30 жовтня, 2020
Рибоцикліб у світлі клінічних досліджень MONALEESA
Рибоцикліб – селективний інгібітор циклінзалежних кіназ 4 та 6 (CDK4/6), який запобігає фосфорилюванню білка ретинобластоми (pRb) і таким чином обмежує прогресування клітинного циклу через його зупинку в фазі G1. Відомо, що при раку молочної залози (РМЗ) часто ушкоджується сигнальний шлях циклін-D-CDK4/6-p16-Rb (C.E. Caldon et al., 2006), через що він розглядається як потенційна терапевтична мішень.
MONALEESA (Mammary Oncology Assessment of LEE011’s Efficacy and Safety) – програма клінічних досліджень, присвячених вивченню ефективності та безпеки рибоциклібу. Дизайни серії досліджень MONALEESA представлені у таблиці 1.
Першим було дослідження MONALEESA‑2, результати якого дозволили затвердити рибоцикліб у комбінації з летрозолом як першу лінію терапії для пацієнток у постменопаузі з поширеним РМЗ. Результати досліджень MONALEESA‑3 та MONALEESA‑7 опубліковані пізніше і стали підґрунтям для затвердження рибоциклібу у першій або другій лінії терапії при поширеному HR+Her2- РМЗ у комбінації з фулвестрантом у хворих у постменопаузі й у комбінації з інгібіторами ароматази (ІА) та аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону – у пременопаузі чи перименопаузі.
Результати всіх трьох досліджень показали ефективність рибоциклібу в лікуванні хворих з HR+Her2- поширеним РМЗ. У дослідженні MONALEESA‑2 терапія рибоциклібом дозволила подовжити медіану ВБП з 16 до 25,3 міс (відносний ризик – ВР – 0,568; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,457-0,704; р<0,001; рис. 1). За результатами дослідження MONALEESA‑3 (D.J. Slamon et al., 2018), медіана ВБП зростала з 12,8 до 20,5 міс (ВР 0,593; 95% ДІ 0,480‑0,732; р<0,001; рис. 2).
За результатами дослідження MONALEESA‑7, медіана ВБП у групі плацебо становила 13 міс, тоді як при застосуванні рибоциклібу зростала до 23,8 міс (ВР 0,55; 95% ДІ 0,44‑0,69; р<0,001), цей ефект зберігався як у пацієнток, які отримували тамоксифен (11,0 проти 22,1 міс; ВР 0,59; 95% ДІ 0,39‑0,88), так і серед тих, хто отримував ІА (13,8 проти 27,5 міс; ВР 0,57; 95% ДІ 0,44‑0,74). Дані щодо ВБП, переглянуті незалежними експертами, представлені на рисунку 3 (D. Tripathy et al., 2018).
Зведені результати підгрупового аналізу досліджень MONALEESA наведено в таблиці 2. Виявлено, що рибоцикліб чинив достовірно доведений позитивний вплив на виживаність незалежно від віку пацієнтки, наявності вторинного ураження легені чи печінки, попередньої ендокринної чи хіміотерапії, кількості метастатичних вогнищ.
Рибоцикліб – єдиний представник інгібіторів CDK4/6, застосування якого дозволило збільшити не тільки ВБП, а й у двох клінічних дослідженнях забезпечити доведене статистично значуще подовження загальної виживаності. За результатами аналізу дослідження MONALEESA‑7, виконаного Seock‑Ah Im та співавт. (2019), 42‑місячна загальна виживаність становила 70,2% у групі рибоциклібу проти 46% у групі плацебо (ВР 0,71; 95% ДІ 0,54‑0,95; р=0,00973; рис. 4). При цьому в групі рибоциклібу медіана загальної виживаності не була досягнута, в той час як у групі плацебо становила 40,9 міс.
Аналогічний результат щодо загальної виживаності був отриманий і при аналізі даних MONALEESA‑3 (D.J. Slamon et al., 2020). Загальна виживаність через 42 міс спостереження становила 57,8% у пацієнток, які отримували рибоцикліб, та 45,9% у групі плацебо (ВР 0,72; 95% ДІ 0,57‑0,92; р=0,00455; рис. 5). При цьому медіана загальної виживаності не була досягнута в основній групі і становила 40 міс у контрольній.Частота й вираженість побічних явищ при застосуванні рибоциклібу була зіставна у всіх трьох дослідженнях MONALEESA. Найбільш поширеними побічними явищами, що спостерігались у понад 25% випадків, були нейтропенія, лейкопенія, нудота. Діагностувались також загальна слабкість, діарея, алопеція, блювання, біль у суглобах, запори, головний біль і припливи. Нейтропенія (всіх ступенів тяжкості) була діагностована у 74% випадків, частота фебрильної нейтропенії складала лише 1,4%, і менше 1% хворих припиняли застосовувати рибоцикліб у зв’язку з нейтропенією. Підвищення рівнів трансаміназ 3‑4 ступеня тяжкості було діагностовано менш ніж у 10% випадків, після відміни рибоциклібу відбувалась нормалізація показників у всіх випадках. Дані щодо гепатотоксичності рибоциклібу аналогічні таким для інших представників інгібіторів CDK4/6. Подовження інтервалу QT понад 500 мс відмічалось у 1,3% пацієнтів, які отримували рибоцикліб, випадки піруетної тахікардії не діагностувались, проте під час терапії рибоциклібом все ж таки рекомендовано проводити моніторинг електрокардіографічних показників.
Дослідники проводили моніторинг якості життя за опитувальником EORTC QLQ‑C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core 30 Questionnaire). За даними W. Janni та співавт. (2018), в учасників дослідження MONALEESA‑2, які отримували рибоцикліб, відзначено більш ефективний контроль болю (26 проти 15%). Загалом відмічено добру переносимість препарату, задовільну якість життя у пацієнток, які отримують лікування, у тому числі і за наявності вісцеральних метастазів.
Рис. 4. Загальна виживаність за даними дослідження MONALEESA‑7
Рис. 5. Загальна виживаність за даними дослідження MONALEESA‑3
Зважаючи на отримані позитивні результати серії клінічних досліджень MONALEESA, рибоцикліб включено до рекомендацій Національної онкологічної мережі США (NCCN) та Європейського товариства медичної онкології (ESMO) щодо лікування HR+Her2- поширеного РМЗ (як у першій лінії терапії, так і наступних) для жінок у постменопаузі або пременопаузі (з додатковою оваріальною абляцією чи супресією). Відповідно до 5th ESO‑ESMO International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC5; 2020), призначення інгібіторів CDK4/6 має не лише покращити показники виживаності при поширеному РМЗ, а й підтримати чи навіть покращити якість життя пацієнток.
Рибоцикліб – інгібітор CDK4/6, який показав свою ефективність у лікуванні пацієнток з HR+Her2- поширеним РМЗ незалежно від менопаузального статусу. Препарат дозволяє не тільки збільшити виживаність без прогресування, а й істотно подовжує загальну виживаність. Відмічено задовільну переносимість препарату пацієнтками та ефективність у лікуванні вісцерального метастатичного ураження. Рибоцикліб входить до чинних настанов провідних онкологічних спільнот щодо лікування РМЗ.
Підготувала Олена Поступаленко
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 4 (65) 2020 р.