Лапатиніб у лікуванні HER2-позитивного метастатичного раку молочної залози

30.10.2020

Стаття у форматі PDF

Рак молочної залози (РМЗ) є найчастішим онкологічним захворюванням у жінок. Надмірна експресія рецепторів епідермального фактора росту (EGFR), особливо рецептора людського епідермального фактора росту типу 2 (HER2), що часто зустрічається при РМЗ, є несприятливим прогностичним чинником. Застосування анти-HER2 терапії, яка включає моноклональні антитіла та інгібітори тирозинкінази, істотно покращує прогноз для пацієнтів з HER2‑позитивним метастатичним РМЗ (J.-C. Xuhong et al., 2019).

Лапатиніб – ​це інгібітор тирозинкінази, який зворотно та селективно пригнічує позаклітинний домен рецепторів епідермального фактора росту людини обох типів: типу 1 (HER1, або ErbB1) і типу 2 (HER2, або ErbB2). Лікарський засіб застосовується при поширеному або метастатичному РМЗ з гіперекспресією HER2 у складі комбінованої терапії у разі прогресування хвороби після попереднього лікування трастузумабом, а також у складі комбінованої терапії інгібіторами ароматази (ІА) у жінок у постменопаузі, яким призначена супутня ендокринна терапія (ЕТ). Пропонуємо ознайомитися з даними доказової медицини щодо ефективності лапатинібу як анти-HER2 терапії у пацієнток з HER2‑позитивним метастатичним або поширеним РМЗ.

Рандомізоване дослідження ІІІ фази ALTERNATIVE: подвійна блокада рецептора епідермального фактора росту за допомогою комбінації лапатиніб + трастузумаб та інгібітора ароматази у жінок у постменопаузі з HER2-позитивним гормоночутливим метастатичним РМЗ

Орієнтація терапевтичної схеми на HER2 додатково до ЕТ у пацієнток з HER2-позитивним гормоночутливим метастатичним РМЗ демонструє більшу ефективність порівняно із застосуванням лише ЕТ. Крім того, блокада HER2 за допомогою двох препаратів є ефективнішою, ніж застосування одного лікарського засобу. Метою дослідження ALTERNATIVE було вивчення ефективності та безпеки подвійної блокади HER2 з одночасним застосуванням ІА у пацієнток з HER2-позитивним гормоночутливим РМЗ, які раніше отримували гормональну терапію (нео)ад’ювантну/трастузумаб у першій лінії у комбінації з хіміотерапією (ХТ).

У дослідження загалом було включено 355 пацієнток, які були розподілені на 3 групи: лапатиніб + трастузумаб + ІА (n=120), трастузумаб + ІА (n=117), лапатиніб + ІА (n=118). Базові характеристики хворих у групах були збалансованими. Групу виключення склали пацієнтки, котрим була призначена ХТ. Первинною кінцевою точкою дослідження була оцінка виживаності без прогресування (ВБП) у пацієнток, які отримували лапатиніб + трастузумаб + ІА або трастузумаб + ІА. Вторинними кінцевими точками дослідження були ВБП у різних групах, загальна виживаність (ЗВ), загальний рівень відповіді (ЗРВ) на лікування, рівень клінічної користі (РКК)1 та безпека. 

При аналізі ВБП вищі показники отримано в групі лапатиніб + трастузумаб + ІА порівняно з групою трастузумаб + ІА (11,0 та 5,7 міс відповідно; відношення ризиків – ​ВР – ​0,62; 95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​0,45-0,88; p=0,0064). Також у групі лапатиніб + трастузумаб + ІА отримано кращі показники ЗРВ, ЗВ, РКК і безпеки. Медіана ВБП у групах лапатиніб + ІА та трастузумаб + ІА склала 8,3 та 5,7 міс відповідно (ВР 0,71; 95% ДІ 0,51-0,98; р=0,0361). Поширеними побічними ефектами (≥15%) лікування у групах лапатиніб + трастузумаб + ІА, трастузумаб + ІА та лапатиніб + ІА були: діарея (69; 9 та 51% відповідно), висип на шкірі (36; 2 та 28% відповідно), нудота (22; 9 та 22% відповідно) та пароніхія (30; 0 та 15% відповідно). У більшості випадків мали місце побічні явища 1 та 2 ступеня. У всіх трьох групах повідомлялося про тяжкі побічні явища. У групі лапатиніб + трастузумаб + ІА частота побічних ефектів, які потребували припинення терапії, була нижчою.

Таким чином, подвійна блокада HER2 у рамках лікувальної схеми лапатиніб + трастузумаб + ІА є ефективнішою, ніж трастузумаб + ІА, у пацієнток з HER2-позитивним гормоночутливим РМЗ.

Stephen R.D. Johnston et al. J. Clin. Oncol. 2018 Mar 10; 36(8): 741-748.

Ефективність анти-HER2 терапії другої лінії у пацієнток з метастатичним РМЗ та HER2-позитивним статусом, які раніше отримували трастузумаб: результати клінічного дослідження

Результати кількох досліджень демонструють різні переваги подальшого лікування у пацієнток, у котрих метастатичний РМЗ прогресував на тлі застосування трастузумабу в першій лінії терапії. Враховуючи обмеженість даних із клінічної практики, завданням цього клінічного дослідження було оцінити ефективність різних схем терапії (трастузумаб/лапатиніб + ХТ або лише ХТ) у пацієнток, які вже отримували терапію, що містила трастузумаб, та виявити фактори, які впливають на неї.

Загалом у дослідженні взяли участь 342 пацієнтки з HER2-позитивним метастатичним РМЗ, у яких захворювання прогресувало після проведення стандартної ХТ та початкової анти-HER2 терапії трастузумабом у відділенні онкології молочної залози госпіталю в Китаї з серпня 2010 по грудень 2016 р. З 342 пацієнток 78 отримували лише ХТ, 148 – ​продовжили лікування трастузумабом і перейшли на іншу схему хіміотерапії, 116 хворих отримували інгібітор тирозинкінази (лапатиніб) і ХТ. Основними показниками, які оцінювалися дослідниками, були ВБП, ЗРВ та РКК. Також був проведений аналіз підгруп для виявлення характеристик пацієнток із найкращою клінічною динамікою.

Медіана спостереження склала 26,2 міс (2,0-56,0 міс). ВБП була значно вищою у групі осіб, які отримували анти-HER2 терапію + ХТ, ніж у групі ХТ без застосування анти-HER2 агентів: медіана ВБП у групі лапатиніб + ХТ становила 6,0 міс (95% ДІ 4,53‑7,47), групі трастузумаб + ХТ – ​4,5 міс (95% ДІ 3,99-5,01), групі лише ХТ – ​3,0 міс (95% ДІ 2,42-3,58). ЗРВ у підгрупах склала 33,6; 25,0 і 12,8% відповідно, РКК – ​60,3; 48,6 та 26,9% відповідно. Дослідники провели аналіз ефективності лапатинібу та трастузумабу. У ході багатофакторного аналізу було виявлено, що застосування лапатинібу асоціюється з більшою ВБП із врахуванням інших елементів, які можуть мати значення.

Таким чином, у хворих із метастатичним РМЗ після неефективної терапії трастузумабом подальше застосування лікувальної схеми, яка включає інгібітор тирозинкінази у комбінації з ХТ, є ефективним. Тому ця комбінація є терапевтичною опцією у пацієнток з HER2-позитивним метастатичним РМЗ у Китаї, котрі отримували трастузумаб як первинну анти-HER2 терапію.

W. Zhao et al. Chin. J. Cancer. Res. 2020; 32(3): 361-369.

Ретроспективне багатоцентрове дослідження ефективності лапатинібу та трастузумабу у пацієнток з HER2-позитивним метастатичним РМЗ, які раніше отримували трастузумаб, лапатиніб або обидва засоби: дослідження Trastyvere

Метою дослідження Trastyvere було вивчення ефективності та безпеки комбінації лапатиніб + трастузумаб у пацієнток з HER2-позитивним метастатичним РМЗ (а також з місцево-поширеним РМЗ), котрі раніше отримували лапатиніб та/або трастузумаб.

Загалом у дослідженні взяли участь 115 хворих із 14 медичних центрів. Середній вік пацієнток – ​59,8 року. Серед усіх учасників дослідження 73 (63,5%) мали гормочутливий рак, 89 (77,4%) – ​вісцеральне захворювання. У 89 (77,4%) пацієнток було 3 та більше метастатичних вогнищ, у 38 (33,0%) – ​виявлені метастази в центральній нервовій системі. У середньому хворі з запущеним РМЗ отримували 1 режим терапії лапатинібом та 3 – ​трастузумабом. 10 (8,5%) хворих разом з лапатинібом та/або трастузумабом отримували супутню ЕТ.

РКК від терапії склав 34,8% (95% ДІ 26,1-43,5), загальний коефіцієнт відповіді – ​21,7%, медіана ВБП – ​3,9 міс, медіана ЗВ – ​21,6 міс. У пацієнток, які раніше отримували інтенсивну терапію та мали ≥3 метастатичних вогнищ, спостерігалися гірші РКК та ВБП порівняно з особами, що перенесли менше лікувальних схем і мали ≤3 метастатичних вогнищ. Також слід зазначити, що не відмічалося істотної різниці між РКК у хворих, які раніше отримували або не отримували лапатиніб (31,5 та 40,5% відповідно). Побічні явища 3-4 ступеня були зафіксовані у 19 (16,5%) пацієнток.

Таким чином, комбінація лапатиніб + трастузумаб є ефективною схемою терапії, що добре переноситься пацієнтами, яким попередньо було проведене інтенсивне лікування, а також зберігає свою активність у хворих, котрі мали прогресування захворювання на тлі лікування лапатинібом. Результати цього дослідження вказують на те, що комбінація лапатиніб + трастузумаб без ХТ є безпечною й активною терапевтичною опцією у пацієнток з метастатичним РМЗ.

J. Gavila et al. Clin. Transl. Oncol. 2020; 22: 420-428.

Активність лапатинібу у пацієнток з HER2-позитивним метастатичним РМЗ, які попередньо отримували терапію трастузумабом, пертузумабом та/або трастузумабом емтанзином

Лапатиніб схвалений для лікування резистентного до трастузумабу HER2-позитивного метастатичного РМЗ у комбінації з капецитабіном або летрозолом. Однак даних щодо ефективності лапатинібу у хворих, які раніше отримували пертузумаб або трастузумабу емтанзин (T-DM1), що входять до складу стандартної терапії першої та другої ліній, немає. Відповідно метою цього дослідження було оцінити ефективність лапатинібу у таких хворих.

У дослідження було включено 520 пацієнток з HER2-позитивним метастатичним РМЗ, які лікувалися в онкоцентрі Anderson з 2003 до 2017 р. З них 43 хворі були виділені в окрему групу, оскільки вони отримували лапатиніб після попередньої терапії пертузумабом або T-DM1. Решта 477 учасників дослідження склали групу порівняння. Оцінювалися такі показники: РКК, тривалість застосування лапатинібу та час до прогресування. Для аналізу виживаності використовували статистичну модель Каплана – ​Маєра.

Після аналізу даних отримано такі результати: РКК для цільової групи склав 28% (95% ДІ 10-32), а для групи порівняння – ​40% (95% ДІ 36-45). Середня тривалість застосування лапатинібу дорівнювала 5 міс (95% ДІ 3,0-9,0) у цільовій групі та 6,7 міс (95% ДІ 5,9‑8,0) – ​у групі порівняння. В обох групах медіана часу до прогресування та ЗВ були більшими у пацієнток з метастатичними захворюванням de novo порівняно з тими, хто мав рецидив хвороби.

Таким чином, терапевтична схема на основі лапатинібу є ефективною терапевтичною опцією та дієвим режимом у лікуванні пацієнток з HER2-позитивним метастатичним РМЗ, які раніше отримували трастузумаб, пертузумаб або T-DM1.

L. Baez-Vallecillo et al., Breast Cancer Res. Treat. 2019 Jul; 176(1): 227-234.


1 Рівень клінічної користі (англ. clinical benefit rate) – ​це частка пацієнтів з метастатичною хворобою або запущеним раком, які досягли повної, часткової відповіді або стабілізації захворювання завдяки терапевтичному втручанню в клінічних дослідженнях протипухлинних засобів.

Підготувала Ілона Цюпа

Більше матеріалів тут: https://health-ua.com/actual-theme/oncology/42118-aktualna-tema-nova-era-v-lkuvann-raku-grudno-zalozi?utm_source=qr-code&utm_medium=AT_oncology_42118-aktualna-tema-nova-era-v-lkuvann-raku-grudno-zalozi&utm_campaign=Novartis

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 4 (65) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

28.11.2020 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Вибір інгібітора тирозинкінази для ефективного й безпечного лікування нирково-клітинного раку

На сьогодні інгібітори тирозинкінази, сунітиніб і пазопаніб, є препаратами першої лінії для лікування метастатичних та поширених форм нирково-клітинного раку. Проте питання, який із цих двох препаратів є найбільш ефективним та безпечним для пацієнтів, залишається відкритим. У статті представлено результати трьох досліджень провідних країн світу, автори яких вивчали зазначену проблематику....

30.10.2020 Онкологія та гематологія Пульмонологія та оториноларингологія Звіт ERS/EACTS щодо ведення пацієнтів зі злоякісним плевральним випотом

Злоякісний плевральний випіт (ПВ) є поширеним ускладненням онкологічного захворювання, яке виникає приблизно у 15% усіх хворих на рак [1]. Більшість випадків ПВ мають симптоматичний характер, а задишка є найчастішим симптомом [2]. Наявність ПВ зазвичай свідчить про поширене або метастатичне онкологічне захворювання, а отже, виживаність таких пацієнтів є поганою, з медіаною від 3 до 12 міс [2]. Лікування при цьому має паліативний характер і спрямоване на полегшення симптомів....

30.10.2020 Онкологія та гематологія Успішний досвід профілактики грибкової інфекції у дітей, які перенесли специфічне лікування онкологічної патології

Під інвазивними грибковими захворюваннями (ІГЗ) слід розуміти стани, при яких розвивається системне, генералізоване ураження внутрішніх органів грибковою інфекцією, що становить загрозу для життя людини. Особливо небезпечні ІГЗ для імуноскомпрометованих осіб, у тому числі для пацієнтів, які перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), онкологічних і гематологічних хворих, котрі отримують специфічне лікування. Найбільш вразливою категорією пацієнтів є діти. ...

30.10.2020 Онкологія та гематологія Хіміоіндукована гепатотоксичність в онкологічних хворих і сучасні погляди на її корекцію

Епідеміологічна ситуація в світі загалом та в Україні зокрема дала поштовх для широкого впровадження дистанційних освітніх заходів. Науково-практична конференція з онлайн-трансляцією UkraineOncoGlobal‑2020, що відбулася 15 липня (м. Київ), є черговим прикладом втілення концепції безперервного професійного розвитку в сучасних умовах. У рамках заходу було представлено доповіді провідних вітчизняних фахівців, які висвітлювали різноманітні актуальні питання лікування онкологічних хворих. ...