30 березня, 2021
Результати дослідження MONALEESA-3: рибоцикліб збільшує загальну виживаність пацієнток з поширеним HR+ раком молочної залози
Рибоцикліб є одним із трьох селективних інгібіторів циклінзалежних кіназ 4 та 6 (CDK4/6), який перешкоджає фосфорилюванню білка ретинобластоми (pRb) й таким чином обмежує подальший розвиток клітинного циклу через його зупинку в фазі G1. Відомо, що при раку молочної залози (РМЗ) часто пошкоджується сигнальний шлях CDK4/6-p16-Rb (C.E. Caldon et al., 2006), який у зв’язку з цим вивчається як потенційна терапевтична мішень. Рибоцикліб нині затверджений для лікування поширеного гормон-рецепторпозитивного (HR+) РМЗ без експресії рецепторів 2 типу людського епідермального фактора росту (HER2-) завдяки істотному покращенню виживаності без прогресування (ВБП) порівняно зі стандартною терапією.
MONALEESA (Mammary Oncology Assessment of LEE011’s Efficacy and Safety) – серія клінічних досліджень, присвячених вивченню ефективності та безпеки рибоциклібу у хворих на РМЗ. MONALEESA‑3 – міжнародне рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження III фази, у якому порівнювали застосування рибоциклібу з плацебо у комбінації з фулвестрантом у жінок у постменопаузі з HR+/HER2- поширеним РМЗ.
Опубліковані D.J. Salmon та співавт. (2018) результати первинного аналізу дослідження MONALEESA‑3 показали істотне збільшення тривалості ВБП у групі пацієнток, які отримували рибоцикліб. Відповідні показники становили 20,5 проти 12,8 міс (відношення ризиків – ВР – 0,59; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,48-0,73; p<0,001). У 2020 р. D.J. Salmon та співавт. оприлюднили результати аналізу загальної виживаності (ЗВ) з дослідження MONALEESA‑3, з якими пропонуємо ознайомитися.
Варто зазначити, що у дослідженні MONALEESA‑3 пацієнток розподілили на дві підгрупи: тих, для яких призначене лікування було першої лінією, та учасниць, яким було призначено другу лінію терапії або у яких відзначено ранній рецидив (протягом 12 місяців після ад’ювантної чи неоад’ювантної ендокринної терапії). Додатково дослідників цікавив взаємозв’язок попередньої відповіді на ендокринну терапію з потенційним впливом на виживаність.
Загалом у дослідження MONALEESA‑3 було залучено 726 хворих, медіана спостереження за якими становила 39,4 міс (щонайменше 35,8 міс), а медіана тривалості лікування у групі рибоциклібу – 15,8 міс, відповідний показник для контрольної групи – 12,0 міс.
На момент аналізу даних було задокументовано 275 випадків смерті: померли 167 (34,5%) з 484 пацієнток групи рибоциклібу та 108 (44,6%) із 242 пацієнток контрольної групи. ЗВ (рис. 1) через 42 міс становила 57,8% (95% ДІ 52,0-63,2) у пацієнток, які отримували рибоцикліб, та 45,9% (95% ДІ 36,9‑54,5) – плацебо. Істотне покращення ЗВ було відмічене у хворих групи рибоциклібу з 28% зниженням відносного ризику смерті (ВР 0,72; 95% ДІ 0,57-0,92; p=0,00455). На момент повторного аналізу результатів дослідження MONALEESA‑3 медіана ЗВ у групі рибоциклібу не була досягнута, в той час як у групі плацебо відповідний показник становив 40 міс.
Таким чином, отримані результати проміжного аналізу були визнані групою дослідників як остаточні, оскільки вони перевершили граничний ліміт, продемонструвавши значно вищу ефективність рибоциклібу порівняно з плацебо.
Підгруповий аналіз (рис. 1) показав, що 26,6% пацієнток основної групи та 36,7% пацієнток контрольної, які отримували першу лінію терапії, померли. ЗВ через 42 міс становила 66,9 (95% ДІ 58,7-73,9) та 56,3% (95% ДІ 44,2-66,8) відповідно (ВР=0,70; 95% ДІ 0,48-1,02). Медіана ЗВ у досліджуваній групі не була досягнута, у контрольній становила 45,1 міс. На момент аналізу із підгрупи жінок, які мали ранній рецидив або яким призначено другу лінію терапії, померло 43% хворих, що приймали рибоцикліб, і 55% – плацебо. Медіана ЗВ становила відповідно 40,2 проти 32,5 міс (ВР 0,73; 95% ДІ 0,53-1,00).
Загалом ВБП (рис. 2) була аналогічною такій, як при первинному аналізі даних. Автори відмічають, що медіана ВБП у пацієнток, включених у дослідження на першій лінії лікування, яка не була досягнута при первинному аналізі результатів, становила 33, 6 міс (95% ДІ 37,1-41,3) у групі рибоциклібу та 19,2 міс (95% ДІ 14,9-23,6) у групі плацебо (ВР 0,55; 95% ДІ 0,42-0,72).
Відмічено, що 74,8% пацієнток із групи рибоциклібу та 86,4% із групи плацебо припинили терапію в рамках протоколу лікування дослідження MONALEESA‑3. Подальше протипухлинне лікування отримали 81,5 та 84,7% пацієнток відповідно. Хіміотерапію згодом провели 35,9% хворих в обох групах. При цьому частка пацієнток, які протягом 42 міс не отримували хіміотерапію, становила 56,4% (95% ДІ 51,3‑61,1) у групі рибоциклібу та 43,7% (95% ДІ 36,3-50,8) у групі плацебо (рис. 3).
Побічні явища були такими самими, про які раніше вже повідомлялось при первинному аналізі даних, та частіше спостерігались у групі рибоциклібу порівняно з плацебо. Серед побічних явищ 3-4 ступеня тяжкості найчастіше реєстрували нейтропенію (57,1% у групі рибоциклібу проти 0,8% у групі плацебо), гепатобіліарну токсичність (13,7% у групі рибоциклібу проти 5,8% у групі плацебо) та подовження інтервалу Q-T (3,1% у групі рибоциклібу проти 1,2% у групі плацебо).
MONALEESA‑3 – друге масштабне клінічне дослідження рибоциклібу ІІІ фази, результати якого показали збільшення ЗВ у пацієнток із поширеним HR+/HER2- РМЗ. За даними дослідження MONALEESA‑7, збільшення ЗВ на 29% було продемонстроване у жінок у пре- та перименопаузі.
Отримані результати вказують на доцільність призначення рибоциклібу у комбінації з фулвестрантом як стартової терапії при поширеному HR+/HER2- РМЗ, а також при ранньому рецидиві чи як другої лінії терапії.
За матеріалами D.J. Slamon et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2020; 382: 514-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1911149.
Підготувала Олена Поступаленко
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 1 (68) 2021 р.