Порівняльний аналіз безпеки тікагрелору та клопідогрелю у пацієнтів із гострим коронарним синдромом після черезшкірного коронарного втручання

20.02.2021

На сьогодні черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) є однією з найчастіше виконуваних інтервенційних процедур у медицині. Відповідно до чинних рекомендацій, пацієнтам із гострим коронарним синдромом (ГКС) після ЧКВ необхідно призначати терапію інгібітором рецепторів P2Y12. R.D. Turgeon et al. провели дослід­жен­ня, в якому порівнювали ризик великих несприятливих кардіальних подій (MACE), виникнення великих кровотеч та задишки при застосуванні клопідогрелю та тікагрелору в пацієнтів із ГКС, які перенесли ЧКВ, а також оцінювали зв’язок між прихильністю до лікування та MACE. Отримані результати опубліковані у виданні JAMA Internal Medicine (2020; 180 (3): 420‑428).

Відповідно до наявних рекомендацій, тікагрелор має переваги над клопідогрелем як компонент подвійної антитромбоцитарної терапії з ацетилсаліциловою кислотою в осіб із ГКС незалежно від інвазивного лікування (Mehta et al., 2018; Levine et al., 2016). Цей висновок насамперед базується на результатах дослід­жен­ня PLATO, в якому в пацієнтів із ГКС, які отримували тікагрелор, відносний ризик MACE знижувався на 16% та смертності за будь-яких причин – ​на 22% порівняно з тими, хто приймав клопідогрель (Wallentin et al., 2009). Однак при цьому застосування тікагрелору супроводжувалося зростанням відносного ризику великих кровотеч на 19%, не асоційованих з аортокоронарним шунтуванням (АКШ), а також легкої й тимчасової задишки на 84%.

У цьому контексті R.D. Turgeon et al. (2020) вирішили виконати дослід­жен­ня, основною метою якого було порівняти зв’язок клопідогрелю та тікагрелору з імовірністю розвитку MACE у пацієнтів із ГКС, що перенесли ЧКВ. Вторинні цілі включали оцінку безпеки тікагрелору порівняно з клопідогрелем, а також кореляцію між прихильністю до лікування, резистентністю та MACE.

Матеріали й методи дослід­жен­ня

Вибірка пацієнтів

Популяційне когортне дослід­жен­ня включало 13 897 канадських пацієнтів із ГКС віком >18 років, які перенесли ЧКВ та були виписані з лікарні з квітня 2012 по березень 2016 рр. При цьому їм було призначено клопідогрель або тікагрелор упродовж 31-го дня після перенесеної процедури, з подальшим спостереженням до одного року. Середній вік учасників був 61 рік, 24,7% – жінки, 44,3% мали інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST. Аналіз даних розпочався у квітні 2018 р. та включав оцінку базових клінічних характеристик хворих, зокрема для виявлення фібриляції передсердь в анамнезі відповідно до міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду (МКХ‑10), процедур, проведених на коронарних артеріях, впливу інгібіторів рецепторів P2Y12 та інших ліків, що відпускалися за рецептом, а також інформацію про госпіталізації, клінічні наслідки тощо.

Вплив терапії

Було проаналізовано три показники впливу терапії: прихильність, резистентність до лікування та переключення на інший препарат. Передбачувана тривалість застосування інгібітора рецепторів P2Y12 становила 12 місяців відповідно до рекомендацій. При оцінці комплаєнсу брали до уваги прихильність при повторному використанні ліків (MRA) (Hess et al., 2006; Andrade et al., 2006). Пацієнти із MRA ≥80% визначалися як прихильні до терапії (Wallentin et al., 2009; Rasmussen et al., 2007). Учасники були класифіковані як резистентні протягом року після індексної події, якщо мали інтервали між виконанням призначень (виписаними рецептами) щодо інгібітора P2Y12-рецепторів менші, ніж один день плюс період відстрочення 15 днів. Переключення визначали як ≥1 виписаний рецепт на інгібітор P2Y12-рецепторів, відмінний від попереднього припису протягом року після індексної події.

Також під час спостереження усі пацієнти отримували ацетилсаліцилову кислоту в дозі 81 мг щодня.

Клінічні наслідки

Первинним клінічним результатом було перше виникнення MACE, визначених як комбінована кінцева точка зі смерті через будь-які причини, госпіталізації з нефатальним ГКС, коронарної реваскуляризації (за винятком планових поетапних процедур ЧКВ) та тромбозу стенту протягом одного року після першої госпіталізації. Вторинні клінічні нас­лідки визначалися як комбінована кінцева точка зі смерті за будь-яких причин, госпіталізації з приводу ГКС або ішемічного інсульту, через велику кровотечу та звернення по медичну допомогу через задишку (McCormick et al., 2014; Gomes et al., 2013; Arnason et al., 2006).

Статистичний аналіз

Базові характеристики були узагальнені для кожної групи як пропорції для категоріальних змінних та медіани з міжквартильними діапазонами для безперервних змінних. Пропорції та медіани порівнювали за допомогою критеріїв хі-квадрат та Манна – ​Уїтні відповідно. Для розрахунку відносного ризику (ВР) та 95% довірчого інтервалу (ДІ) для клопідогрелю порівняно з тікагрелором застосовували регресію Кокса. По-перше, у процесі аналізу чутливості при зіставленні тікагрелору та клопідогрелю для зрівняння характеристик пацієнтів слугував показник схильнос­ті / ступінь ризику, для оцінки ймовірності препарату застосовували логістичну регресію на основі вихідних змінних. 

Також аналіз проводили за допомогою методу порівняння даних із найближчими сусідніми 1:1. Первинний аналіз повторювали з урахуванням кардіоспецифічного індексу коморбідності (Azzalini et al., 2019). Усі процедури виконували з використанням програм SAS (версія 9.4) та R (версія 3.4.3).

Результати дослід­жен­ня

З-поміж загальної кількості учасників 80,5% хворих отримали щонайменше один рецепт на інгібітор P2Y12-рецепторів протягом 31 дня після ЧКВ та відповідали всім критеріям включення у дослід­жен­ня. Пацієнти отримали перший рецепт на інгібітор рецепторів P2Y12 у середньому через три дні після первинного ЧКВ та один день після виписки з лікарні. Загалом клопідогрель був найчастіше призначуваним інгібітором рецепторів P2Y12 під час спостереження (63,6%), до другої половини дослід­жен­ня рецепт на тікагрелор був виписаний 56,3%.

Прихильність до терапії тікагрелором та клопідогрелем упродовж дослід­жен­ня була зіставною (81,6 і 73,9% відповідно). Протягом року тікагрелор продовжували приймати 63,3% хворих, клопідогрель – ​58,9%. Основні несприятливі кардіальні події статистично достовірно не відрізнялися між групами незалежно від прихильності, резистентності до лікування та переключення на інший препарат. Прихильність до терапії будь-яким інгібітором рецепторів P2Y12 у загальній когорті була пов’язана з нижчим ризиком розвитку MACE на 21% (ВР 0,79; 95% ДІ 0,69‑0,90).

Зміна інгібітора рецепторів P2Y12 відбулася серед 14% хворих, які отримували тікагрелор, та 2,3% – ​клопідогрель і не асоціювалася з підвищеним ризиком MACE. Протягом 30 днів після звернення до лікаря із приводу задишки 28 із 112 пацієнтів, що перебували на терапії тікагрелором, перейшли на інший інгібітор рецепторів P2Y12, 1 із 115 – ​клопідогрелем. 

На додачу, протягом 30 днів після великої кровотечі 7,1% учасників, що зас­тосовували тікагрелор, перевели на інший інгібітор рецепторів P2Y12 порівняно із 0,5% групи клопідогрелю. З тікагрелору на інший препарат частіше переходили учасники, які скаржилися на задишку (45,4%), ніж без неї (13,1%), а також пацієнти, госпіталізовані з приводу великої кровотечі (19,1%), порівняно з тими, в кого вона була відсутня (13,6%).

За отриманими даними, статистично значущої різниці між тікагрелором та клопідогрелем щодо MACE не виявлено. Однак ризик великих кровотеч при терапії тікагрелором був вищим, ніж клопідогрелем. Ця різниця була переважно зумовлена збільшенням шлунково-кишкових та легеневих кровотеч. Крім того, тікагрелор корелював зі статистично значущо вищою частотою скарг із приводу задишки порівняно з клопідогрелем. Хоча задишка, що пов’язана із застосуванням тікагрелору, зазвичай перебігала у легкій формі, вона зберігалася певний час і погіршувала якість життя хворих, що призводило до збільшення кількості звернень по медичну допомогу, зниження комплаєнсу та передчасного припинення лікування (Wallentin et al., 2009; Storey et al., 2011; Bonaca et al., 2015; Gaubert et al., 2014).

Результати порівняльного застосування клопідогрелю та тікагрелору протягом одного року в пацієнтів із ГКС після ЧКВ відповідно до методу рандомізації наведені в таблиці.

Висновки

У межах масштабного популяційного когортного дослід­жен­ня за участю па­цієнтів із ГКС, які перенесли ЧКВ, тікагрелор не асоціювався з нижчим ризиком MACE порівняно з клопідогрелем, однак корелював із вищою імовірністю виникнення великих кровотеч та задишки. Прихильність до лікування будь-яким інгібітором рецепторів P2Y12 була зіставною та сприяла зниженню ризику розвитку MACE. 

Крім того, передчасне скасування терапії інгібіторами рецепторів P2Y12 призводило до зростання ризику смерті, повторних госпіталізації та тромбозу стенту. Таким чином, отримані результати мають спонукати клініцистів переконувати пацієнтів, що самовільне припинення приймання препаратів матиме негативні клінічні наслідки та контролювати дотримання ними режиму лікування.

Також хворим варто допомагати розв’язувати можливі проблеми, що можуть перешкоджати належному комплаєнсу, як-то побічні явища, висока вартість, навантаження від кількості або частоти застосування ліків тощо.

Підготувала Олена Коробка

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 6 (73) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

13.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Контроль глікемії у невідкладній кардіології

У червні минулоріч відбулася науково-практична конференція «Актуальні питання невідкладної кардіології», присвячена сучасним аспектам діагностики та лікування гострої серцево-судинної патології. Чималу увагу було приділено питанням контролю ключових показників гомеостазу, які значною мірою впливають на подальший прогноз і виживаність таких пацієнтів. Лікар спеціалізованого відділення інтенсивної терапії (ВІТ) і реанімації кардіологічного профілю ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини ім. академіка М.Д. Стражеска НАМН України» (м. Київ) Анастасія Валеріївна Немирська присвятила свою доповідь проблемі порушень метаболізму глюкози, їхній корекції за невідкладних станів....

13.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Ускладнення артеріальної гіпертензії у вигляді порушення серцевого ритму. Що трапляється найчастіше?

28-29 листопада минулоріч в онлайн-режимі відбулася науково‑практична конференція «Артеріальна гіпертензія (АГ) у практиці сімейного лікаря». Чималу увагу було приділено питанням ускладнень АГ, із‑поміж яких до найчастіших і найзагрозливіших для життя належать порушення серцевого ритму. Про місце та роль своєчасної превенції фібриляції передсердь (ФП) на тлі АГ та оптимізацію фармакологічної підтримки таких пацієнтів розповіла старший науковий співробітник відділу аритмій серця ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска НАМН України» (м. Київ), кандидат медичних наук Олена Миколаївна Романова. ...

12.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Багаторічний досвід використання гіполіпідемічної терапії: ефективність та безпека

Серцево-судинні захворювання (ССЗ), ключовою патогенетичною ланкою яких є атеросклероз, залишаються основною причиною смерті та інвалідності в усьому світі. Відомо, що основний фактор ризику атеросклерозу – ​це дисліпідемія, зокрема порушення показників холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ); препаратами вибору, що ефективно нормалізують ХС ЛПНЩ, є статини. Їхня дія уповільнює прогресування атеросклерозу та зменшує ймовірність серцево-судинних (СС) подій і летальних випадків....

12.03.2024 Гастроентерологія Кардіологія Неврологія Терапія та сімейна медицина Вплив стресу на організм людини

Стрес – ​пристосувальна реакція, яка підвищує шанси на виживання в критичних умовах за рахунок позитивного мобілізувального впливу. Втім, ця реакція є корисною для організму людини лише за короткочасного стресу. Тривалий стрес спричиняє виснаження захисних механізмів і розвиток патологічних змін із боку багатьох органів та систем. Залежно від типу, часу впливу та тяжкості подразника стрес може чинити різноманітний вплив – ​від порушень гомеостазу до розвитку серйозних ускладнень з боку органів і систем. Окрім того, стрес може бути як провокувальним, так і обтяжливим фактором для багатьох захворювань і патологічних станів. У цьому огляді висвітлюватимуться ключові патофізіологічні аспекти впливу стресу на основні фізіологічні системи організму людини. ...