19 липня, 2025
Онкогематологічні захворювання та вагітність: мультидисциплінарний підхід до ведення пацієнток
Пропонуємо до вашої уваги огляд нової позиційної заяви, яка ґрунтується на сучасних доказових даних та експертній думці, щодо менеджменту гострої лейкемії та агресивної лімфоми під час вагітності. Документ розроблено Австралазійською робочою групою, до складу якої увійшли гематологи, акушери-гінекологи, спеціалісти клінічної тератології, радіології, ядерної медицини, материнсько-плодової медицини й представники пацієнток, та опубліковано в журналі Lancet Haematology в лютому 2025 року під авторством Georgia Mills та колег із провідних австралійських медичних установ.
Ключові слова: вагітність, гематологічні злоякісні новоутворення, гостра лейкемія, агресивна лімфома, мультидисциплінарний підхід, нейтропенія, хіміотерапія.
Гематологічні злоякісні новоутворення під час вагітності, включаючи різновиди гострої лейкемії та агресивної лімфоми, становлять унікальний терапевтичний виклик для клініцистів. Епідеміологічні дані свідчать про стійку тенденцію до зростання частоти цих захворювань у період гестації. За результатами великого австралійського популяційного дослідження, яке охопило понад 1,7 млн вагітних, поширеність гематологічних злоякісних новоутворень становить приблизно 12,5 випадку на 100 тис. вагітностей [1, 2]. Особливо показовою є динаміка захворюваності протягом останніх двох десятиліть, коли спостерігається значне зростання частоти гематологічних злоякісних новоутворень під час вагітності на 2,7% щорічно в період 1994-2013 років. Цю тенденцію дослідники пов’язують із комплексом факторів, серед яких провідну роль відіграють збільшення материнського віку, суттєве поліпшення діагностичних можливостей сучасної медицини та підвищення рівня залученості жінок до систем охорони здоров’я [1, 2].
Клінічне ведення гематологічних злоякісних новоутворень під час вагітності вимагає унікального балансу між потребами двох пацієнтів – матері та плода. Головне завдання лікарської команди полягає у призначенні оптимальної для пацієнтки терапії з одночасним забезпеченням максимально сприятливого результату вагітності. Мультидисциплінарний підхід до ведення таких пацієнток є не просто рекомендованим, а й абсолютно необхідним для досягнення оптимальних клінічних результатів.
Діагностичні виклики та стратегії їх подолання
Клінічні особливості перебігу захворювання
Діагностика гематологічних злоякісних новоутворень під час вагітності являє значний клінічний виклик через схожість багатьох симптомів із фізіологічними змінами гестаційного періоду. Такі клінічні прояви, як зміни маси тіла та апетиту, свербіж шкірних покривів, нічна пітливість, підвищена втомлюваність і больові відчуття, часто неправильно інтерпретуються як нормальні фізіологічні зміни вагітності, що може призводити до затримки діагностики основного захворювання [4].
Гематологічні показники під час нормальної вагітності також зазнають суттєвих фізіологічних змін, що ускладнює інтерпретацію результатів лабораторної діагностики. Анемія, особливо залізодефіцитного характеру, помірна тромбоцитопенія, лейкоцитоз із нейтрофільним зсувом та невелике збільшення кількості мієлоїдних попередників є типовими знахідками за нормальної вагітності [5, 6]. Проте наявність виражених змін, таких як значна нейтропенія, панцитопенія або наявність атипових клітинних елементів, особливо мієлобластів або атипових лімфоцитів при мікроскопічному дослідженні мазка периферичної крові, завжди потребує подальшого ретельного обстеження.
Гістопатологічна діагностика та інвазивні процедури
Встановлення точного гістопатологічного діагнозу при підозрі на лейкемію або лімфому вимагає проведення інвазивних діагностичних процедур. Для діагностики лейкемії необхідне виконання аспірації кісткового мозку та трепанобіопсії, тоді як у випадку лімфоми показана біопсія лімфатичного вузла. У деяких клінічних ситуаціях для повної діагностичної ясності може знадобитися проведення обох типів процедур [4].
Комплексне діагностичне обстеження має включати широкий спектр додаткових досліджень. Біохімічний аналіз крові, специфічні вірусні серологічні тести, коагулограма з визначенням концентрації фібриногену є обов’язковими компонентами діагностичного алгоритму. За клінічними показаннями може бути необхідним проведення аналізу спинномозкової рідини або нейровізуалізаційних досліджень для виключення ураження центральної нервової системи.
Методи медичної візуалізації: безпека та ефективність
Сучасні підходи до візуалізації під час вагітності базуються на принципі максимальної діагностичної інформативності при мінімальному ризику для плода. Методи візуалізації без іонізуючого випромінювання, такі як ультразвукове дослідження та магнітно-резонансна томографія без контрастного підсилення, вважаються золотим стандартом безпеки під час вагітності.
Водночас методи з використанням іонізуючого випромінювання, включаючи позитронно-емісійну томографію (ПЕТ) із ¹⁸F-фтордезоксиглюкозою (18F-ФДГ), комп’ютерну томографію (КТ) та рентгенографію, можуть обережно використовуватися за клінічними показаннями, оскільки ризик для плода від доз радіації, пов’язаних з окремими діагностичними дослідженнями, є незначним або дуже низьким [10].
Механізми фетального опромінення залежать від типу діагностичної процедури. При дослідженнях ядерної медицини фетальне опромінення складається з кумулятивної дози радіації від материнських тканин та можливого плацентарного переносу радіофармацевтичних препаратів. При діагностичних радіологічних процедурах фетальне опромінення відбувається переважно через розсіяне випромінювання від досліджуваного материнського органа.
Радіобіологічні аспекти безпеки плода
Розуміння потенційних ефектів іонізуючого випромінювання на плід є критично важливим для прийняття обґрунтованих клінічних рішень. Радіація здатна іонізувати тканини плода, спричиняючи два принципово різних типи біологічних ефектів: детерміновані та стохастичні.
Детерміновані ефекти характеризуються втратою функції тканин і мають чітко визначений поріг дози, нижче якого вони не виникають. При перевищенні порогових значень тяжкість ефекту прогресивно збільшується з дозою опромінення. Серед детермінованих ефектів найбільш клінічно значущими є втрата вагітності, фетальні аномалії розвитку, порушення нейророзвитку та затримка внутрішньоутробного росту плода. Критично важливим є факт, що ці ефекти спостерігаються виключно при загальних фетальних дозах, що перевищують 100-200 мГр [12-14].
Стохастичні ефекти радіації не мають порогової дози, а їх імовірність збільшується пропорційно дозі опромінення. Найбільш значущим стохастичним ефектом є потенційна індукція злоякісних новоутворень у дитинстві після внутрішньоутробного опромінення. Величина стохастичних ефектів при дозах <100 мГр залишається предметом наукової дискусії навіть серед провідних експертів у галузі радіаційної безпеки [16].
Позитронно-емісійна томографія в діагностиці лімфом
Стадіювання лімфом за допомогою ПЕТ-сканування з 18F-ФДГ відіграє ключову роль у сучасній онкогематології, забезпечуючи точне документування поширеності захворювання, створення базової лінії для подальшого моніторингу терапевтичної відповіді та прийняття оптимальних терапевтичних рішень. Декілька ретроспективних серій випадків ПЕТ-досліджень під час вагітності продемонстрували, що середня поглинена плодом доза опромінення становить 4,06 мГр зі стандартним відхиленням 3,22 мГр [14, 17, 18]. Сучасні протоколи ПЕТ-сканування зазвичай включають низькодозовий КТ-компонент, при якому плід зазнає опромінення в межах 4-5 мГр. Ця доза є цілком адекватною для забезпечення необхідної анатомічної локалізації та корекції ослаблення ПЕТ-зображення без суттєвого збільшення радіаційного навантаження на плід.
Враховуючи відносно низьке загальне радіаційне навантаження та надзвичайно важливу клінічну інформативність дослідження, експерти рекомендують не відмовлятися від проведення ПЕТ-сканування з 18F-ФДГ під час вагітності за наявності чітких клінічних показань. Повторні візуалізаційні дослідження для оцінки терапевтичної відповіді рекомендовано проводити у випадках, коли отримані результати можуть суттєво змінити тактику ведення захворювання [19].
Терапевтичні стратегії та мультидисциплінарний підхід
Організація мультидисциплінарної команди
Ефективне лікування гематологічних злоякісних новоутворень під час вагітності можливе виключно в рамках високоорганізованого мультидисциплінарного підходу. Останній має включати досвідчених фахівців різних спеціальностей, які мають практичний досвід ведення подібних випадків. Оптимальним є розташування всіх членів команди в межах одного медичного закладу для забезпечення максимальної координації лікувального процесу.
Ключові клінічні міркування при виборі терапевтичної тактики включають детальний аналіз природного перебігу основного онкологічного захворювання, ретельне вивчення вподобань й очікувань пацієнтки та її сім’ї, а також урахування специфічних фізіологічних змін вагітності, які можуть суттєво впливати на фармакокінетичні параметри лікарських засобів.
Рекомендована структура мультидисциплінарної команди має включати акушера-гінеколога або спеціаліста з медицини матері та плода, гематолога-онколога, лікаря акушерської медицини, акушерку, спеціалізовану гематологічну медичну сестру, клінічного фармацевта, спеціаліста з тератології, сімейного лікаря, соціального працівника, лікаря-реаніматолога, спеціаліста із психічного здоров’я, дієтолога, фізіотерапевта, неонатолога, анестезіолога, спеціаліста з репродуктивної медицини, консультанта з лактації та представників служби акушерської допомоги вдома.
Еволюція хіміотерапії під час вагітності
Використання хіміоімунотерапії під час вагітності демонструє позитивну динаміку протягом останніх 25 років, що відображає прогрес як у розумінні фармакології протипухлинних препаратів, так і в розвитку перинатальної медицини. За цей період спостерігається значне зменшення частоти несприятливих перинатальних наслідків, включаючи спонтанні викидні, штучне переривання вагітності з медичних показань, мертвонародження та передчасні пологи у пацієнток, які отримували лікування з приводу онкологічних захворювань під час вагітності [30].
Результати декількох проспективних досліджень довгострокового спостереження надають переконливі докази відсутності клінічно значущих відмінностей у нейрокогнітивному та серцево-судинному розвитку дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу хіміотерапевтичних препаратів, порівняно з контрольними групами дітей відповідного віку [32, 33]. Ці дані є особливо важливими для консультування пацієнток та прийняття інформованих рішень щодо тактики лікування.
Особливості лікування в першому триместрі
Перший триместр вагітності характеризується найвищою вразливістю плода до тератогенних впливів лікарських засобів. Критичний період ембріогенезу припадає на 2-8-й тижні гестації, коли відбувається формування основних органів і систем плода. Фармакокінетичні властивості більшості цитотоксичних агентів забезпечують їх відносно легке проникнення через плацентарний бар’єр [37].
Потенційні ризики хіміотерапії в І триместрі включають широкий спектр несприятливих наслідків – від раннього викидня та специфічних фетальних мальформацій до внутрішньоутробної затримки росту плода та внутрішньоутробної загибелі. Клінічна значущість цих ризиків підтверджується результатами великого мультицентрового дослідження, де на фоні проведення хіміотерапії у терміні до 12 тижнів вагітності великі вроджені мальформації були зареєстровані у 26% випадків, тоді як при початку хіміотерапії після 12 тижнів гестації аналогічні мальформації спостерігалися лише у 3% випадків [38].
Питання переривання вагітності при діагностуванні гематологічних злоякісних новоутворень у І триместрі потребує виважених рішень із ретельною оцінкою всіх ризиків захворювання та потенційного лікування. У багатьох клінічних ситуаціях, особливо при діагностуванні агресивних форм гострої лейкемії та високозлоякісних неходжкінських лімфом на ранньому етапі І триместру, ризики затримки початку системної терапії можуть включати критичні загрози для материнського здоров’я.
Лікування в другому та третьому триместрах
Ці триместри вагітності характеризуються значно більшою безпекою щодо проведення хіміотерапії. Завершення критичного періоду ембріогенезу дозволяє проводити повноцінну протипухлинну терапію без суттєвого ризику структурних аномалій розвитку плода [31]. Результати великого міжнародного реєстрового дослідження демонструють, що серед плодів жінок, які отримували хіміотерапію в ІІ або ІІІ триместрі, великі вроджені мальформації були виявлені лише у 3% випадків, що точно відповідає фоновому популяційному ризику [38].
Проте слід враховувати специфічні фізіологічні зміни вагітності, які можуть суттєво впливати на фармакокінетику протипухлинних препаратів. Збільшений об’єм розподілу, зменшене зв’язування з білками плазми, підвищений нирковий та печінковий кліренс лікарських засобів є важливими факторами при призначенні імунохіміотерапії [41]. Принципово важливим є розрахунок дозування препаратів на основі поточної ваги вагітної жінки. Редукція доз виключно з міркувань фетальної безпеки не рекомендована, оскільки це може призводити до субоптимального лікування основного захворювання [42].
Специфічні аспекти імунохіміотерапії
Сучасна практика свідчить, що більшість схем імунохіміотерапії може відносно безпечно використовуватися поза межами І триместру вагітності. Однак слід зазначити, що якість доступних проспективних досліджень залишається обмеженою [31].
Алкілуючі агенти, які широко використовуються в лікуванні різних гематологічних злоякісних новоутворень, демонструють диференційований профіль безпеки залежно від терміну вагітності. Хоча вроджені аномалії були задокументовані в окремих випадках впливу циклофосфаміду та бусульфану в І триместрі, використання алкілуючих агентів у ІІ та ІІІ триместрах не асоціювалося з підвищеним ризиком фетальних мальформацій [44].
Антрациклінові антибіотики характеризуються специфічним часовим вікном тератогенного ризику. Більшість документованих фетальних аномалій, пов’язаних із лікуванням антрацикліновими препаратами, виникає при експозиції між 2‑м та 8‑м тижнями гестації. Після завершення цього критичного періоду наявні дані переконливо підтверджують безпеку використання антрациклінів під час вагітності [38, 44-46].
Антиметаболітів, які представляють групу препаратів з найвищим тератогенним потенціалом, слід категорично уникати в І триместрі через надзвичайно високий ризик вроджених аномалій [39, 48]. Метотрексат асоціюється з характерним синдромом вроджених аномалій, включаючи дефекти нервової трубки, черепно-лицеві аномалії та скелетні мальформації.
Вінка-алкалоїди характеризуються високим ступенем зв’язування з білками плазми, що зумовлює нижчу швидкість їх плацентарного переносу. Ці препарати широко використовувалися протягом різних термінів вагітності з відносно нечастою асоціацією з вродженими аномаліями [38, 45, 46].
Блеоміцин у складі комбінованої хіміотерапії ABVD (доксорубіцин, блеоміцин, вінбластин, дакарбазин) широко використовується як стандартне лікування першої лінії лімфоми Ходжкіна під час вагітності. Застосування цього режиму протягом усіх триместрів вагітності не виявило повідомлень про специфічні вроджені аномалії у дітей.
Ритуксимаб, гуманізоване моноклональне антитіло класу IgG1 до антигена CD20, є найбільш широко використовуваним таргетним препаратом у лікуванні В-клітинних злоякісних новоутворень під час вагітності. Його велика молекулярна маса практично виключає проникнення через плацентарний бар’єр у І-ІІ триместрах. Однак у ІІІ триместрі ритуксимаб може асоціюватися з дозозалежним виснаженням В-лімфоцитів плода та транзиторною імуносупресією [58].
Радіотерапія: обмеження та альтернативи
Радіотерапія під час вагітності представляє особливу категорію лікувальних втручань, яких зазвичай намагаються уникати через потенційні ризики для плода. Основні побоювання включають можливість затримки внутрішньоутробного росту, індукцію вроджених мальформацій та підвищений ризик внутрішньоутробної загибелі. Ці ризики є найбільш вираженими при проведенні радіотерапії в І триместрі вагітності [39, 61].
Загальноприйнятою рекомендацією є відкладення радіотерапії до післяпологового періоду, за винятком екстрених клінічних обставин, які потребують невідкладної променевої терапії [63].
Супутнє лікування та підтримуюча терапія
Антимікробна терапія та профілактика інфекцій
Ведення інфекційних ускладнень у вагітних із гематологічними злоякісними новоутвореннями вимагає особливого підходу через необхідність балансування між ефективністю антимікробної терапії та безпекою для плода. Група макролідних антибіотиків, препарати пеніцилінового ряду, цефалоспорини різних поколінь та метронідазол демонструють відмінний профіль безпеки під час вагітності [67].
При підозрі або лабораторному підтвердженні материнського грамнегативного сепсису або септичного шоку аміноглікозиди можуть використовуватися з обережністю, незважаючи на теоретичний ризик вестибулярних та слухових порушень у плода [68]. Антигрибкова терапія може бути необхідною у вагітних пацієнток із тривалою нейтропенією, особливо при гострій лейкемії. Внутрішньовенний амфотерицин В має найбільше даних щодо безпеки та ефективності під час вагітності, тоді як одноразова доза орального флуконазолу також демонструє обнадійливі дані безпеки [71].
Профілактика тромбоемболічних ускладнень
Вагітність є добре відомим фактором ризику венозної тромбоемболії, при цьому вагітні мають у 4-5 разів підвищений відносний ризик венозної тромбоемболії порівняно з невагітними жінками [74]. Профілактику венозної тромбоемболії низькомолекулярним гепарином або еноксапарином слід розглядати як в антенатальному, так і в післяпологовому періоді, коли кількість тромбоцитів >50Ч10⁹ клітин/л.
Трансфузійна підтримка та фактори росту
При цитомегаловірусній (ЦМВ) інфекції ЦМВ-негативні продукти крові мають уводитися під час вагітності незалежно від материнського ЦМВ-серостатусу. Опромінені продукти крові слід використовувати відповідно до місцевих рекомендацій. Трансфузія еритроцитарної маси під час вагітності показана при рівні гемоглобіну <70 г/л і має розглядатися при рівні 70-90 г/л, залежно від клінічних симптомів анемії.
Велике реєстрове дослідження використання гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора у вагітних із тяжкою вродженою нейтропенією показало, що використання цього препарату під час вагітності не призводило до підвищення частоти вроджених аномалій або фетальної смерті [76]. Рекомендоване використання гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора в ІІ-ІІІ триместрах при нейтропенічному сепсисі або згідно з протоколом хіміотерапії.
Особливості ведення вагітності та пологів
Мультидисциплінарний акушерський нагляд
Мультидисциплінарні команди, що включають досвідчених акушерів-гінекологів та акушерок, є критично важливими для надання комплексного рутинного та спеціалізованого нагляду. Морфологія плода має оцінюватися рутинно в кінці І триместру та приблизно на 20‑му тижні гестації клініцистами з досвідом фетального ультразвукового дослідження.
Ріст та благополуччя плода слід моніторувати за допомогою серійних фетальних ультразвукових досліджень, особливо якщо вагітна отримує хіміотерапію, через підвищений ризик затримки росту плода [30]. Пологи мають плануватися в лікарні третинного рівня медичної допомоги з відповідними для гестаційного віку неонатальними відділеннями, материнським відділенням інтенсивної терапії та залученням банку крові й анестезіологічної служби.
За можливості пологи слід планувати принаймні на 37‑му тижні гестації для зменшення коротко- і довгострокових ускладнень недоношеності [33]. Пологи мають бути заплановані таким чином, щоб уникнути материнського та неонатального гематологічного надиру (максимально низьких значень) для забезпечення відновлення показників аналізу крові у матері, зазвичай через 2-3 тижні після першого дня хіміотерапії.
Анестезіологічне забезпечення пологів
Своєчасне залучення анестезіолога для обговорення знеболення при пологах є вирішальним елементом планування. Нейроаксіальна анестезія або знеболення протипоказані, якщо кількість тромбоцитів становить <70Ч10⁹ клітин/л [82]. Внутрішньом’язових ін’єкцій слід уникати за кількості тромбоцитів <50Ч10⁹ клітин/л. Пацієнт-контрольоване знеболення внутрішньовенним ремифентанілом може бути ефективною альтернативою внутрішньом’язовим опіатам або епідуральній анестезії [83].
Профілактика та лікування кровотеч
Існує підвищений ризик післяпологової кровотечі у пацієнток із гематологічними злоякісними новоутвореннями, особливо з гострою лейкемією [84]. З огляду на це рекомендовані профілактичні стратегії, такі як активне ведення третього періоду пологів, рутинне використання утеротоніків і швидке накладання швів при розривах.Трансфузійна підтримка показана, особливо для підтримання концентрації тромбоцитів на рівні >50Ч10⁹ клітин/л.
Післяпологове ведення та довгострокові аспекти
Неонатальний нагляд і материнське відновлення
З огляду на зареєстровану неонатальну мієлосупресію, передчасне народження, інфекційні ускладнення та низьку масу тіла при народженні в деяких дітей, які зазнали впливу імунохіміотерапії у фетальному періоді, може знадобитися спеціалізована неонатальна підтримка [31, 40]. Хіміотерапія зазвичай відновлюється через 2-3 тижні після вагінальних пологів та через 2-4 тижні після кесаревого розтину, залежно від клінічного стану пацієнтки та гематологічних показників.
Слід розглянути ініціацію тромбопрофілактики в післяпологовому періоді з хіміопрофілактикою, коли кількість тромбоцитів >50Ч10⁹ клітин/л і за відсутності активної кровотечі. Посилення підтримки та обізнаності щодо грудного вигодовування були визначені як область, що потребує покращення у жінок із лімфомами, які лікувалися під час вагітності або в післяпологовому періоді [29].
Репродуктивне здоров’я та контрацепція
Контрацепція має обговорюватися як пріоритетне питання, особливо коли потенційно тератогенне лікування проводиться в післяпологовому періоді. Гонадотоксичність, пов’язана з хіміотерапією, залежить від материнського віку та характеру хіміотерапевтичного режиму, при цьому вплив алкілуючих агентів асоціюється з 10‑кратним збільшенням постлікувального зниження оваріального резерву [88].
Консультування щодо майбутньої фертильності має включати обговорення методів збереження репродуктивної функції, у тому числі кріоконсервацію ооцитів або ембріонів перед початком лікування, якщо клінічна ситуація дозволяє таку затримку. Важливо також інформувати пацієнток про можливість спонтанного відновлення менструальної функції навіть після тривалої аменореї, що потребує надійної контрацепції.
Психосоціальні аспекти та якість життя
Існує підвищений ризик депресії та тривожності у пацієнток із раком, пов’язаним із вагітністю. Фактори ризику довгострокового психологічного дистресу включають передчасні пологи, кесарів розтин, труднощі із грудним вигодовуванням, рецидив злоякісного новоутворення та потенційну необхідність оперативних втручань у післяпологовому періоді [90].
Рекомендоване своєчасне залучення суміжних медичних служб, включаючи соціальну, психологічну підтримку та сімейне консультування, фізіотерапію та реабілітацію, а також направлення до відповідних благодійних організацій та груп підтримки, які надають спеціалізований догляд жінкам та їхнім сім’ям у цій унікальній ситуації.
Довгострокове спостереження має включати регулярну оцінку не лише онкологічного статусу, а й психосоціального благополуччя, якості життя, когнітивних функцій і загального фізичного стану. Особливу увагу слід приділяти можливим пізнім ефектам лікування, включаючи кардіотоксичність, вторинні злоякісні новоутворення та ендокринні дисфункції.
Діагноз гематологічного злоякісного новоутворення під час вагітності залишається травматичною подією для жінки та її сім’ї. Надання оптимального нагляду у таких пацієнток передбачає тісну комунікацію між усіма учасниками лікувального процесу, спільне прийняття рішень і фокусування на цілях успішного результату вагітності та виживання без ускладнень. Доказова та емпатична мультидисциплінарна допомога є вирішальною для досягнення цих цілей. Сучасні рекомендації наголошують на важливості індивідуального підходу до кожної пацієнтки, враховуючи тип і стадію злоякісного новоутворення, термін вагітності, бажання жінки та потенційні ризики як для матері, так і для плода.
Реферативний огляд підготував Максим Голуб
За матеріалами: Mills G., Shand A., Kennedy D. et al. (2025) Position statement on the diagnosis and management of acute leukaemia and aggressive lymphomas in pregnancy. Lancet Haematol. 2025 Feb; 12(2): e151‑e162. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00309-0.
Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 3 (64) 2025 р.
