Цитиколин как адъювантная терапия в неврологической практике: от хронической ишемии мозга до болезни Паркинсона

Статья в формате PDF.

Цитидин-5’-дифосфохолин, или ЦДФ-холин,– это естественный биохимический субстрат организма человека, предшественник фосфатидилхолина клеточных мембран, а также нейромедиатора ацетилхолина. Повреждение мембран и окислительный стресс всегда сопровождают патологические изменения при нарушениях мозгового кровообращения, нейротравмах и дегенеративной патологии. Отсюда возникла идея терапевтического применения прекурсоров фосфатидилхолина. Синтетическая молекула ЦДФ-холина получила название цитиколин и зарегистрирована как лекарственное средство во многих странах мира.

Биологическая доступность цитиколина равна практически 100%. Будучи аналогом эндогенного ЦДФ-холина, препарат сразу включается в обменные процессы, прежде всего в нервной ткани (K.J. D’Orlando, B.W. Sandage, 1995; R.M. Adibhatla et al., 2002). Важнейшим свойством цитиколина является активация биосинтеза мембранных фосфолипидов. Благодаря стабилизирующему влиянию на мембрану цитиколин поддерживает нормальное функционирование ее компонентов (рецепторов, транспортных систем, ионных насосов), а также предупреждает развитие отека мозга, что применяется в терапии инсульта, черепно-мозговой травмы (ЧМТ) и других неврологических заболеваний (O. Hurtado, 2005).

Посредством ингибирования фосфолипаз А1, А2, С-D цитиколин уменьшает образование свободных радикалов, а также усиливает собственные антиоксидантные защитные системы организма, в частности стимулирует синтез глутатиона (G.B. Weiss, 1995).

Нейромедиаторные эффекты цитиколина заключаются в усилении холинергической трансмиссии (основа когнитивных функций и нейромышечной передачи), а также модуляции дофамин- и глутаматергической нейротрансмиссии, что имеет значение при лечении деменций дегенеративного происхождения.

Цитиколин также обладает существенным нейрорегенеративным потенциалом, который объясняет долгосрочную пользу от применения этого препарата в реабилитационном периоде инсульта и ЧМТ. В ряде экспериментальных исследований цитиколин продемонстрировал способность стимулировать клеточную пролиферацию, васкуляризацию (M. Gutierrez-Fernandez, 2012) и образование новых синаптических связей нейронов (O. Hurtado, 2007), что сопровождалось ускоренным восстановлением двигательных и когнитивных функций.

Благодаря уникальному сочетанию нейромедиаторных, нейрометаболических и нейрорепаративных эффектов цитиколин находит точки приложения в патофизиологических механизмах при широком спектре заболеваний и состояний – дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) и остром инсульте, ЧМТ, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона.

Хроническая ишемия мозга и профилактика сосудистой деменции

Как известно, под термином «дисциркуляторная энцефалопатия» подразумевается хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной патологии, которая характеризуется развитием многоочагового или диффузного ишемического поражения головного мозга с соответствующими клиническими проявлениями. Наиболее эффективной мерой профилактики развития и прогрессирования ДЭ является воздействие на сосудистые факторы риска, прежде всего изменение образа жизни, адекватная гипотензивная терапия, лечение гиперхолестеринемии и атеросклероза (статины), антитромботическая терапия по показаниям. Однако одних этих средств, как правило, не достаточно для контроля клинических проявлений хронической ишемии мозга, поэтому обоснована дополнительная нейропротективная терапия. Когнитивные нарушения и астенический синдром являются наиболее частыми проявлениями ДЭ, которые во многом определяют тяжесть состояния пациентов, служат важнейшими диагностическими критериями и удобными ориентирами для оценки динамики заболевания и эффективности терапии (О.А. Шавловская, 2013; 2014).

Память, внимание, ориентация и другие высшие психические функции напрямую зависят от нейрональной передачи импульсов, которые ухудшаются при повреждении мембран. И как раз в данном аспекте максимально реализуются мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффекты цитиколина. В ряде работ показано, что терапия цитиколином в дозах 1000-2000 мг в сутки корригирует когнитивные нарушения уже на начальных этапах их проявлений у пациентов с ДЭ (так называемые умеренные когнитивные нарушения – УКН).

Регресс когнитивного дефицита сопровождается уменьшением сопутствующих эмоционально-аффективных и поведенческих расстройств. (А.Н. Бойко и соавт., 2007; И.Б. Сорокина и соавт., 2010; О.А. Шавловская, 2013). По мнению большинства специалистов, именно пациенты с УКН являются целевой группой для назначения нейропротективной терапии с целью профилактики прогрессирования ДЭ в сосудистую деменцию или деменцию смешанного типа, сочетающую признаки цереброваскулярного заболевания и болезни Альцгеймера (С.И. Гав- рилова, Я.Б. Федорова, 2011).

X.A. Alvarez и соавт. в 1999 г. опубликовали результаты исследования цитиколина у пациентов с сосудистой деменцией. Доза препарата составляла 1000 мг в сутки, длительность терапии – 12 нед. Согласно результатам повторных когнитивных тестов была отмечена положительная тенденция в основной группе по сравнению с группой плацебо. Интересно, что клиническая динамика когнитивных функций сопровождалась улучшением показателей мозгового кровотока, хотя цитиколин не обладает прямым вазодилатирующим эффектом.

Болезнь Альцгеймера

Имеются данные о том, что цитиколин влияет на отложение β-амилоида – нейротоксичного белка, который считается основным субстратом болезни Альцгеймера. В экспериментах показано, что цитиколин уменьшает количество дегенерированных нейронов в гиппокампе крыс, у которых нейродегенерация была индуцирована введением β-амилоида (X.A. Alvarez et al., 1999).

В клиническом исследовании у пациентов с болезнью Альцгеймера цитиколин в дозе 1000 мг в течение 1 мес снижал на электроэнцефалограмме медленноволновую активность θ-диапазона в передневисочной области и улучшал церебральную гемодинамику, что отражалось в увеличении скорости кровотока (R. Cacabelos, J. Caamaoo, M.J. Gomez, 1996). Ранее эти же авторы в двух слепых плацебо-контролируемых исследованиях показали, что у пациентов с мягкой и умеренной болезнью Альцгеймера, получавших цитиколин, улучшаются когнитивные функции, оцениваемые по шкалам MMSE, ADAS-соg и CIBIC-plus, по сравнению с пациентами группы плацебо. И хотя эти изменения не достигали уровня статистической достоверности, тенденция свидетельствует о положительном влиянии цитиколина на когнитивные функции и качество жизни больных. Возможно, это связано и с вышеупомянутым влиянием цитиколина на сосудистые механизмы патогенеза деменции, которые по современным оценкам сопутствуют нейродегенеративным процессам у каждого пятого пациента с болезнью Альцгеймера (M. Koistinaho et al., 2005).

Постинсультный когнитивный дефицит и качество жизни пациентов

Деменция или УКН развиваются в разные сроки практически у каждого второго пациента, выжившего после инсульта (S. Barker-Collo, 2010). Нарушение памяти, внимания, мотивационной сферы и других высших нервных функций могут в большей степени влиять на исходы, чем сенсомоторный неврологический дефицит, поскольку пациентов с когнитивными нарушениями труднее вовлечь в процессы реабилитации (J. Alvarez-Sabin, 2011; M.D. Patel, 2002).

Кокрановский метаанализ 12 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по применению цитиколина у больных с сосудистыми когнитивными нарушениями (всего 942 пациента) подтвердил улучшение памяти и поведения, а также достоверное повышение оценок по шкале общего клинического впечатления лицами, ухаживающими за пациентами (M. Fioravanti, 2005).

В рамках открытого рандомизированного исследования J. Alvarez-Sabin и соавт. (2013) проверяли гипотезу о влиянии цитиколина на когнитивные функции и исходы после перенесенного ишемического инсульта. Пациенты получали цитиколин по 1000 мг в сутки в течение 12 мес дополнительно к стандартной терапии или только стандартную терапию. На фоне терапии цитиколином через 6 и 12 мес отмечались лучшие исходы в отношении внимания, исполнительных функций и ориентации. Кроме того, пациенты, которые получали цитиколин, демонстрировали тенденцию к лучшим функциональным исходам, определяемым по модифицированной шкале Рэнкина (mRS). Так, оценку по mRS ≤2 на 6-м месяце получили 50,6% пациентов группы цитиколина против 44,2% в контрольной группе, а через 12 мес этот показатель составлял 57,3 и 48,7% со- ответственно. Таким образом, улучшение когнитивных функций под влиянием цитиколина коррелирует с улучшением общих функциональных исходов, то есть способности пациентов к самообслуживанию.

В 2016 г. эти же исследователи опубликовали результаты длительного наблюдения за 163 постинсультными пациентами, которые получали терапию цитиколином или только стандартную терапию. Повторные нейропсихологические тесты через 1, 6 мес, 1 и 2 года после сосудистой катастрофы показали достоверное замедление темпов снижения когнитивных функций при использовании цитиколина. Терапия цитиколином ассоциировалась с улучшением качества жизни пациентов разных возрастных групп согласно оценкам по европейскому опроснику EuroQoL-5D.

Болезнь Паркинсона

Влияние цитиколина на дофаминергическую передачу в центральной нервной системе может иметь значение в терапии болезни Паркинсона – сложного прогредиентного заболевания, которое характеризуется не только двигательными нарушениями (акинезией, ригидностью и тремором), но и высоким риском развития когнитивного дефицита, переходящего у ряда больных в деменцию. При назначении цитиколина в дозе 600 мг в сутки в течение 20 дней пациентам с болезнью Паркинсона наблюдалось улучшение когнитивных функций, а также облегчение двигательных симптомов. Кроме того, применение цитиколина в комплексной терапии позволило вдвое снизить необходимую дозу препаратов леводопы и таким образом минимизировать побочные эффекты заместительной терапии леводопой. Возможность на ранних стадиях заболевания отсрочить назначение препаратов леводопы имеет большое значение для дальнейшего прогноза пациентов, поскольку позволяет сохранить этот терапевтический резерв для лечения развернутых стадий заболевания (А.Н. Бойко, А.А. Кабанов, 2007).

Аксотилин – доступная нейропротекция для украинских пациентов

В Украине доступный по цене препарат цитиколина представлен отечественным производителем ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ» под названием Аксотилин. Одна ампула (4 мл) для внутривенных или внутримышечных инъекций содержит 500 или 1000 мг цитиколина в виде цитиколина натрия. Показания включают острый инсульт, ЧМТ и ее неврологические последствия, а также неврологические расстройства (когнитивные, сенсорные, моторные), вызванные хронической церебральной патологией дегенеративного и сосудистого происхождения.

Ценность цитиколина в составе комплексной терапии неврологических заболеваний заключается не только в сочетании многовекторных эффектов, направленных на защиту нейронов и восстановление утраченных функций, но и в его высокой безопасности благодаря тому, что эта молекула не является чужеродной для организма и практически не вызывает побочных реакций. Это очень важно в условиях, когда пациент вынужден принимать сразу несколько препаратов патогенетической и симптоматической терапии.

Таким образом, адъювантная терапия цитиколином при ряде неврологических заболеваний обоснована с точки зрения множественных эффектов, направленных на защиту и поддержку функционирования нейронов в условиях ишемии и нейродегенеративных изменений, а высокие показатели безопасности позволяют рекомендовать ее широкому кругу пациентов, независимо от сопутствующих заболеваний и основной терапии.

Подготовил Дмитрий Молчанов