11 грудня, 2018
Принципи застосування еверолімусу у складі комбінованої терапії при метастатичному гормон-рецепторпозитивному раку молочної залози
Станом на 2012 рік захворюваність на рак молочної залози у світі посідала 2-ге місце серед усіх форм раку та 1-ше місце у структурі захворюваності у жінок. За даними Американського товариства з вивчення раку, у 2017 році цей тип раку діагностовано у 255 180 американців, серед яких понад 16% помирає. У 75% випадків клітини раку молочної залози не мають рецепторів 2-го типу людського епідермального фактора росту (HER2-), але експресують рецептори до естрогену чи прогестерону, тобто є гормон-рецепторпозитивними (HR+). Основним методом лікування при таких формах раку є ендокринна терапія, що впливає на естрогенові рецептори. Проте у частини пацієнтів формується резистентність, і хвороба швидко прогресує. Це зумовило необхідність розроблення нових класів лікарських засобів, котрі впливали б на швидкість росту та виживання пухлинних клітин.
Одним з основних сигнальних шляхів, задіяних у процесі виживання та росту пухлинних клітин, вважається шлях фосфатидилінозитол‑3-кіназа (PI3K) / протеїнкіназа АКТ / мішень рапаміцину у ссавців (mTOR). Кінцевим ефектором цього шляху є mTOR, що складається з двох окремих мультибілкових комплексів TOR1 та 2. Тому при неефективності ендокринної терапії додавання інгібіторів цього шляху з метою запобігання, затримки чи подолання резистентності є патогенетично обґрунтованим.
До таких препаратів належить інгібітор mTOR еверолімус. Це аналог рапаміцину, механізм дії якого полягає у зв’язуванні з внутрішньоклітинним білком FKBP‑12. Утворений комплекс зв’язується з mTOR1 та пригнічує активність протеїнкінази mTOR, обмежуючи таким чином ріст пухлинних клітин. За результатами клінічного дослідження BOLERO‑2, комбінація еверолімус + екземестан схвалена для застосування у пацієнток у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози (HER2- HR) після неефективної терапії нестероїдними інгібіторами ароматази (НІА) анастрозолом чи летрозолом. Ефективність такої комбінації доведена також при метастатичному раку молочної залози (HER2- HR+) у разі рецидивів чи прогресування на фоні терапії НІА.
Незважаючи на те що ефекти інгібіторів PI3K та mTOR частково дублюються, вони володіють чіткими перевагами насамперед у пацієнтів з різним мутаційним статусом ключових генів, таких як PIK3CA. Як свідчать результати досліджень BELLE‑2 та BELLE‑3, інгібітори PI3K більш ефективні у пацієнтів з мутаціями PIK3CA, тоді як еверолімус однаково ефективний у пацієнтів з мутаціями і без них. Так, результати досліджень підтверджують, що на виживання пухлинних клітин впливає не лише шлях PI3K/mTOR, а й комбінація мутацій, присутніх у пухлині на даний момент.
Іншим важливим чинником росту пухлин є шлях циклінзалежної кінази (CDK) 4/6. Активні циклін-D-CDK4/6 комплекси сприяють проліферації клітин через гіперфосфорилювання білка ретинобластоми та вивільнення транскрипційного фактора E2F, необхідного для прогресування клітинного циклу. Шлях PI3K/AKT/mTOR може взаємодіяти зі шляхом CDK4/6 через посилення експресії цикліну D1, що збільшує кількість активних циклінових комплексів D1-CDK4/6 за такими механізмами:
- активація транскрипційного фактора CREB (цАМФ-відповідний елементзв’язувальний фактор) через фосфорилювання ключового залишку серину під дією PI3K → зв’язування CCND1 (реакційні елементи CREB у генному промоторі цикліну D1) → активація транскрипції генів та збільшення експресії цикліну D1;
- фосфорилювання 4E-BP1 (фактор ініціації еукаріотів 4Е-зв’язувальний протеїн 1) під впливом PI3K → посилення трансляції білка цикліну D1;
- блокада глікогенсинтази кінази‑3β (GSK3β) під впливом AKT → стабілізація β-катеніну → активація сайту TCF промотора CCND1 → посилення експресії цикліну D1.
Інгібітори CDK4/6 (абемацикліб, палбоцикліб і рибоцикліб) схвалені у комбінації з НІА як перша лінія терапії для пацієнток у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози (HER2- HR+) або наявністю метастазів. Монотерапію абемациклібом можна також застосовувати при метастатичних формах раку у пацієнтів, котрі отримували ендокринну терапію та хіміотерапію. За умови метастазування на фоні ендокринної терапії абемацикліб чи палбоцикліб застосовують у комбінації з фулвестрантом. У клінічних дослідженнях ІІІ фази інгібітори CDK4/6 забезпечували значне подовження безрецидивної виживаності. Однак до цих препаратів часто розвивається резистентність, що вимагає зміни схеми лікування. Доклінічні дослідження дозволяють припустити, що пухлини, не чутливі до палбоциклібу, переважно є резистентними до рибоциклібу, проте у них збережена сигналізація через шлях mTOR, на що вказують сталі або підвищені рівні АКТ та кінази S6. Крім того, резистентні до палбоциклібу та фулвестранту пухлини можуть стати чутливими до фулвестранту при застосуванні еверолімусу або інгібітора PI3K.
Результати досліджень, у яких вивчали ефективність еверолімусу у комбінації з ендокринною терапією, хіміотерапією та інгібіторами CDK4/6, підсумовані у таблиці 1.
Застосування еверолімусу як другої лінії терапії
Комбінація еверолімус + екземестан. Ефективність цього виду комбінованої терапії вивчали у дослідженні III фази BOLERO‑2 та в декількох дослідженнях з розширеним доступом і спостереженням у реальному часі (4EVER, BALLET, STEPAUT, BRAWO).
BOLERO‑2 – це подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження ефективності застосування комбінації еверолімус + екземестан у 724 пацієнток у постменопаузі з пізніми стадіями локального раку чи метастатичним раком молочної залози (HER2- HR+), у яких на фоні терапії НІА спостерігали прогресування захворювання чи рецидиви. Кінцевий аналіз первинної кінцевої точки показав істотно довшу тривалість виживаності без прогресування (ВБП) при застосуванні вказаної комбінації порівняно з поєднанням екземестану та плацебо (медіана 7,8 проти 3,2 міс відповідно; ВР 0,45; 95% ДІ 0,38-0,54; p<0,0001). При цьому вплив на ВБП у групі пацієнтів, що лікувалися еверолімусом, не залежав від особливостей попередньої терапії (ад’ювантна терапія чи хіміотерапія), наявності вісцеральних метастазів або ураження кісток. Таким чином, результати дослідження BOLERO‑2 стали підґрунтям для нормативного схвалення комбінації еверолімус + екземестан і включення її до терапевтичних рекомендацій.
У дослідженнях з розширеним доступом 4EVER, BRAWO та STEPAUT оцінювали ефективність комбінації еверолімус + екземестан у більш гетерогенних популяціях пацієнтів, ніж у BOLERO‑2. Зокрема, у дослідженні IIIb фази 4EVER взяла участь 281 жінка у постменопаузі з пізніми стадіями локального чи метастатичним естроген-рецепторпозитивним раком молочної залози та прогресуванням захворювання на фоні попередньої ендокринної терапії. Понад 30% пацієнтів попередньо отримували ≥4 схеми лікування з приводу метастатичного раку, 32% пацієнтів раніше застосовували екземестан. Загальна швидкість відповіді (ЗШВ) після 24 тижнів лікування (первинна кінцева точка) становила 8,9%, а медіана ВБП (вторинна кінцева точка) – 5,6 міс. Після попереднього застосування екземестану показники ефективності лікування не змінювалися, тоді як попередня хіміотерапія при метастатичній формі раку знижувала ефективність: ЗШВ – 11,5%, медіана ВБП – 6,2 міс порівняно з 6,6% та 5,2 міс відповідно. Це вказує на необхідність застосування комбінації еверолімус + екземестан перед хіміотерапією.
Обсерваційне дослідження BRAWO включало жінок у постменопаузі, які отримували вказану комбінацію як першу або другу лінію терапії з приводу пізніх стадій чи метастатичних форм раку (HER2- HR+) з прогресуванням та рецидивами на фоні попереднього застосування НІА. На етапі другого проміжного аналізу медіана ВБП (первинна кінцева точка) перших 500 пацієнтів становила 8,0 міс у загальній популяції, що зіставне з результатами дослідження BOLERO‑2. Серед пацієнтів, які отримували еверолімус + екземестан як першу лінію терапії (n=131), медіана ВБП становила 10,1 міс.
В австрійському обсерваційному дослідженні STEPAUT в умовах реального життя оцінювали ефективність та безпеку комбінації еверолімусу (початкова доза 5 чи 10 мг з дозволеним зменшенням або підвищенням на 5 мг) з екземестаном як другу і наступні лінії терапії у 225 жінок у постменопаузі з пізніми стадіями раку (HER2- HR+). При використанні цієї комбінації медіана ВБП становила 9,5 міс. У разі постійного застосування еверолімусу в дозі 10 мг упродовж усього дослідження медіана ВБП становила 9,1 міс, а 5 мг – 6,5 міс.
Учасниками дослідження BOLERO‑6 були 309 жінок у постменопаузі з пізніми стадіями чи метастатичним раком молочної залози (HER2- ER +), у котрих спостерігали прогресування хвороби чи рецидиви на фоні терапії НІА. У ІІ фазі порівнювали ефективність комбінації еверолімус + екземестан (n=104) з монотерапією еверолімусом (n=103) або капецитабіном (n=102). Медіана ВБП при вказаних режимах терапії становила 8,4; 6,8 та 9,6 міс відповідно (ВР 0,74 при порівнянні з монотерапією еверолімусом та 1,26 при порівнянні з монотерапією капецитабіном). Медіана ВБП комбінації еверолімус + екземестан зіставна з такою у дослідженні BOLERO‑2 та свідчить про доцільність використання такого лікування у цієї когорти хворих. Медіана ВБП при монотерапії капецитабіном істотно перевищувала таку у попередніх дослідженнях (4,1-7,9 міс). Однак цей показник слід трактувати з обережністю: на результати можуть впливати розбіжності між групами у початкових характеристиках і прогностичних факторах, а також інформативне цензурування в контексті відкритого дослідження. Таким чином, перевага капецитабіну над комбінацією еверолімус + екземестан потребує подальшого вивчення.
Комбінації еверолімус + тамоксифен, фулвестрант чи стандартна ендокринна терапія. У відкритому рандомізованому дослідженні ІІ фази TAMRAD порівнювали ефективність комбінації еверолімус + тамоксифен і монотерапії тамоксифеном як другої лінії терапії у 111 жінок в постменопаузі, які попередньо лікувалися НІА. Показник клінічної користі на 6-му місяці (первинна кінцева точка) становив 61% у групі комбінованої терапії та 42% у групі монотерапії, а середній час до прогресування – 8,6 та 4,5 міс відповідно. На момент публікації результатів у групі комбінованої терапії медіана загальної виживаності не була досягнута, а у групі тамоксифену становила 32,9 міс.
У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні ІІ фази PrE0102 порівнювали ефективність комбінацій еверолімус + фулвестрант та фулвестрант + плацебо у 131 жінок у постменопаузі з метастазуванням або рецидивами на фоні ад’ювантної терапії НІА. Медіана ВБП становила 10,3 та 5,1 міс відповідно (ВР 0,61; 95% ДІ 0,40-0,92; р=0,02).
Подвійний інгібітор mTOR вістусертиб. У відкритому рандомізованому дослідженні ІІ фази MANTA вивчали чотири терапевтичні режими: застосування фулвестранту, еверолімусу + фулвестранту та вістусертибу + фулвестранту і вістусертибу у безперервному чи інтермітуючому режимі в 333 жінок у постменопаузі з прогресуванням, метастазуванням чи рецидивом на фоні або в межах 12 міс після ад’ювантної терапії НІА. Медіана ВБП при вказаних режимах становила 5,4; 12,3; 7,6 та 8,0 міс відповідно.
Оскільки на доклінічних моделях було продемонстровано здатність інгібіторів mTOR відновлювати чутливість до ендокринної терапії, у відкритому дослідженні ІІ фази (NCT02291913) оцінювали вплив додавання еверолімусу на резистентність до стандартної ендокринної терапії у 47 жінок в постменопаузі з метастатичним раком молочної залози (HER2- HR+). Медіана ВБП у цій популяції хворих становила 6,6 міс, тобто значно перевищила аналогічний показник у групі екземестан + плацебо у дослідженні BOLERO‑2.
Комбінація еверолімус + інгібітор CDK4/6 рибоцикліб. Ефективність застосування комбінації еверолімус + екземестан + рибоцикліб вивчали у дослідженні І фази CLEE011X2106 (NCT01857193) у 132 пацієнтів з пізніми стадіями чи метастатичним раком молочної залози (HER2- HR+) та резистентністю до НІА (рецидив на фоні лікування чи протягом 12 міс після ад’ювантної терапії; прогресування або метастазування упродовж 1 міс після курсу лікування). Зауважимо, що учасники дослідження могли також попередньо приймати інгібітор mTOR екземестан або інгібітор CDK4/6. Первинною кінцевою точкою обрано визначення максимально допустимих доз потрійної комбінації та рекомендованої дози для ІІ фази, вторинною – оцінку впливу їжі на фармакокінетику рибоциклібу. Результати дослідження підтвердили клінічну ефективність застосування потрійної комбінації у таких рекомендованих добових дозах: рибоцикліб – 300 мг (курс 3 тижні, перерва 1 тиждень), еверолімус – 2,5 мг, екземестан – 25 мг.
Вплив комбінації еверолімус + екземестан + рибоцикліб вивчали також у дослідженні І/ІІ фази TRINITI‑1 (NCT02732119), яке включало 51 пацієнта з резистентністю до НІА, тамоксифену або фулвестранту у І фазі (рецидив на фоні лікування чи протягом 12 міс після ад’ювантної терапії, прогресування чи метастазування упродовж 1 міс після терапії), а у ІІ фазі – і до інгібітора CDK4/6. Згідно з попередніми результатами, використання такої комбінації можливе, хоча максимально допустимих доз препаратів не досягнуто. Рекомендовані добові дози для II фази: рибоцикліб – 300 мг, еверолімус – 2,5 мг, екземестан – 25 мг протягом тривалого часу. У 17 пацієнтів, які брали участь у І фазі цього дослідження, показник клінічної користі становив 58,8%.
Триває дослідження І/ІІ фази (NCT02871791, табл. 2), у якому вивчають ефективність комбінації еверолімусу з іншим інгібітором CDK4/6 – палбоциклібом. Пацієнти (n=32) з метастазуванням на фоні терапії інгібіторами CDK4/6 або рецидивами чи прогресуванням на фоні ад’ювантної терапії НІА приймають еверолімус у комбінації з екземестаном і палбоциклібом. Це одне з досліджень, яке має на меті визначити ефективність призначення еверолімусу після попередньої терапії CDK4/6.
Послідовність призначення еверолімусу. У відкритому дослідженні II фази BOLERO‑4 досліджували ефективність еверолімусу і летрозолу як першої лінії терапії у 202 жінок у постменопаузі з пізніми стадіями раку (HER2- HR+). У разі прогресування захворювання на фоні такої терапії лікування продовжували комбінацією еверолімус + екземестан (n=50). Середня ВБП становила 22,0 міс для першої лінії терапії та 3,7 міс для комбінації еверолімусу з екземестаном. Таким чином, комбінацію еверолімус + летрозол можна застосовувати як першу лінію терапії при метастатичному раку молочної залози, хоча необхідні порівняльні дослідження щодо застосування інгібіторів CDK4/6 як препаратів першої лінії.
Побічні ефекти інгібіторів mTOR. Найбільш частими небажаними ефектами цього класу лікарських засобів є імуносупресія, ураження шкіри та слизових оболонок (висип, стоматит), метаболічні розлади (гіперглікемія та гіпертригліцеридемія), а також неінфекційний пневмоніт.
Профіль безпеки комбінацій, що містять еверолімус. Сьогодні добре вивчені профілі безпеки та токсичності комбінації еверолімус + екземестан у жінок з метастатичним раком молочної залози. Найбільш частими побічними ефектами 3-4 ступенів цієї комбінації у дослідженні BOLERO‑2 були стоматит (3 ступеня – 8%, 4 ступеня – 0%), анемія (7 та <1% відповідно), підвищення рівня ГГТ (5 та 2% відповідно), гіперглікемія (5 та <1% відповідно), задишка (5 та <1% відповідно), втомлюваність (4 та <1% відповідно). Найбільш поширеними побічними ефектами, що вимагали відміни терапії, були пневмоніт (5,6%) та стоматит (2,7%). Профіль безпеки еверолімусу у комбінації з іншими препаратами не відрізнявся від такого в решті досліджень (табл. 1).
Заходи, спрямовані на зменшення чи усунення побічних ефектів. У кількох дослідженнях оцінювали вплив профілактичних полоскань розчинами стероїдних препаратів з метою зменшення проявів стоматиту, пов’язаного із застосуванням еверолімусу. У дослідженні ІІ фази SWISH призначення профілактичного засобу для полоскання ротової порожнини, що містить дексаметазон, пацієнтам, які лікувалися комбінацією еверолімус + екземестан, істотно зменшило частоту та тяжкість стоматиту. В окремому рандомізованому дослідженні ІІ фази (NCT02229136, n=104) оцінювали ефективність профілактичного полоскання двома препаратами, що містять кортикостероїди, – Miracle Mouthwash 480 мл (320 мл бенадрилу, 2 г тетрацикліну, 80 мг гідрокортизону, 40 мл суспензії ністатину, вода) та розчину преднізолону для орального застосування – з метою зниження частоти стоматиту 2-3 ступеня. Обидва препарати забезпечували значне зменшення частоти цього побічного ефекту порівняно з такою у BOLERO‑2: 16 та 12% відповідно. Аналіз підгрупи пацієнтів, які отримували комбінацію еверолімус + екземестан (n=35) в обсерваційному дослідженні Treat ER+ight (NCT02753686), що оцінювало схеми лікування на основі ендокринної терапії в реальному житті, також показав зменшення частоти стоматитів у разі профілактичного застосування полоскань ротової порожнини. Загальна частота стоматиту будь-якого ступеня у групі пацієнтів, які лікувалися вказаною комбінацією, становила 29%, а при додатковому застосуванні профілактичного засобу під час лікування – лише 15%. Крім того, профілактичне полоскання сприяє подовженню часу лікування, оскільки зменшує прояви побічної дії, що є причинами відміни терапії.
Схвалені рекомендації та перспективи подальших досліджень
Роль еверолімусу у лікуванні пацієнтів з метастатичним раком молочної залози. Комбінація еверолімус + екземестан є визнаним варіантом терапії жінок у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози (HER2- HR+) та прогресуванням захворювання на фоні терапії НІА. Кількість доступних схем лікування при метастатичній формі цього виду раку збільшується. Вибір оптимальної терапії та послідовності застосування її методів/препаратів вимагає індивідуального підходу з урахуванням особливостей пацієнта та пухлини, переваг і доступності лікарських засобів. У зв’язку з низькою частотою побічних ефектів ендокринна монотерапія не втрачає своєї значущості у пацієнтів з низьким рівнем пухлинного навантаження та невісцеральними метастазами. Рекомендованими препаратами першої лінії для ендокринної монотерапії є НІА, а за даними дослідження FALCON з цією ж метою можна призначати фулвестрант. Результати останніх досліджень свідчать, що комбінована ендокринна терапія забезпечує вищу ВБП порівняно з монотерапією.
Сьогодні схваленими методами лікування першої лінії є ендокринна терапія або комбінація НІА + інгібітор CDK4/6. Як терапія другої лінії доведену ефективність мають ендокринна монотерапія у пацієнтів зі збереженою чутливістю, або комбінація еверолімус + екземестан у разі резистентності до ендокринної терапії, або комбінація палбоцикліб чи абемацикліб + фулвестрант для пацієнтів з прогресуванням захворювання на фоні будь-якого варіанта ендокринної терапії. Згідно з результатами метааналізу із статистичною оцінкою ефективності варіантів терапії у пацієнтів з метастатичним раком і резистентністю до ендокринної терапії (максимальна оцінка ефективності 100), ефективність комбінації еверолімус + екземестан становила 95,0, комбінації палбоцикліб + фулвестрант – 93,9, тоді як показники різних варіантів ендокринної монотерапії не перевищували 70,0. За умови отримання доказів ефективності після завершення дослідження MONALEESA‑3 для лікування пацієнток з метастатичним раком молочної залози може використовуватися комбінація рибоцикліб + фулвестрант.
Застосування еверолімусу у комбінації з фулвестрантом чи тамоксифеном підтримується також результатами досліджень ІІ фази. Триває вивчення ефективності ендокринної терапії після прогресування захворювання – застосування комбінації ендокринної терапії з інгібітором CDK4/6. Зокрема, у двох дослідженнях I/II фази оцінюють ефективність додавання еверолімусу до схем лікування у пацієнтів з прогресуванням захворювання на фоні попередньої терапії інгібітором CDK4/6. У дослідженнї NCT02871791 вивчають комбінацію еверолімус + ендокринна терапія + палбоцикліб, а у дослідженні TRINITI‑1 – еверолімус + екземестан + рибококциб, що дозволить визначити роль комбінацій, які містять еверолімус, як терапії другої лінії після застосування CDK4/6.
Відповідно до рекомендацій Національної онкологічної мережі США (NCCN), пацієнтам з гормон-рецепторпозитивним метастатичним раком молочної залози хіміотерапія показана лише у разі резистентності до ендокринної терапії, тобто при прогресуванні хвороби після ≥3 успішних курсів ендокринної терапії або при наявності у пацієнта значно виражених симптомів захворювання. Тому еверолімус у комбінації з ендокринною терапією (екземестан, фулвестрант або тамоксифен) залишається важливим варіантом лікування. Крім того, еверолімус зменшує резистентність до терапії інгібіторами CDK4/6, посилюючи активність шляху PI3K. Тривають дослідження, котрі мають визначити: що матиме більшу ефективність – застосування еверолімусу в комбінації з інгібітором CDK4/6 чи у комбінації з ендокринною терапією після прогресування хвороби (табл. 2). Предметом подальших досліджень є оцінювання ефективності комбінованої терапії у пригніченні активності шляху PI3K через блокування його основних сигнальних вузлів mTOR та CDK4/6.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготувала Ольга Королюк
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 4 (55), жовтень 2018 р