29 квітня, 2025

Невиношування: сучасні аспекти ведення вагітності, важливі кроки від зачаття до народження здорової дитини

За матеріалами телемосту «Невиношування: сучасні аспекти ведення вагітності, важливі кроки від зачаття до народження здорової дитини»

20 березня в м. Києві відбувся телеміст «Невиношування: сучасні аспекти ведення вагітності, важливі кроки від зачаття до народження здорової дитини» за участю доктора медицини, професора Ашера Баширі (Asher Bashiri) та українських спікерів – доктора медичних наук, професора Дмитра Геннадійовича Конькова і доктора медичних наук, професора Анни Володимирівни Зайченко. Загалом у заході було задіяно 22 міста, ≈780 лікарів, 17 ключових лідерів думок.

Просування кордонів: ключові стратегії для покращення прогнозу при повторній втраті вагітності

Відкрив захід доктор медицини, професор акушерства та гінекології в Університеті Бен-Гуріона в Негеві, директор відділу материнства і клініки профілактики повторної втрати вагітності в медичному центрі SOROKA в Беер-Шеві (Ізраїль) Ашер Баширі з розповіді про ключові стратегії для покращення прогнозу при повторному невиношуванні вагітності.

Звичне невиношування вагітності (ЗНВ) визначають як втрату ≥2 вагітностей, за винятком позаматкової або молярної. Частота ЗНВ коливається в межах 3-5% усього фертильного населення планети.

Як при первинному, так і при вторинному ЗНВ підхід до пацієнтів має бути однаковим. Базовими дослідженнями для пар зі ЗНВ є дослідження на визначення гіперкоагуляції, батьківського каріотипу, обстеження ендокринної системи та візуалізаційні методи оцінки матки [1].

Етіологія ЗНВ у 19% зумовлена ендокринними факторами, в 16% – антифосфоліпідним синдромом, у 12% – анатомічною патологією, в 3% – хромосомними абераціями. 50% випадків невиношування вагітності мають невідому етіологію, якщо продукт зачаття не зазнає каріотипування [2, 3]. В дослідженні за участю 482 пацієнток зі ЗНВ найчастішою причиною (41% випадків) повторного викидня був аномальний ембріональний каріотип [4]. У випробуванні Copenhagen Pregnancy Loss Study (COPL) за участю 1000 пар метод дослідження фетальної ДНК (cell-free fetal DNA) мав потенціал щодо раннього виявлення еуплоїдної та анеуплоїдної втрати вагітності [5].

Одним з основних факторів ризику ЗНВ є вік матері. Так, описове когортне дослідження 506 пар, проведене в Гельсінкі, продемонструвало стрімке зменшення відсотка батьків, які народили ≥1 живу дитину, зі збільшенням віку [6]. Ризик викидня зростає зі збільшенням кількості попередніх викиднів. Наприклад, за відсутності попередніх викиднів він становить 11,3%, у разі 2 або 3 – 28%, тоді як при ≥6 – 63,9% [7]. Старший вік батьків також асоціюється з підвищеним ризиком спонтанного викидня [8]. Що стосується факторів ризику, пов’язаних із чоловіком, експерт навів дані ще одного систематичного огляду та метааналізу 13 досліджень (>500 чоловіків) стосовно зв’язку фрагментації ДНК сперми і невиношування вагітності. Так, виявлено значну середню різницю між ЗНВ і фрагментаціями ДНК здорового контролю (середня різниця – 10,7; р<0,0001) [9]. Саме тому в пар із проблемою щодо ЗНВ слід розглянути можливість оцінки фрагментації ДНК сперматозоїдів.

За результатами ретроспективного когортного дослідження за участю пацієнтів, які проходили лікування щодо ЗНВ, запропоновано інноваційний прогностичний інструмент для прогнозування живонародження серед жінок із невиношуванням вагітності, який враховує внесок різних факторів ризику, включаючи вік матері, кількість втрат вагітності, первинне чи вторинне ЗНВ та ін. [10].

Існують й інші прогностичні моделі. Зокрема, група з розробки посібників рекомендує робити прогноз на основі віку, а також точного анамнезу вагітності, включаючи послідовність разів невиношування вагітності та живонародження. Прогностичні інструменти можна використовувати для оцінки подальшого шансу народити дитину для пар із ЗНВ невідомої етіології [11]. Крім того, досліджували результати вагітності серед жінок із ЗНВ із дефіцитом вітаміну D порівняно із жінками з достатнім його рівнем у сироватці крові. Відомо, що вітамін D є украй важливим імуномодулятором, що відіграє ключову роль у створенні середовища в матці. Однак у багатьох пар із ЗНВ виявлено його недостатність [12]. Крім того, ризик втрати вагітності підвищують такі поведінкові фактори, як куріння, надмірне вживання алкоголю, споживання кофеїну та ожиріння [1]. Останнє в усьому світі пов’язано з ускладненнями в період вагітності та невиношуванням вагітності. Зокрема, доведено, що ожиріння будь-якого ступеня збільшує усі ризики таких ускладнень вагітності, як гестаційний діабет, артеріальна гіпертензія, необхідність в індукції пологів, потреба в проведенні кесаревого розтину тощо. За допомогою низки досліджень показано, що ожиріння є важливим незалежним фактором ризику подальшого невиношування вагітності в жінок із раннім ЗНВ [13, 14]. Крім того, існує зв’язок між ожирінням, дефіцитом вітаміну D і ризиком невиношування вагітності [15]. Саме тому консультація до зачаття для жінок зі ЗНВ може містити загальні поради з метою розгляду додаткового споживання вітаміну D для профілактики. Також жінкам з ожирінням слід розглянути можливість прийому добавок фолієвої кислоти у вищих дозах, щоб зменшити підвищений ризик розвитку дефектів нервової трубки в плода [16]. Доведено, що застосування низьких доз ацетилсаліцилової кислоти знижувало частоту прееклампсії серед осіб із високим ризиком, у т. ч. з ожирінням [17].

Доповідач також поділився інформацією щодо ведення вагітності в жінок із певними анатомічними особливостями на декількох прикладах з особистої практики. Зокрема, він зазначив, що за наявності анатомічних змін імовірність викиднів у II-III триместрах вагітності зростає у 5-10 разів. Цервікальний серкляж є ефективною процедурою при дворогій матці для профілактики передчасних пологів [18]. Загалом концепцію рутинного профілактичного серкляжу потрібно розглянути в усіх випадках аномалій матки [19].

Експерт продовжив свій виступ висвітленням ролі прогестерону в запобіганні втраті вагітності. Зокрема, багатомірний аналіз показав збільшення живонароджуваності при застосуванні дидрогестерону серед пацієнток зі ЗНВ незалежно від інших методів лікування. Лікування дидрогестероном було незалежно пов’язано з вищим рівнем живонародження, ніж у контрольній групі (скориговане відношення шансів (ВШ) 1,592; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,051-2,413; р=0,028) [3]. На основі даних цього дослідження розроблено всесвітні рекомендації щодо призначення прогестерону при ЗНВ [20]. Міжнародною федерацією гінекології та акушерства (International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO) визначено, що дидрогестерон чинить позитивний вплив на жінок зі ЗНВ [21].

На завершення спікер презентував нове дослідження університету SOROKA, яке було розпочато декілька місяців тому. В дослідженні вивчається характеристика рівнів прогестерон-індукованого блокувального фактора (Progesterone-induced blocking factor, PIBF) у різних триместрах у жінок із невиношуванням вагітності, які отримували лікування дидрогестероном, а також у здорових вагітних. Пацієнткам із невиношуванням вагітності призначають дидрогестерон у дозі 10 мг 2 р/день (з моменту овуляції до 20-го тижня вагітності) як стандартне лікування для всіх жінок із невиношуванням вагітності в цій клініці. За допомогою аналізу крові вимірюються такі біомаркери, як рівні прогестерону та його метаболітів, PIBF, співвідношення T-хелперів 1 та 2 типів, рівні цитокінів, щоб охарактеризувати профіль жінки із вищими чи нижчими шансами живонародження.

Ведення загрозливого та звичного викидня

Директор Науково-навчального інституту інноваційних медичних та освітніх технологій Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), виконавчий директор ГО «Асоціація акушерів-гінекологів України», доктор медичних наук, професор Дмитро Геннадійович Коньков присвятив свою доповідь питанням ведення загрозливого та звичного викидня.

Коли йдеться про проблему ЗНВ і спонтанного викидня, насамперед слід з’ясувати можливі причини та фактори ризику цього стану. Зокрема, одним зі значущих факторів, які наразі спостерігають в Україні, є стрес, обумовлений війною. Причинами ЗНВ можуть бути хромосомні аномалії, імунологічна дисфункція, ендокринні фактори (погано контрольований цукровий діабет, синдром полікістозних яєчників, захворювання щитоподібної залози), фізичні проблеми з маткою або шийкою матки, захворювання, що передаються статевим шляхом. До факторів ризику належать попередні викидні (≥2 випадки), вік >34 роки, куріння або надмірне вживання алкоголю, вживання наркотиків, застосування допоміжних репродуктивних технологій, вплив навколишнього середовища, низький рівень фолієвої кислоти, застосування певних антибіотиків [22].

Ухвалення рішень щодо застосування тих чи тих медичних технологій має базуватися на комплексному аналізі всіх наявних наукових доказів їхньої ефективності та безпеки, а також на доступності препарату в конкретній країні. Дослідження за участю пацієнток із загрозою викидня та декількома викиднями в анамнезі показують, що прогестаген збільшує кількість живонароджених. Водночас прогестаген чинить незначний вплив або зовсім не впливає на вроджені аномалії (ВР 1,06; 95% ДІ 0,76-1,48) та інші серйозні несприятливі події вагітності (ВР 1,07; 95% ДІ 0,83-1,40) [23].

Результати дослідження LOTUS І продемонстрували, що вагінальний мікронізований прогестерон і дидрогестерон дозволяють підтримувати лютеїнову фазу, проте в період вагітності їх призначають чітко за показаннями. Однак у пацієнток із попередніми чи повторними викиднями може виникнути необхідність продовжити введення прогестагену до 12 тиж вагітності [24-26].

Застосування пероральних прогестагенів, зокрема дидрогестерону, на ранніх термінах вагітності рекомендовано жінкам із загрозою й ідіопатичним повторним викиднем. Це підтверджується результатами багатьох рецензованих публікацій, де показано, що пероральний дидрогестерон може значно знизити частоту викиднів порівняно з іншими прогестагенами чи стандартом лікування [23, 24, 26-30]. Дидрогестерон також рекомендований міжнародними товариствами щодо ведення пацієнток із невиношуванням вагітності.

Згідно з оновленою настановою Європейської асоціації репродукції та ембріології людини (European Association of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) 2022 р. щодо звичного невиношування вагітності, для жінок зі ЗНВ невідомої етіології та вагінальною кровотечею при наявній вагітності для підвищення рівня живонародження (з моменту початку кровотечі до 16 повних тиж вагітності) рекомендоване застосування вагінального прогестерону в дозі 400 мг 2 р/добу. Існують докази того, що пероральний прийом дидрогестерону, розпочатий після підтвердження серцевої діяльності плода, може бути ефективним [1].

Установлено, що лікування прогестероном надає переваги жінкам із повторними викиднями. Так, за допомогою метааналізів і систематичних оглядів виявлено перевагу конкретних препаратів, як-от дидрогестерон. Дидрогестерон призначають у дозі 40 мг одразу, після цього 10 мг кожні 8 год до зникнення симптомів, згодом продовжують прийом по 10 мг 3 р/добу протягом 1 тиж, після чого поступово знижують дозу [26-31, 61].

У пацієнток із кровотечею на ранніх термінах вагітності та ЗНВ в анамнезі бажано застосовувати дидрогестерон (Дуфастон®), а не вагінальний прогестерон. Препарат продемонстрував доведену клінічну ефективність у пацієнток із загрозливим викиднем на тлі звичного невиношування. У порівняльному рандомізованому контрольованому дослідженні було показано, що Дуфастон®зупиняє кровотечу при загрозі викидня приблизно вдвічі швидше, ніж мікронізований вагінальний прогестерон [32].

Дуфастон® зручний у застосуванні за рахунок пероральної форми прийому; він продемонстрував високий рівень задоволеності серед пацієнток. Препарат має вивчений профіль безпеки для вагітної та плода [33-38].

Отже, прямі порівняльні рандомізовані дослідження гестагенів при вагітності високого ризику показали, що шанс живонародження є вищим при застосуванні препарату Дуфастон®, а зупинка кровотечі досягається в 1,7 раза швидше порівняно з мікронізованим прогестагеном [33, 37]. Водночас важливо зазначити, що дидрогестерон не є додатковим фактором ризику вроджених вад, про що свідчать дані систематичного огляду літератури й метааналізу [39]. Пероральний дидрогестерон застосовується з 1960-х років у лікуванні низки станів, пов’язаних із дефіцитом прогестерону, крім того, має добре вивчений і сприятливий профіль безпеки застосування в період вагітності. Зв’язку між вадами розвитку плода та застосуванням дидрогестерону в I триместрі вагітності не виявлено [25, 40-42].

Клініко-фармакологічні аспекти невиношування вагітності

Завідувачка кафедри фармакології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ), голова Київського регіонального відділення ВГО «Асоціація фармакологів України», член Європейської асоціації клінічної фармакології та фармакотерапії (European Association of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy, EACPT), Міжнародної спілки фундаментальної і клінічної фармакології (International Union of Basic and Clinical Pharmacology, IUPHAR), Британського товариства фармакологів (British Pharmacological Society, BPS), доктор медичних наук, професор Анна Володимирівна Зайченко представила до уваги слухачів доповідь щодо клініко-фармакологічних аспектів невиношування вагітності.

Невтішна статистика невиношування вагітності свідчить про таке: щороку в світі стається 23 млн викиднів; це 44 втрати вагітності щохвилини. Загальний ризик викидня оцінюють у 15,3% від усіх визнаних вагітностей. Популяційна поширеність жінок, у яких був 1 викидень, становить 10,8%, 2 викидні – 1,9%, ≥3 викидні – 0,7% [43]. За прогнозами Ради ЄС, унаслідок війни та залежно від її тривалості населення України може скоротитися на 24-33%. Нинішнє населення України ще більше скоротилося, оскільки наявні всі елементи, які можуть створити демографічну катастрофу: надмірна кількість смертей, пов’язаних із війною, надзвичайна внутрішня мобільність, збільшення еміграції, зменшення народжуваності (кількість жінок репродуктивного віку вже знизилася із 12 млн у 2008 р. до 8,8 млн у 2021 р.), імовірні втрати території [44, 45].

Підхід до лікування визначається професійною спільнотою з урахуванням доступних у країні методів лікування. Так, деякі європейські країни дотримуються консервативного підходу, призначаючи терапію гестагенами лише за повторних випадків викидня (≥3 втрати вагітності в анамнезі) та в разі загрози в наявній вагітності. В Україні застосовують проактивний підхід: усім жінкам у разі загрози переривання вагітності, звичного викидня рекомендовано призначати терапію, спрямовану на збереження вагітності (гестагени) [46-48].

У таблиці представлено дані систематичних оглядів літератури та мережевих метааналізів застосування гестагенів у разі загрози викидня із 2017 р.

Таблиця. Дані систематичних оглядів літератури та мережевих метааналізів застосування гестагенів у разі загрози викидня із 2012 р.
Дослідження	Набір даних	Основні результати
Carp H. (2012) [52]	Систематичний огляд 5 досліджень (n=660) Дидрогестерон порівняно зі стандартним ліжковим режимом або плацебо	Значуще зниження ймовірності викидня при застосуванні дидрогестерону порівняно зі стандартним лікуванням (13,0 проти 24,0%; ВШ 0,47; 95% ДІ 0,31-0,70; значення p не зазначено)
Lee H.J. et al. (2017) [53]	Систематичний огляд літератури та метааналіз 9 досліджень (n=913) Дидрогестерон: 5 досліджень Вагінальний прогестерон: 6 досліджень	Значуще зниження частоти викидня при застосуванні дидрогестерону порівняно з контрольною групою (11,7 проти 22,6%; ВШ 0,43; 95% ДІ 0,26-0,71; p=0,001). Незначуще зниження при застосуванні вагінального прогестерону порівняно з контрольною групою (15,4 порівняно з 20,3%; ВШ 0,72; 95% ДІ 0,39-1,34; p=0,30)
Wahabi H.A. et al. (2018) [54]	Кокранівський огляд 7 досліджень (n=696) Дидрогестерон: 3 дослідження Вагінальний прогестерон: 4 дослідження	Дидрогестерон знизив частоту викиднів порівняно з відсутністю лікування (ВР 0,57; 95% ДІ 0,38-0,85). Вагінальний прогестерон чинив незначний вплив або не вплинув на зниження частоти викиднів порівняно із плацебо (ВР 0,75; 95% ДІ 0,47-1,21)
Wang X.X. et al. (2019) [55]	Систематичний огляд літератури та метааналіз 8 досліджень (n=845) Дидрогестерон: 3 дослідження Вагінальний прогестерон: 3 дослідження Прогестерон декількома шляхами (перорально, внутрішньом’язово, вагінально): 1 дослідження	Дидрогестерон продемонстрував більше зниження ризику викидня порівняно з контрольною групою (ВР 0,49; 95% ДІ 0,33-0,75), ніж натуральний прогестерон порівняно з контрольною групою (ВР 0,69; 95% ДІ 0,40-1,19)
Li L. et al. (2020) [56]	Систематичний огляд і метааналіз 10 досліджень (n=5056)	Дидрогестерон зумовив вищу частоту живонароджень (ВР 1,17; 95% ДІ 1,04-1,31) та зниження частоти викиднів порівняно з контрольною групою (ВР 0,58; 95% ДІ 0,42-0,80). Вагінальний прогестерон не мав значущої різниці в частоті живонароджень (ВР 1,04; 95% ДІ 1,00-1,08) або частоті викиднів (ВР 0,90; 95% ДІ 0,80-1,01)
Zhao H. et al. (2022) [57]	Парний та мережевий метааналіз 59 досліджень (n=10 424) Лікування передбачало дидрогестерон, вагінальний прогестерон, пероральний мікронізований прогестерон, внутрішньом’язовий прогестерон та плацебо	Дидрогестерон мав найнижчий ризик викидня (SUCRA 100,0%), вагінальний прогестерон (SUCRA 67,9%). Дидрогестерон значуще знизив ризик викидня порівняно з усіма активними компараторами (вагінальний прогестерон (ВР 0,50; 95% ДІ 0,34-0,74; р=0,002), внутрішньом’язовий прогестерон (ВШ 0,41; 95% ДІ 0,32-0,54; р=0,006), пероральний мікронізований прогестерон (ВШ 0,37; 95% ДІ 0,28-0,48; р<0,001)

Примітки: ВШ – відношення шансів; ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризику.

Дидрогестерон і прогестерон мають схоже молекулярне походження. Обидві молекули можуть бути синтезовані з рослинних стеролів, що є природним джерелом (корінь дикого ямсу чи соя). Протягом декількох етапів натуральне джерело перетворюється на молекулу прогестерону з його відомою пласкою просторовою структурою. Під час технологічного методу з ультрафіолетовим опромінюванням відбувається «згинання» прогестерону та утворення дидрогестерону [50, 51].

Доповідачка навела доволі цікаві історичні факти про розробку дидрогестерону. Так, дослідники з лабораторії Philips вивчали механізм впливу ультрафіолетовим світлом; у 1927 р. вони виготовили препарат вітаміну D шляхом опромінювання провітаміну ергостеролу – вітамін D₂. У співпраці з шоколадною фабрикою Van Houten у Веспі в Нідерландах вітамін додали до шоколаду. Шоколадні пастилки під торговельною маркою Dohyfral використовували для лікування рахіту. Промисловий парк Van Houten компанії «Абботт» розташований поруч із місцем, де знаходилася ця шоколадна фабрика. В результаті застосована технологія опромінювання, що спричинила виробництво вітаміну D, стала основою для унікальної вигнутої структури нинішнього дидрогестерону [40].

Дуфастон® (дидрогестерон) виробляють відповідно до суворих стандартів якості; компанія «Абботт» нагороджена сертифікатом Європейської фармакопеї на дидрогестерон, який відповідає зазначеному високому стандарту. Дидрогестерон «Абботт» використовується як стандартний зразок для Європейської та Американської фармакопей [52-55].

Основною характеристикою молекули дидрогестерону є висока пероральна біодоступність при внутрішньому прийомі. Мікронізований дидрогестерон краще всмоктується з пероральною біодоступністю 28% порівняно з <5% для перорального мікронізованого прогестерону. Дидрогестерон – це високоселективний прогестаген, який через свою унікальну структуру зв’язується майже виключно з рецепторами прогестерону. Така висока селективність означає менше побічних ефектів (як це може бути у випадку інших прогестагенів) [40, 56, 57].

Дидрогестерон не має антигонадотропних ефектів (немає інгібування овуляції у терапевтичних дозах) та глюкокортикоїдної активності (немає впливу на стінку судин чи імунну систему). Він не має андрогенної активності і йому властиві менш виражені антимінералокортикоїдні ефекти, ніж прогестерону [58-61]. Крім того, дидрогестерон має швидкий початок дії (максимальна концентрація в плазмі крові становить 0,5-1,5 год після прийому, що вдвічі швидше, ніж при застосуванні мікронізованого вагінального прогестерону). Препарат застосовується в у 5 разів нижчій добовій дозі порівняно з мікронізованим вагінальним прогестероном [57, 61-63].

Шлях введення має значення: зокрема, в пацієнток, які застосовують вагінальну форму прогестерону, бактеріальний вагіноз виявляють у 4 рази частіше. Водночас дидрогестерон не спричиняє механічного ушкодження і подразнення слизової оболонки піхви, не порушує біоценозу піхви, а також зручний у застосуванні. Отже, пацієнтки віддають перевагу пероральному прийому гестагенів порівняно з вагінальним [37, 39, 57-59, 61, 62, 64-67].

На завершення доповідачка зазначила, що період застосування препарату Дуфастон®у світі становить 65 років. За цей час накопичено колосальний масив даних, отримано переконливі докази стосовно ефективності та безпеки. Наразі препарат успішно застосовують у >100 країнах із досвідом призначень >113 млн жінок, у т. ч. >20 млн вагітних [25, 40-42]. Першій дитині, котра народилася завдяки препарату Дуфастон® в Україні, вже виповнилося 25 років!

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Віталіна Хмельницька

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (592), 2025 р