13 червня, 2021
Роль пробіотиків у персоніфікованій медицині майбутнього: від перинатального менеджменту до геронтологічного супроводу
За матеріалами конференції
У часи розвитку науки та медицини існує безліч загадок, пов’язаних з організмом людини. Однією з них є наша мікрофлора, яка, залишаючись невидимою оку, важить більше двох кілограмів і налічує близько ста мільярдів клітин. Розібратись у функціях мікрофлори організму жінки, її складі, впливі на перебіг вагітності, а також у важливій ролі пробіотиків у корекції складу мікробіоти та підтриманні її балансу допомогли слухачам III Міжнародного конгресу для лікарів про корисні мікроорганізми «PRO І PRE BIOTIC 2021» фахівці ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. акад. О. М. Лук’янової НАМН України».
Ключові слова: вагітність, мікрофлора, мікробіом, пробіотики, Lactobacillus rhamnosus GG.
У процесі еволюції сформувався специфічний симбіоз людини з певними групами мікроорганізмів, що перетворився на єдину мікроекологічну систему, роль якої у підтримці здоров’я сьогодні незаперечна. Доведено, що нормальна мікробіота шлунково-кишкового тракту виконує надзвичайно широкий спектр захисних, метаболічних та регуляторних функцій. Останнім часом дедалі більше уваги приділяється мікробіому репродуктивного тракту жінки. Його головним захисним механізмом є сталість кількісного та видового складу нормальної мікрофлори, що запобігає заселенню сечостатевої системи патогенними мікроорганізмами або надмірному розмноженню умовно-патогенних мікроорганізмів, які входять до складу нормального мікроценозу.
Як змінюється мікробіом протягом життя, які функції виконує та якими є сучасні підходи до корекції мікрофлори людини – ці питання стали головними тезами III Міжнародного конгресу для лікарів про корисні мікроорганізми «PRO І PRE BIOTIC 2021», що відбувся 20 лютого. У рамках заходу провідні науковці ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. акад. О.М. Лук’янової НАМН України» – науковий керівник вiддiлення акушерських проблем екстрагенiтальної патології, доктор медичних наук, професор Юлія Володимирівна Давидова та провідний науковий співробітник вiддiлення акушерських проблем екстрагенiтальної патологiї, кандидат медичних наук Аліса Юріївна Лиманська представили доповідь «Роль пробіотиків у персоніфікованій медицині майбутнього: від перинатального менеджменту до геронтологічного супроводу», у якій висвітлили питання впливу мікрофлори на реалізацію репродуктивної функції.
На початку своєї доповіді професор Ю.В. Давидова звернула увагу на те, що репродуктивний мікробіом чоловіків і жінок відіграє потенційно важливу роль у динаміці запліднення. Мікроорганізми, що містяться в еякуляті, впливають на репродуктивні можливості сперматозоїдів, їх рухливість та кількісний і якісний склад еякуляту, здатність стимулювати утворення антимікробних факторів у сім’яній рідині. Натомість у жіночому репродуктивному тракті місцеві імунні фактори здатні реагувати на дані мікроорганізми, а після запліднення – безпосередньо на сперматозоїди. Таким чином, відбувається взаємодія між мікрофлорою еякуляту та жіночим мікробіомом. Доведено, що мікроорганізми можуть впливати на життєздатність сперми та ефективність запліднення (вплив на зменшення фертильності сперми). Адгезія одного з найпоширеніших мікроорганізмів людини – кишкової палички до сперматозоїдів призводить до аглютинації останніх та руйнування плазматичної мембрани, що негативно позначається на рухливості та ультраструктурі сперми. Вивільнення або активна секреція білків бактеріальної мембрани (поринів або ліпополісахаридів) погіршує функцію сперми через пригнічення макрофагальної функції або індукцію надмірного утворення активних форм кисню (Schoenmakers S. et al., 2018).
Наявність Lactobacillus spp. у фолікулярній рідині яєчників асоціюється з більш високими показниками переносу ембріонів та покращенням результатів вагітності при процедурі екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) як у фертильних, так і у безплідних жінок, натомість як наявність ряду видів бактерій (наприклад, Propionibacterium та Streptococcus spp.) була пов’язана з негативними результатами вагітності. Мікробіом ендометрія із вмістом <90% Lactobacillus spp. та >10% інших бактерій асоціювався зі зменшенням імплантації ембріонів, зниженням частоти настання, тривалості вагітності та відсотка живонародження, із ризиком передчасних пологів. Порушення мікробіому як плаценти, так і навколоплідних вод були пов’язані з несприятливими наслідками вагітності, зокрема з передчасними пологами та затримкою росту плода (Schoenmakers S. et al., 2018).
Pelzer et al. (2012) показали, що фолікулярна рідина у жінок, які проходять цикл ЕКЗ, не є стерильною, а найпоширенішими представниками її мікробіому є Lactobacillus spp. (L. crispatus, L. gasseri, Actinomyces spp. та Propionibacterium spp.). Мікробіом фолікулярної рідини впливає на результат ЕКЗ: присутність Lactobacillus spp. асоціюється із кращою якістю ембріонів і значно вищими показниками їх перенесення та настання вагітності. Антимікробні властивості молочної кислоти, яка виробляється Lactobacillus spp., можуть захищати від несприятливої мікробіоти під час дозрівання ооцитів. Фолікулярна рідина лівого яєчника порівняно із правим містить значно більше мікробіоти, можливо, через асиметричну васкуляризацію гонад, що вказує на поширення мікробіоти через кровоток.
Доповідач також звернула увагу на мікробіоту кишечника – один із найбільших «органів» людини (вага нормальної мікробіоти кишечника складає 2,5 кг), який зазнає змін та розвивається з моменту народження. Формування кишкової мікробіоти дитини можна умовно розділити на три етапи (Харченко О. Ф., 2013):
1) народження:
- вагінальні пологи – заселення Lactobacillus spp.;
- кесарів розтин – контамінація Staphylococcus spp. та Propionibacterium spp.;
2) дитина віком <1 року:
- грудне вигодовування (вживання молока) – Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Veilonella;
- вживання твердої їжі асоціюється із заселенням Bacteroides, Clostridiales;
3) дитина віком 1‑3 роки:
- раціон дорослої людини асоційований із характерною мікробіотою.
Сьогодні проблемі порушення мікробіоти новонароджених та її подальшого впливу на формування організму, роботу шлунково-кишкового тракту та імунної системи приділяють особливу увагу у зв’язку з тим, що на плід чинять вплив підсистеми мікробіому матері, а саме: мікробіом плаценти, мікробіом амніотичної рідини, плодових оболонок та пуповини. Це зумовлено тим, що між організмом матері та дитини існує гематогенний зв’язок, а плацента не є повністю непроникною для мікроорганізмів (Schoenmakers S. et al., 2018).
Нормальна мікрофлора кишечника відіграє ключову роль у підтримці імунної системи і є первинним бар’єром для патогенів. Особливо доповідач відзначила вплив нормальної мікрофлори на функціонування імунної системи, що проявляється наступними процесами (Новикова В. П., Косенкова Т. В.; Bellcaid Y. and Hand T. W., 2014):
- знищує патогенні мікроорганізми (конкурує з ними за поживні речовини й виділяє спеціальні протеїни для знищення патогенів);
- стимулює локальний імунітет та робить непроникною для патогенів слизову оболонку за рахунок підвищення вироблення слизу та секреторних імуноглобулінів (IgA);
- стимулює системний імунітет за рахунок підвищення кількості Т-лімфоцитів;
- зменшує вираженість запальних процесів за рахунок зменшення виділення запальних медіаторів.
Професор Ю. В. Давидова зауважила, що основою лікування порушення мікробіоти є дотримання дієти (мінімізація вживання жирів та легкозасвоюваних вуглеводів, збільшення в раціоні клітковини та кисломолочних продуктів), а також невід’ємним компонентом є прийом пробіотиків – препаратів, що містять живі мікроорганізми.
Класифікація пробіотиків включає наступні види препаратів:
- І покоління: однокомпонентні препарати;
- ІІ покоління: непатогенні бацили та дріжджі, які здатні самоелімінуватися;
- ІІІ покоління: комбіновані препарати з декількома видами бактерій або з пребіотиком (препарати, які містять неперетравлювані речовини, що сприяють розвитку нормальної мікрофлори);
- ІV покоління: іммобілізовані на сорбенті живі представники мікрофлори.
Спікер зауважила, що часто в акушерській практиці, яка асоційована із супутніми захворюваннями вагітної жінки, доводиться мати справу з додатковим прийомом медичних препаратів, здатних впливати на мікрофлору. Для більш ефективної корекції мікрофлори рекомендовано прийом симбіотиків – препаратів, які містять комплекс пре- та пробіотиків.
Препарат Ацидолак (виробництво компанії Polpharma) представляє собою суспензію, яка містить штами живих пробіотичних бактерій Lactobacillus rhamnosus GG, отриманих методом мікрокапсуляції. Ця технологія дозволяє підтримувати життєздатність бактерій та підвищити ефективність дії пробіотичних препаратів. Даний штам мікроорганізмів є повністю фізіологічно сумісним із мікрофлорою людини, у т.ч. дитячого віку, тому Ацидолак має високий профіль безпеки.
При дослідженні впливу перорального прийому пробіотиків на основі Lactobacillus rhamnosus GG на ранню колонізацію кишечника дитини було доведено, що прийом жінкою пробіотиків у перинатальному періоді сприяє ранньому заселенню кишечника дитини Lactobacillus rhamnosus GG. Так, концентрація цих бактерій у випорожненнях дитини становила (КУО): у віці 1 міс – 3,7×106, у 6 міс – 6,4×106. Натомість у випорожненнях дітей, матері яких не приймали пробіотики, бактерій Lactobacillus rhamnosus GG виявлено не було (Cruchet S. et al., 2015).
Професор Ю.В. Давидова також наголосила на імунологічних аспектах прийому пробіотиків. Наявність алергічних захворювань у вагітної жінки є фактором ризику розвитку атопічного дерматиту в дитини, який можна коригувати прийомом пробіотиків із Lactobacillus rhamnosus GG GG протягом вагітності та грудного вигодовування. Дані рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження впливу пробіотика Lactobacillus rhamnosus GG на імунологічні показники грудного молока та ризик розвитку в дитини в подальшому атопічного дерматиту порівняно із плацебо (Rautava S. et al., 2002) показали, що зазначений ризик у дітей, матері яких приймали пробіотики, у 3 рази нижчий (15% проти 47% у групі плацебо). Це надзвичайно важливі показники, оскільки ризик розвитку атопії в дітей, народжених від матерів з алергією в анамнезі, у 4 рази вищий. Зважаючи на те, що під час вагітності прийом будь-яких імуномодуляторів заборонений задля уникнення гіперстимуляції скомпрометованої імунної системи, застосування симбіотиків може значно знизити подальший розвиток атопії у дитини.
В акушерській практиці відмінно зарекомендував себе симбіотик Ацидолак, який містить пробіотик Lactobacillus rhamnosus GG у концентрації 4×109 КУО та пребіотики, представлені фруктоолігосахаридами. Формула препарату була розроблена спеціально для вагітних та лактуючих жінок із метою ефективної профілактики в дитини розвитку атопічного дерматиту та метаболічних порушень завдяки корекції імунної відповіді двома активними компонентами.
Прийом препарату Ацидолак передбачає застосування 1 саше на добу протягом 1 міс до пологів та перших 3 міс годування грудьми. Дані рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження впливу пробіотика на основі Lactobacillus rhamnosus GG порівняно із плацебо на результати вагітності та стан новонароджених показали, що кількість жінок, в яких розвинувся гестаційний діабет, зменшилася на 23% у результаті прийому препаратів на основі Lactobacillus rhamnosus GG, а середні показники ваги та довжини тіла новонароджених були меншими на 10% порівняно із групою контролю (Baldassarre М. Е. et al., 2018). Це дослідження дало підстави стверджувати, що прийом пробіотиків може бути ефективною профілактикою розвитку гестаційного діабету та запобігання макросомії у новонароджених. Нещодавнє дослідження, проведене під патронатом Національного інституту охорони здоров’я США (NIH) спільно з Медичним центром Університету Небраски за участю понад 4 тис. вагітних жінок, показало, що застосування пробіотиків сприяло зниженню частоти сепсису у новонароджених до 40% (University of Nebraska Medical Center, 2017).
Тему ролі пробіотиків у персоніфікованій медицині майбутнього продовжила Аліса Юріївна Лиманська. 
Вона наголосила, що надзвичайно важливе значення у розвитку внутрішньоутробного інфікування має Escherichia coli. Враховуючи високий рівень поширеності захворювань сечостатевої системи (гострий цистит, гострий пієлонефрит), профілактика внутрішньоутробного інфікування має бути націлена на зниження контамінації даного збудника. Можливе інфікування зумовлено певними анатомічними особливостями жіночих статевих органів: тісне анатомічне розташування уретри, піхви та прямої кишки, звідки кишкова паличка висхідним шляхом потрапляє у статеві органи. Тому доповідач наголосила, що дисбіоз – це загальна проблема, вирішення якої потребує комплексного підходу.
Зважаючи на чутливість жіночої мікрофлори до прийому антибактеріальних препаратів та можливого розвитку побічних ефектів, у гінекологічній практиці відмінно зарекомендував себе препарат Фітолізин Актив (виробництво компанії Polpharma), який містить висококонцентрований екстракт журавлини, стандартизований за вмістом проантоціанідинів (36 мг у кожній капсулі) та Lactobacillus acidophilus (2,5 млрд КУО). Проантоціанідини журавлини містять метил-γ-D-маннопіранозидну ділянку (yMM), яка виступає у ролі конкурентного інгібітора Р-фімбрій бактерій кишкової палички. Дана ділянка незворотно зв’язується з бактеріями таким чином, що фімбрії бактерій втрачають здатність взаємодіяти із CD14-антигенами клітини. У результаті бактерії втрачають здатність до фіксації на епітелії сечовивідних шляхів й елімінуються з них, а фімбрії втрачають здатність до росту, й, таким чином, відбувається фізіологічна нормалізація мікрофлори сечостатевої системи. Даний склад препарату забезпечує високий профіль безпеки за відсутності побічних ефектів, на відміну від антибактеріальних засобів, та можливість застосування його у вагітних як досить обмеженої категорії пацієнтів з точки зору призначення антибактеріальних препаратів при порушенні мікрофлори.
Звертаючи увагу на хронічні захворювання, що найчастіше зустрічаються у вагітних, доповідач представила дані Інституту показників та оцінки здоров’я (Institute for Health Metrics and Evaluation, 2019), який стандартизував основні показники смертності серед населення та визначив глобальний тягар хвороб (Global Burden of Disease, GBD). GBD – це сукупність показників, які характеризують смертність та інвалідність від основних захворювань, травм та їх факторів ризику, де лідируючі позиції вже не один рік займають серцево-судинні захворювання (ССЗ). Ішемічна хвороба серця – найбільш поширена форма ССЗ як серед чоловіків, так і серед жінок. Факторами ризику її розвитку є артеріальна гіпертензія, гіперхолестеринемія, куріння, зайва вага, малорухливий спосіб життя, діабет та стресові фактори. Доповідач звернула увагу на те, що пробіотики мають безпосереднє відношення до стану судин. Штами пробіотиків підтримують розвиток регуляторних Т-клітин в імунній системі, які допомагають знизити надмірну імунну відповідь. Як наслідок, у судинах циркулює менша кількість лейкоцитів, виділяється менша кількість запальних медіаторів, що допомагає уникнути запалення як провідного механізму ушкодження стінки судини та розвитку атеросклерозу (J Clin Gastroenterology, 2006).
Прийом пробіотиків дозволяє знизити рівень холестерину у крові за рахунок поглинання мікроорганізмами жирів у кишечнику на етапі всмоктування та використання ліпідів в якості субстрату харчування. Пропіонова кислота як продукт життєдіяльності пробіотиків стимулює гепатоцити до синтезу жовчних кислот, що покращує розщеплення ліпідів. Щодо ведення вагітних хірургічного профілю, то сучасна концепція передбачає терапію супроводу. Раннє використання пробіотиків у даної категорії пацієнтів сприяє нормалізації кишкової мікрофлори, зміцненню інтестинального бар’єру, відновленню морфофункціонального стану шлунково-кишкового тракту й усуненню метаболічних порушень організму. Доведена бактерицидна дія Lactobacillus rhamnosus GG щодо інших мікроорганізмів (Saini R. et al., 2009).
Крім того, продемонстровано позитивний ефект пробіотиків у вагітних з артеріальною гіпертензією, адже дана патологія може значно обтяжувати перебіг вагітності. Вивільнення біоактивних пептидів під час прийому пробіотиків сприяє зниженню інтенсивності процесу конвертації ангіотензину І в ангіотензин ІІ, що запобігає звуженню судин і прогресуванню артеріальної гіпертензії (Sun T. et al., 2009).
Доповідач також звернула увагу на дані досліджень, які вказують на зв’язок мікробіоти кишечника та стану нервової системи. Він реалізується шляхом модуляції кишкового бар’єру, аферентних і сенсорних нейронів, утворення локальних нейромедіаторів (ГАМК, серотонін, мелатонін, гістамін, ацетилхолін) в автономній нервовій системі, яка відповідає за регуляцію роботи шлунково-кишкового тракту. Генерація оксиду азоту в кишечнику шляхом утилізації нітратів та нітритів позитивно впливає на мікроциркуляцію, а вироблення коротколанцюгових жирних кислот (масляної, пропіонової) як продукту життєдіяльності мікроорганізмів стимулює роботу симпатичної нервової системи, впливає на пам’ять та швидкість навчання. Пробіотики позитивно діють на центральну нервову систему шляхом регуляції рівня критичних нейротрансмітерів (збільшення експресії нейротрофічних факторів мозку), які регулюють такі вищі нервові процеси, як пам’ять та мислення, і знижені у пацієнтів із депресією. Пробіотики запобігають підвищенню рівня адренокортикотропного гормону, адреналіну та норадреналіну під час стресу, що послаблює вісь «гіпоталамус – гіпофіз – наднирники», яка є гіперактивною у пацієнтів із тривожними розладами та депресією (Veiga, 2014). Призначення пробіотиків на сьогодні рекомендовано настановами Всесвітньої організації гастроентерології (WGO, 2017), а також консенсусними рекомендаціями щодо пробіотиків Європейського товариства поліклінічної гастроентерології та Глобального альянсу з пробіотиків.
Мікрофлора кишечника чинить різноманітний вплив на організм, має динамічну структуру й змінюється впродовж життєвого циклу та в результаті супутніх патологій. Мікробіом сечостатевої системи має важливе значення для підтримання репродуктивної функції чоловіків та жінок і може впливати на результати запліднення – як природного, так і з використанням репродуктивних технологій. Корекція дисбіозу за допомогою засобів із доведеною ефективністю та сприятливим профілем безпеки покращує психоемоційний стан, підвищує стійкість організму до інфекцій завдяки стимуляції імунної відповіді й зменшує прояви серцево-судинної патології. На даний момент тривають розробки із залучення пробіотичних штамів у продукти харчування за допомогою нових технологій – мікрокапсул та технології іммобілізованих клітин.
Підготувала Катерина Пашинська
