Тоді вперше відчув задуху, АТ був 220/120 мм рт. ст. Призначені ліки приймав нерегулярно. Кілька разів повторно звертався по медичну допомогу із приводу задишки та високого АТ.

Пацієнт страждав на ожиріння з молодого віку, значно набрав вагу після 48 років. Відчував порушення дихання під час сну, часто прокидався, скаржився на денну сонливість.

При першому обстеженні хворого: індекс маси тіла (ІМТ) – 54,1 кг/м², АТ – 200/110 мм рт. ст., частота серцевих скорочень (ЧСС) – 84 уд./хв. Систолічний шум вислуховувався на верхівці, були наявні незначні набряки нижніх кінцівок. За даними рентгенографії органів грудної клітки та електрокардіографії (ЕКГ), відзначене збільшення лівого шлуночка (ЛШ). Лабораторні аналізи дозволили діагностувати цукровий діабет та діабетичну нефропатію (макроальбумінурія), гіпотиреоз, лептинорезистентність. За даними ехокардіографії: фракція викиду (ФВ) ЛШ була помірно знижена (46%), дифузний гіпокінез, помірна мітральна регургітація. Ультразвукове дослідження органів черевної порожнини показало ознаки стеатозу печінки та жовчнокам’яної хвороби.

Пацієнту було призначене лікування: 40 мг/добу еналаприлу, 40 мг фуросеміду, 25 мг хлорталідону, 5 мг амлодипіну, 25 мг метилдопи, 25 мг спіронолактону, 100 мг ацетилсаліцилової кислоти (АСК), 1700 мг метформіну, модифікація способу життя. На тлі терапії пацієнт схуд на 28 кг, АТ знизився та утримувався в межах 150/90 мм рт. ст.

Повторна госпіталізація пацієнта через три роки була на тлі розвитку гіпертензивної ретинопатії при АТ 180/30 мм рт. ст. Хворому рекомендували продовжити призначену раніше антигіпертензивну терапію, дозу фуросеміду збільшили до 80 мг/добу та метформіну – до 2550 мг/добу. Крім того, було надане направлення на баріатричну операцію.

Через деякий час у пацієнта виникає синкопальний стан, діагностується ФП та змінюється лікування: 25 мг каптоприлу три рази на добу, 40 мг/добу фуросеміду, 0,25 мг/добу дигоксину, 100 мг/добу АСК та 5 мг/добу варфарину. Додаткових обстежень, окрім ЕКГ, не робили.

Через тиждень пацієнта госпіталізовано з ознаками порушення мозкового кровообігу за наявності ФП із ЧСС 141 та міжнародним нормалізованим відношенням (МНВ) = 12. На комп’ютерній томографії (КТ) ознаки парієто-окципітальної гематоми справа, субарахноїдальний крововилив. 

На 3-й день стаціонарного лікування пацієнт втрачає свідомість, його переводять на штучну вентиляцію легень, на тлі якої з’являються ознаки сепсису. На 7-й день хворий помирає на тлі наростаючої ниркової недостатності. 

При автопсії причиною смерті визнано сепсис з ознаками септичного шоку та інфекційного ендокардиту, геморагічний інсульт. Все це було на тлі артеріальної гіпертензії, гіпертензивного серця, гіпотиреозу, цукрового діабету, ожиріння, холелітіазу.

***

То що ж призвело до такого трагічного завершення даної клінічної ситуації? Можна умовно розділити причини на ті, що пов’язані із діагностикою, та ті, що пов’язані з лікуванням. Стосовно діагностики, за наявності резистентної АГ у пацієнта з ожирінням та порушеннями сну необхідно було б виключити основну (64%) причину вторинної АГ, а саме синдром обструктивного апное (СОА) (Perdosa, 2011). На сьогодні це дозволяє зробити, навіть в амбулаторних умовах, скринінгова полісомнографія. Якщо б підтвердився діагноз СОА, то відповідне специфічне апаратне лікування дозволило б значно покращити контроль АТ та допомогло пацієнту в зниженні ваги. 

Окрім того, пацієнт мав ознаки СН із помірно зниженою ФВ, що потребувало додаткового обстеження (виключення ІХС) та відповідного лікування. Не було верифіковано причину синкопального стану та, що дуже важливо перед призначенням антикоагулянтної терапії, не виключено черепно-мозкову травму. Адже її наявність за шкалою HAS-BLED дозволила б оцінити ризик кровотеч у 3 бали і з обережністю ставитися до застосування та вибору антикоагулянтів (Hart et al., 2005). До того ж, можливо, при першому зафіксованому пароксизмі ФП краще було б спробувати відновити синусовий ритм. 

Щодо хиб тактики лікування, привертає увагу той факт, що не було призначено статини. Але при цьому для первинної профілактики серцево-судинних захворювань тривало застосовували АСК, яка на даний час не рекомендується сучасними керівництвами, адже збільшує частоту геморагічних ускладнень (особливо в поєднанні з антикоагулянтами).

Щодо антигіпертензивної терапії, пацієнт отримував шість окремих препаратів, деякі з них призначали в режимі два рази на добу. Така кількість пігулок, безумовно, не могла не вплинути на прихильність пацієнта до лікування. Згідно з останніми рекомендаціями ESC (2018), необхідно максимально частіше застосовувати фіксовані комбінації, зокрема для початкової терапії. Адже, за даними дослідження F. Rea et al. (2018), вони сприяють достовірно більшому зниженню ризику госпіталізацій (на 21%) та серцево-судинних подій (на 56%) порівняно з монотерапією. 

Також хворому було призначено іАПФ, але у цій клінічній ситуації доцільніше було застосовувати БРА. Серед переваг БРА в даному випадку можна назвати наступні: забезпечують найкращу прихильність до лікування; краще попереджають цукровий діабет  та зменшують інсулінорезистентність; знижують рівень прозапальних факторів та лептину, який зазвичай є високим при ожирінні (як у даного пацієнта) і забезпечує підвищену  симпатичну активність; краще зменшують протеїнурію при діабетичному ураженні нирок. 

За результатами метааналізу, БРА не поступалися іАПФ за ефективністю в попередженні серцево-судинних ускладнень, але пацієнти достовірно рідше відмовлялися від їхнього прийому, зокрема через кращу переносимість пацієнтами (Messerli et al., 2018).

Стосовно діабетичної нефропатії, немає однозначної точки зору, що є кращим – іАПФ або сартани. Зокрема, в американських (AHA, 2017) та канадських рекомендаціях перевагу надано іАПФ (за непереносимості призначають сартани), тоді як відповідно до настанов ESC (2018) та Американської діабетичної асоціації (ADA, 2019) між цими препаратами ставлять «знак рівняння», дозволяючи лікарю самому вибирати або іАПФ, або БРА. Проте нефрологи (KDIGO, 2012) при протеїнурії загалом вважають за доцільне застосовувати БРА або іАПФ (тобто БРА стоять на першому місці). В окремих рекомендаціях щодо лікування діабетичної нефропатії (KDIGO, 2007) вони вказують, що при ЦД 1-го типу слід призначати іАПФ, при ЦД 2-го типу й мікроальбумінурії – БРА або іАПФ, а при макроальбумінурії переваги мають сартани.  

Одним із найпотужніших БРА є олмесартан, який при добовому моніторуванні АТ забезпечував достовірно більше зниження САТ і ДАТ порівняно з іншими сартанами (Fabia, 2007). Крім того, є дані про його позитивний ефект на показники обміну глюкози та зменшення гіпертрофії адипоцитів при ожирінні (Maeda et al., 2014). В порівняльному дослідженні впливу олмесартану та валсартану на АТ і метаболічні параметри при порушенні обміну глюкози саме олмесартан дієвіше знижував САТ та ДАТ, а також рівні глюкози й індекс НОМА (Biru et al., 2014). При зіставленні з іншими БРА олмесартан ефективніше зменшував протеїнурію при недіабетичному ураженні нирок (Ono et al., 2013). 

Окрім того, перспектива застосування олмесартану полягає в тому, що на ринку з’явилися подвійні (з ГХТ або амлодипіном) та потрійна (з ГХТ та амлодипіном) фіксовані комбінації, які з успіхом можна було б використати для лікування даного пацієнта. Застосування препарату із потрійною фіксованою комбінацією Севікар НСТ при високій антигіпертензивній ефективності (доведено у дослідженнях TRINITY та BP-CRUSH) дозволило б значно підвищити прихильність хворого до лікування і, можливо, таким чином попередити розвиток ускладнень (СН, ФП) та фатальний подій. 

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (69) 2020 р.