5 березня, 2017

Четыре руководства CHEST по лечению кашля (2016)

В 2016 г. Американская коллегия специалистов в области торакальной медицины (American College of Chest Physicians, CHEST) подготовила четыре практических руководства, три из которых посвящены диагностике и лечению хронического кашля различного генеза, а одно – острого и рецидивирующего кашля у спортсменов. Каждое из упомянутых руководств относительно небольшое и содержит 4-6 рекомендаций, степень доказательности и сила которых оценены по системе GRADE. Рассмотрим ключевые положения этих нормативных документов.

I. Руководство CHEST «Производственные и экзогенные факторы у взрослых с хроническим кашлем»

Положения руководства

1. Мы рекомендуем у каждого взрослого пациента с хроническим кашлем в плановом порядке оценить влияние производственных и экзогенных факторов, основываясь на анализе анамнестических данных:

следует уточнить длительность, степень тяжести, временную взаимосвязь между воздействием фактора и началом заболевания/ обострением кашля;
следует уточнить атопический анамнез и стаж курения;
паспорт безопасности химической продукции и/или отчеты по производственной гигиене с места работы пациента могут помочь с общей оценкой симптомов заболевания, в том числе кашля;
следует учесть временной интервал с момента последнего воздействия производственного/экзогенного фактора до проведения медицинского обследования, т. к. он может повлиять на результаты объективного осмотра (неклассифицированная рекомендация).

2. В случае если в анамнезе у взрослых пациентов с хроническим кашлем имеются упоминания о возможном воздействии производственных/экзогенных факторов, мы рекомендуем по возможности подтвердить этот факт данными объективного исследования, чтобы максимально повысить эффективность лечения, а также определить частоту встречаемости производственных/экзогенных факторов, провоцирующих появление кашля (неклассифицированная рекомендация).

3. Взрослым пациентам с хроническим кашлем и отягощенным анамнезом по воздействию производственных/экзогенных факторов мы рекомендуем выполнить соответствующее лабораторно-инструментальное обследование для обнаружения вероятной причинно-следственной взаимосвязи между появлением кашля и предполагаемым воздействием. К ним относятся:

провокационная проба с метахолином при кашле, ассоциированном с профессиональной бронхиальной астмой (БА) / эозинофильным бронхитом;
клинический анализ мокроты / цитологическое исследование индуцированной мокроты для обнаружения эозинофилии;
проведение исследования до и после воздействия факторов с целью подтверждения вероятной причинно-следственной взаимосвязи (например, выполнить обследование в конце обычной рабочей недели и при получении положительных результатов повторить исследование после выходных / окончания отпуска, чтобы зафиксировать любые изменения, вызванные профессиональными вредностями);
иммунологические тесты на гиперчувствительность, специфичные для каждого производственного/экзогенного фактора, упоминающегося в анамнезе, в т. ч.:

♦ кожные тесты;
♦ специфические сывороточные антитела IgE;
♦ специфические сывороточные антитела IgG при подозрении на экзогенный аллергический альвеолит;
♦ специфический тест пролиферации лимфоцитов с бериллием для хронического беррилиоза (неклассифицированная рекомендация).

4. Взрослых пациентов с хроническим кашлем, а также больных с подозрением на кашель производственного/экзогенного генеза мы рекомендуем лечить, строго следуя положениям руководств, основанных на данных доказательной медицины и специфичных для каждого воздействия, и/или направить к специалистам, имеющим практический опыт ведения пациентов с заболеваниями, вызванными производственными/экзогенными факторами (неклассифицированная рекомендация).

II. Руководство CHEST «Хронический кашель у взрослых, вызванный гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью»

Положения руководства

1. Мы полагаем, что взрослых пациентов с хроническим кашлем следует лечить в соответствии с положениями ранее опубликованного руководства, которое рекомендует сначала исключить наиболее распространенную и вероятную этиологию заболевания, в т. ч. симптоматическую гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) (неклассифицированная рекомендация).
Примечание. К наиболее распространенным и вероятным причинам хронического кашля относят экзогенные факторы, производственные раздражители, первичное или вторичное курение, прием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), различные заболевания, вызывающие появление патологических изменений на рентгенограмме грудной клетки, БА, синдром постназального затекания, неастматический эозинофильный бронхит, гнойные заболевания легких.

2. Мы рекомендуем, чтобы лечение взрослых пациентов с хроническим кашлем, вызванным, вероятно, рефлюксом, включало:

модификацию диеты для снижения веса у пациентов с избыточной массой тела / ожирением;
подъем изголовья кровати, последний прием пищи – за 3 ч до сна;
назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП), Н2-блокаторов, альгинатов, антацидов пациентам, предъявляющим жалобы на появление изжоги, с целью нивелирования указанной симптоматики (класс рекомендации 1С).

Примечание. Предполагается, что на фоне указанной терапии гастроинтестинальные проявления ГЭРБ будут купированы через 4-8 нед, тогда как для разрешения кашля (по литературным данным) может понадобиться до 3 мес. Подъем изголовья кровати рекомендуется из-за способности данного метода уменьшать клинические проявления ГЭРБ, однако данные, подтверждающие способность этой рекомендации влиять на интенсивность кашля, отсутствуют.

3. Мы не рекомендуем рутинно назначать монотерапию ИПП взрослым пациентам с хроническим кашлем, вероятно вызванным ГЭРБ, не предъявляющим жалобы на изжогу или регургитацию, т. к. данное лечение вряд ли будет способствовать разрешению кашля (класс рекомендации 1С).

4. Следует рассмотреть целесообразность проведения хирургического вмешательства (антирефлюксного или бариатрического) у взрослых пациентов с хроническим кашлем, вероятно вызванным ГЭРБ, не ответивших на 3-месячную терапию антирефлюксными лекарственными средствами, а при наличии значимых клинических подозрений – выполнить инструментальное обследование, необходимое для подтверждения ГЭРБ: манометрию пищевода и рН-метрию в соответствии с традиционными методиками (класс рекомендации 2С).

Примечание. Манометрия пищевода позволяет не только диагностировать нарушение моторной функции, но и точно расположить рН-электрод для проведения рН-мониторинга. При использовании традиционной методики рН-электрод располагается на 5 см проксимальнее от нижнего пищеводного сфинктера; исследование проводится без приема антисекреторных препаратов (необходима предварительная отмена ИПП и Н₂-блокаторов, соответственно, за 7 дней и 3 дня до проведения исследования).

5. Мы не рекомендуем проводить антирефлюксное хирургическое вмешательство у взрослых пациентов с хроническим кашлем и нарушенной моторной функцией пищевода (например, при отсутствии перистальтики, ахалазии, спазме дистального отдела пищевода, чрезмерной сократительной активности) и/или нормальными временными показателями экспозиции кислоты в дистальном отделе пищевода (класс рекомендации 2С).

Примечание. Результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) не подтверждают эффективность антирефлюксного оперативного вмешательства при выраженном нарушении моторной функции пищевода или нормальных показателях экспозиции соляной кислоты в пищеводе (по данным эзофагеальной рН-метрии); кроме того, проведение процедуры сопровождается значительным риском, делающим неприемлемым соотношение польза/риск.

Взрослым пациентам с хроническим кашлем, адекватной перистальтикой и патологическими показателями экспозиции соляной кислоты в пищеводе, диагностированными при помощи рН-метрии, при неэффективности медикаментозной терапии мы рекомендуем выполнить антирефлюксное (при необходимости – бариатрическое) хирургическое вмешательство для разрешения рефлюкс-ассоциированного кашля (класс рекомендации 2С).

III. Руководство CHEST «Лечение необъяснимого хронического кашля»

Положения руководства

1. У взрослых пациентов с хроническим кашлем мы рекомендуем диагностировать необъяснимый хронический кашель (НХК) при персистировании кашля >8 нед, если его генез остается неизвестным после глубокого всестороннего обследования, проведенного в соответствии с лучшими опубликованными практическими рекомендациями (неклассифицированное положение).

2. Мы рекомендуем, чтобы взрослые пациенты с хроническим кашлем были обследованы в соответствии с положениями ранее опубликованного руководства/протокола, предполагающего инструментальное исследование для исключения гиперреактивности бронхов, эозинофильного бронхита или определения терапевтической эффективности кортикостероидов (неклассифицированное положение).

Лечение

Экспертная группа CHEST рассмотрела несколько способов лечения:

Нефармакологическое лечение (мультимодальная логопедическая терапия).
Ингаляционные кортикостероиды (целью данной стратегии является подавление воспаления в дыхательных путях, преимущественно эозинофильного генеза, которое имеет место при БА, рините и неастматическом эозинофильном бронхите).
Нейромодуляторная терапия (амитриптиллин, габапентин, морфин).
Другие способы терапии (эзомепразол, эритромицин, ибупрофен, ипратропий).

Нефармакологическое лечение. Результаты одного РКИ доказали способность мультимодальной логопедической терапии уменьшать интенсивность кашля; нежелательные явления при проведении данного вида лечения не отмечались. Chamberlain и соавт. опубликовали систематический обзор, посвященный эффективности нефармакологической терапии рефрактерного хронического кашля (РХК). Авторы проанализировали англоязычные статьи, опубликованные на протяжении 1980-2012 гг., в которых описывались результаты нефармакологического лечения РХК у взрослых. В этот обзор были включены одно РКИ (Vertigan et al.) и несколько обсервационных исследований, дизайн которых предполагал проведение 2-4 курсов обучения, применение различных методик для подавления кашля, дыхательных упражнений и консультирование пациентов. Указанные вмешательства способствовали уменьшению частоты кашля (данные трех исследований), улучшали качество жизни у пациентов с кашлем (данные четырех исследований). Несмотря на то что авторы данного обзора подтвердили эффективность нефармакологического лечения НХК, они также отметили недостаточное количество доказательств высокого качества и подчеркнули необходимость проведения дополнительных исследований.

Положения руководства

3. Взрослым пациентам с НХК мы рекомендуем назначить пробный курс мультимодальной логопедической терапии (класс рекомендации 2С).

Ингаляционные кортикостероиды (ИК). Эффективность ИК исследовалась в трех РКИ с использованием разных препаратов (мометазон, будесонид, беклометазон) в различной дозировке. По данным двух исследований, ИК уменьшали выраженность кашля, но такой показатель, как «эффективность лечения по мнению пациента», не оценивался; нежелательные явления не были зафиксированы.
Терапия ИК направлена на подавление активности воспалительного процесса в дыхательных путях, преимущественно эозинофильного генеза, которое имеет место при БА, рините, неастматическом эозинофильном бронхите. Одним из значительных недостатков этих двух РКИ было отсутствие оптимальной диагностики БА (определения гиперреактивности бронхов) или эозинофильного бронхита (анализа мокроты или определения содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе) как составной части обследования пациентов при проверке их соответствия критериям включения в исследование. Однако проведение теста для обнаружения гиперреактивности бронхов предполагалось в ходе последующего наблюдения за больными; впоследствии бронхиальная гиперреактивность была диагностирована у 50% участников одного исследовании. Эти данные свидетельствуют об искажении точности полученных данных: 50% пациентов, включенных в исследование, могли страдать БА, а не НХК.

Дизайн исследования, выполненного Pizzichini и соавт., предполагал определение бронхиальной гиперреактивности и получение индуцированной мокроты. Положительный результат теста на бронхиальную гиперреактивность являлся критерием исключения из исследования. У всех пациентов, принявших участие в исследовании, в анализах индуцированной мокроты не были выявлены эозинофилы. Pizzichini и соавт. не смогли доказать способность ингаляционного будесонида влиять на выраженность кашля и состояние пациентов с НХК без БА и эозинофилии.

Johnstone и соавт. провели систематический обзор, целью которого было изучение способности ИК нивелировать НХК у взрослых. В обзор вошли результаты 8 РКИ (n=570). Отобранные исследования оказались неоднородными по длительности кашля (>3 нед и <8 нед), имели общий недостаток – недостаточно четкое исключение заболеваний, способных вызвать появление кашля. Например, 4 РКИ допускали участие пациентов с ГЭРБ, а 3 – больных с синдромом постназального затекания. Отобранные исследования были хорошего качества, но оказались гетерогенными, что сделало невозможным проведение метаанализа. Таким образом, терапия ИК способствовала значительному уменьшению интенсивности кашля, но анализ ее влияния на первичный исход (выздоровление) было невозможно выполнить по причине неоднородности исследований.

Исследование бронхиальной гиперреактивности рекомендуется в качестве составной части диагностического обследования пациентов с хроническим кашлем при подозрении на БА.

Положения руководства

4. Мы не рекомендуем назначать ИК взрослым пациентам с НХК и отрицательными результатами тестов определения гиперреактивности бронхов и эозинофилии (эозинофилы в анализе мокроты, содержание азота в выдыхаемом воздухе) (класс рекомендации 2В).

Нейромодуляторная терапия. Полагают, что нейромодуляторные препараты нормализуют измененную нейрональную чувствительность, которая является основным компонентом возникновения необъяснимого кашля. Каждый из нейромодуляторов центрального действия (амитриптиллин, габапентин, морфин) оказывает положительное влияние на качество жизни пациентов с кашлем. Величина этого эффекта (по данным двух исследований) превышает минимальные значимые различия, однако в этих испытаниях существовала потенциальная возможность допущения систематической ошибки, поэтому представители экспертной группы CHEST не смогли проверить эффективность амитриптиллина в лечении этой патологии, в связи с чем указанный препарат не был включен в рекомендации.

В исследовании, проведенном Ryan и соавт., прием габапентина вызвал у 31% пациентов появление нежелательных явлений, в т. ч.: спутанность сознания, головокружение, сухость во рту, усталость и/или тошноту, нечеткость зрения, головокружение и у одного пациента – потерю памяти. Побочные эффекты были зафиксированы у 10% пациентов из группы плацебо; однако достоверные межгрупповые различия в частоте возникновения побочных эффектов у больных, принимавших габапентин и плацебо, не зарегистрированы. В исследовании, выполненном Morice и соавт., отмечена хорошая переносимость морфина и отсутствие случаев досрочного прекращения приема препарата по причине развития побочных действий. Наиболее распространенными нежелательными явлениями были запор (40%) и сонливость (25%). В исследовании Jeyakumar и соавт. о возникновении нежелательных явлений не сообщалось.

Cohen и Misono опубликовали систематический обзор, посвященный эффективности нейромодуляторной терапии в лечении хронического идиопатического кашля. Хронический кашель диагностировали при длительности этого симптома >6 нед, что отличается от дефиниции, предложенной в данном руководстве (>8 нед). Идиопатический кашель исключали путем отбора исследований, в которых принимали участие пациенты с кашлем, вызванным другими заболеваниями, в том числе ГЭРБ, патологией придаточных пазух носа, аллергией, заболеваниями легких, а также приемом ИАПФ. Были проанализированы результаты 8 релевантных статей, включая данные двух РКИ, и изучена эффективность различных нейромодуляторов (габапентина, прегабалина, амитриптиллина, баклофена). В обзоре доказана способность нейромодуляторной терапии уменьшать интенсивность кашля / улучшать качество жизни у пациентов с хроническим кашлем, а также рекомендовано продолжить исследования в данном направлении.

Нейромодуляторная терапия считается наиболее перспективным способом лечения НХК. Для каждого препарата (морфина, амитриптиллина и габапентина) имеются положительные результаты хотя бы одного РКИ. Нежелательные явления при приеме этих препаратов могут быть ярко выражены, что значительно ограничивает их максимально переносимые дозы. Необходимо определить роль указанных лекарственных средств в лечении НХК, а также вероятную положительную динамику при их приеме с учетом эффективности логопедической терапии, чтобы адекватно оценить профиль побочных действий.

Основываясь на имеющихся данных доказательной медицины, эксперты рабочей группы CHEST первоначально сформулировали слабую рекомендацию, поддерживающую применение габапентина и морфина. Только 75% ученых, входящих в состав этой рабочей группы, отдали свои голоса в поддержку данной рекомендации, поэтому последняя не была принята. Приняв во внимание пожелания проголосовавших членов рабочей группы, авторы руководства разделили указанную рекомендацию на две части, посвятив одну часть морфину, другую – габапентину. В обе рекомендации были добавлены формулировки, предусматривавшие повторную оценку соотношения польза/риск через 6 мес. Информация о дозировке габапентина, полученная в РКИ, проведенном Ryan и соавт., также была внесена в соответствующую рекомендацию. Рекомендация по применению габапентина была одобрена 90% голосов, тогда как рекомендация по использованию морфина не получила одобрения экспертов (поддержана только 71% голосов). С учетом пожелания членов рабочей группы, выступивших в пользу назначения морфина, положение о применении морфина снова было пересмотрено и добавлена формулировка, гласящая, что морфин может использоваться только тогда, когда все терапевтические возможности по нивелированию кашля были исчерпаны, а длительность наблюдения превысила 1 нед и составила не менее 1 мес. На 3-м, заключительном, туре голосования рекомендация так и не была принята: только 75% экспертов поддержали это положение (для утверждения положения необходим уровень одобрения 80%). Поэтому рекомендация по применению морфина была исключена из этого руководства.

Положения руководства

5. Мы полагаем, что взрослым пациентам с НХК может назначаться пробная терапия габапентином так долго, как это возможно; вероятные побочные эффекты и профиль риск/польза необходимо обсудить с пациентом перед назначением препарата; повторную оценку профиля риск/польза следует провести спустя 6 мес перед решением вопроса о продолжении приема габапентина (класс рекомендации 2С).

Примечание. Поскольку у некоторых пациентов качество жизни, обусловленное состоянием здоровья, может ухудшаться под воздействием НХК, а по данным РКИ применение габапентина ассоциировано с увеличением этого показателя, эксперты CHEST полагают, что вероятная польза для некоторых пациентов превышает потенциальные нежелательные явления. При условии строгого контроля принимаемой дозировки пациентам, не имеющим противопоказаний к приему этого препарата, может рекомендоваться увеличение дозы габапентина, начиная с 300 мг 1 р/сут; при условии хорошей переносимости дозу препарата увеличивают ежедневно до достижения максимально допустимой суточной дозы 1800 мг, разделенной на 2 приема.

Другая терапия. В лечении НХК также изучалась эффективность высоких доз эзомепразола, представителя группы ИПП. Не было зафиксировано положительного влияния этого препарата на интенсивность кашля, качество жизни; в то же время проводимая терапия эзомепразолом не вызывала серьезных нежелательных явлений.

Положения руководства

6. Мы полагаем, что взрослым пациентам с НХК, не имеющим в анамнезе упоминания о ГЭРБ, не следует назначать ИПП (класс рекомендации 2С).

Эритромицин. Эритромицин был признан неэффективным препаратом для лечения НХК. По данным одного исследования, прием эритромицина способствовал снижению частоты кашля в 50% случаев. Авторы исследования не зарегистрировали возникновения нежелательных явлений. Пациенты хорошо переносили терапию эритромицином: препарат назначался в низкой дозировке, все больные завершили исследование, за исключением двух участников, отказавшихся от приема эритромицина по личным причинам. Приняв во внимание тот факт, что эритромицин является экспериментальным препаратом для лечения НХК и не получил широкого распространения в терапии данной патологии, эксперты CHEST не включили эритромицин в рекомендации.

Ипратропиум бромид. В одном РКИ, в котором для лечения необъяснимого кашля использовался ингаляционный ипратропиум бромид, зафиксировано уменьшение интенсивности кашля и отмечен хороший профиль безопасности препарата. Несмотря на это, ипратропиум бромид не был внесен в рекомендации, т. к. вышеприведенные данные были получены в исследовании с большим сроком давности, на очень маленькой выборке пациентов, использованные методики носили ограниченный характер, а полученные результаты не были воспроизведены.

IV. Руководство CHEST «Кашель у спортсменов»

Положения руководства

1. Мы полагаем, что взрослых атлетов и спортсменов-подростков (≥12 лет), предъявляющих жалобы на острый или рецидивирующий кашель, сначала следует обследовать для исключения наиболее распространенных причин кашля в этой группе: БА, бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой, инфекционных заболеваний органов дыхания, синдрома постназального затекания, исключения влияния экзогенных факторов, связанных с условиями спортивных тренировок (неклассифицированная рекомендация).

2. Мы рекомендуем провести исследование функции легких у взрослых атлетов и спортсменов-подростков (≥12 лет), предъявляющих жалобы на острый или рецидивирующий кашель, в т. ч. – бронхопровокационные пробы и аллергологический скрининг наиболее распространенных ингаляционных аллергенов, чтобы определить этиологию заболевания (БА/бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой) и оценить влияние экзогенных факторов (аллергенов, ингаляционных раздражителей и поллютантов) (класс рекомендации 2В).

3. Мы рекомендуем приступить к углубленному системному обследованию взрослых атлетов и спортсменов-подростков (≥12 лет), предъявляющих жалобы на острый или рецидивирующий кашель, основываясь на результатах первоначального обследования, учитывая вид спорта, специфические условия спортивной подготовки и условия возникновения кашля (индуцирован / не индуцирован физической нагрузкой), чтобы определить его этиологию (неклассифицированная рекомендация).

4. Мы полагаем, что стартовая терапия взрослых атлетов и спортсменов-подростков (≥12 лет), предъявляющих жалобы на острый или рецидивирующий кашель, должна быть направлена на коррекцию возможной причины, подобна лечению представителей общей популяции и назначаться с учетом вида спорта и условий спортивной подготовки. Следует принять во внимание и, при необходимости, учесть антидопинговые правила и возможные побочные действия лекарственных средств, которые могут помешать проведению тренировок.

Список литературы находится в редакции.

Подготовила Лада Матвеева

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (400), лютий 2017 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (400), лютий 2017 р.