24 червня, 2017
Использование двойных доз ингибиторов протонной помпы в качестве кислотосупрессивной терапии: в каких случаях это целесообразно?
С.М. ТкачЛечение пациентов с кислотозависимыми заболеваниями традиционно стало одной из центральных тем, которые подробно обсуждались в рамках XIX Национальной школы гастроэнтерологов, гепатологов Украины «Современные научные и практические достижения в гастроэнтерологии с позиций доказательной медицины», состоявшейся 6-7 апреля этого года в г. Киеве.
Сегодня кислотосупрессивную и антихеликобактерную терапию невозможно представить без применения наиболее мощных антисекреторных препаратов – ингибиторов протонной помпы (ИПП). Однако несмотря на то, что лекарственные средства этого класса уже достаточно давно применяются в клинической практике, правильный выбор оптимального для конкретного пациента ИПП, его дозы и режима приема по-прежнему остается одной из граней профессионального искусства врача-гастроэнтеролога. Практические аспекты кислотосупрессивной терапии высокими дозами ИПП, назначение которых все шире практикуется в современной гастроэнтерологии, подробно осветил в своем выступлении авторитетный украинский гастроэнтеролог, главный научный сотрудник Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей Министерства здравоохранения Украины (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Сергей Михайлович Ткач. Предлагаем вниманию читателей краткий обзор этого интересного доклада.
Следует отметить, что антисекреторная терапия прошла достаточно длительный путь своего исторического развития, а первыми антисекреторными препаратами были антациды (в частности, еще в Древнем Риме в этом качестве использовали пудру из кораллов, а в средние века – экстракт белладонны). В XX веке в распоряжении врачей появились блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и альгинаты и, наконец, вершиной эволюции кислотосупрессоров стало создание ИПП – современных и эффективных средств, таких как омепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, декслансопразол.
Хотя ИПП вошли в клиническую практику более 25 лет назад, они и на сегодняшний день являются одними из наиболее широко применяемых в клинике внутренней медицины антисекреторных средств. Эти препараты стабильно входят в топ-5 самых популярных в мире лекарственных средств – как по количеству потребителей, так и по объемам продаж.
Вместе с тем всем практикующим гастроэнтерологам, к сожалению, порой приходится сталкиваться с такой проблемой, как неадекватный ответ на терапию ИПП при их назначении в стандартных дозах (20 мг омепразола, 30 мг ланзопразола, 40 мг пантопразола, 20 мг рабепразола и 40 мг эзомепразола).
У 2/3 пациентов с симптомами рефлюкса после приема первой дозы ИПП адекватный контроль симптоматики не достигается, а примерно 50% больных симптомы продолжают беспокоить после 3 дней терапии стандартными дозами ИПП.
В связи с этим у практикующих гастроэнтерологов закономерно возникает ряд вопросов.
- С чем связан недостаточный антисекреторный эффект ИПП?
- Когда и как следует усиливать антисекреторную терапию?
- Каковы возможные последствия эскалации антисекреторной терапии?
Рассматривая причины неадекватного ответа на стандартные дозы ИПП, ученые все чаще говорят о наличии естественной резистентности к этим препаратам: существует группа пациентов, у которых отмечается недостаточный антисекреторный ответ на терапию ИПП в стандартных дозах. Со стороны самого больного факторами, способствующими недостаточному ответу на терапию стандартными дозами ИПП, могут являться:
- неудовлетворительная приверженность к соблюдению назначенного режима лечения;
- неправильное время приема препарата по отношению к приему пищи;
- особенности CYP2D19-генотипа (ускоренный метаболизм ИПП у так называемых «быстрых» и «сверхбыстрых» метаболизаторов).
Кроме того, неэффективность стандартных доз ИПП может быть связана и с фармакологическими факторами, такими как необъяснимый дозозависимый феномен, совместный прием других лекарственных средств, а также необъяснимая индивидуальная резистентность к какому-либо ИПП.
В настоящее время установлено, что на эффективность ИПП радикально влияет генотип пациента, а именно полиморфизм гена изофермента CYP2C19, который наряду с изоферментом CYP3А4 обеспечивает метаболизм ИПП в печени.
При нормальном генотипе («быстрые» метаболизаторы) мутации в обеих аллелях гена CYP2C19 отсутствуют – у таких лиц метаболизм ИПП происходит быстро, а эффективность стандартных доз ИПП является субоптимальной. Следует отметить, что этот тип метаболизма ИПП характерен для большинства (около 90%) лиц европеоидной популяции. На момент появления на фармацевтическом рынке класса ИПП – в 1988 г. – о таких особенностях генотипа европеоидной популяции и их влиянии на метаболизм препарата еще не было известно (первые научные работы по этой теме появились лишь в 1994 г.), поэтому в качестве стандартной была установлена доза, например для омепразола, 20 мг. При наличии мутаций («промежуточные» и «медленные» метаболизаторы) гидроксилаза CYP2C19 становится функционально малоактивной или неактивной, и метаболизм ИПП осуществляется медленнее, а клинический эффект стандартных доз ИПП существенно выше (S.M. de Morais et al., 1994). Этот тип метаболизма ИПП имеет место лишь у 10% лиц европеоидной расы и примерно у 30% – азиатской.
Согласно результатам исследования CHARISMA, фенотипы «сверхбыстрых» и «быстрых» метаболизаторов встречаются чаще (70%), чем фенотипы «промежуточных» и «медленных» (23,4%). Следует отметить, что данные, полученные нами в отношении частоты полиморфизма CYP2C19 в Украине (С.М. Ткач, 2013), в целом сопоставимы: «быстрые» метаболизаторы составили 70% исследуемых лиц, «сверхбыстрые» – 5%, «промежуточные» – 15%, «медленные» – 10%.
Таким образом, клиническим последствием полиморфизма гена CYP2C19 в первую очередь является замедление наступления клинической эффективности стандартных доз ИПП.
Не менее важным клиническим последствием полиморфизма гена CYP2C19 является изменение частоты эрадикации Нр при проведении стандартной тройной антихеликобактерной терапии: у «медленных» и «промежуточных» метаболизаторов она высокая, у «быстрых» и «сверхбыстрых» – значительно ниже. Показано, что для достижения высокого уровня эрадикации Нр в случае использования тройной схемы антихеликобактерной терапии у «быстрых» и «сверхбыстрых» метаболизаторов доза ИПП должна в 2-4 раза превышать стандартную (T. Furuta et al., 2007). У «быстрых» метаболизаторов эффективность тройной антихеликобактерной терапии варьирует от 72,7 до 86% (при использовании схемы на основе амоксициллина и кларитромицина с добавлением в качестве ИПП, соответственно, ланзопразола или омепразола), в то время как у «медленных» метаболизаторов она приближается к 100% (Y. Tamgawara et al., 1999).
В связи с этим в IV (2010) и V (2016) Маастрихтских консенсусах приводятся следующие рекомендации относительно стратегии улучшения результатов стандартной тройной антихеликобактерной терапии:
- применение высоких (двойных) доз ИПП (2 раза в день) характеризуется уровнем доказательности А и обеспечивает возможное дополнительное повышение эффективности антихеликобактерной терапии на 8%;
- продление курса терапии с 7 до 10-14 дней повышает эффективность лечения на 5% и также характеризуется уровнем доказательности А;
- применение некоторых про- и пребиотиков, демонстрирующих обнадеживающие результаты при назначении в качестве адъювантной терапии для уменьшения побочных эффектов.
Следует отметить, что в настоящее время омепразол по-прежнему рассматривается в качестве стандарта антисекреторной терапии ИПП. Кроме того, это лекарственное средство имеет выраженные преимущества при проведении эрадикации Нр (Gustavson et al., 1995). Установлено, что омепразол самостоятельно ингибирует CYP2C19 и CYP3A4, метаболизирующие основной антихеликобактерный антибиотик – кларитромицин.
Совместное применение омепразола и кларитромицина повышает концентрацию омепразола в плазме крови и пролонгирует его действие. Это способствует усилению кислотоснижающего воздействия и приводит к более выраженному и продолжительному подъему интрагастрального рН. Благодаря этому факту антихеликобактерная эффективность кларитромицина повышается.
Следует отметить, что такой эффект не отмечается при применении других ИПП.
Причины неадекватного ответа на стандартные дозы ИПП могут быть также связаны с особенностями самой кислотозависимой патологии. Например, это может иметь место в следующих клинических ситуациях:
- тяжелый рефлюкс-эзофагит (степени С, D по Лос-Анджелесской классификации рефлюкс-эзофагита);
- сопутствующая большая диафрагмальная грыжа;
- ночной кислотный прорыв;
- внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ);
- сочетание ГЭРБ с функциональной диспепсией и постпрандиальным дистресс-синдромом;
- язвы желудка;
- патологическая гиперсекреция.
Кроме того, ненадлежащий ответ на терапию ИПП в стандартных дозах может быть обусловлен задержкой опорожнения желудка (часто встречается у больных сахарным диабетом и лиц, употребляющих наркотики), а также отмечается при ряде сопутствующих заболеваний и сочетании нескольких вышеуказанных причин. Очевидно, что в этих ситуациях целесообразно применение более высоких, чем стандартные, доз ИПП.
Возможными вариантами увеличения доз при антисекреторной терапии могут быть повышение доз ИПП (двойные, четверные, еще более высокие дозы) либо комбинация ИПП с другими антисекреторными средствами (блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, антацидами, альгинатами). Таким образом, первым клиническим решением может быть назначение ИПП 2 раза в сутки или прием двойной суточной дозы за один раз.
При этом показано, что у пациентов с ГЭРБ однократный вечерний прием ИПП имеет преимущества перед однократным утренним приемом.
Таким образом, одним из реальных путей решения проблемы недостаточного терапевтического ответа на лечение ИПП у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями является применение повышенных доз этих препаратов (двойных, тройных и даже четверных).
Поэтому в настоящее время на мировом фармацевтическом рынке появились ИПП, содержащие в одной капсуле двойные дозы действующего вещества. К таким лекарственным средствам, в частности, относится недавно выведенный на украинский фармацевтический рынок препарат Омез® 40 мг производства известной фармацевтической компании Dr. Reddy’s Laboratories. Следует отметить, что в свое время именно Омез® стал первым ИПП, официально зарегистрированным в Украине. За долгие годы клинического применения этот высококачественный генерический препарат омепразола завоевал заслуженное доверие как врачей, так и пациентов в Украине и во многих странах мира, включая страны с жесткими регуляторными требованиями к системе качества, например Соединенные Штаты Америки.
Терапевтическую эквивалентность всех дозировок омепразола производства Dr. Reddy’s Laboratories (10 мг, 20 мг, 40 мг) подтверждает такой авторитетный источник, как издание Orange Book – список одобренных лекарственных средств с оценкой терапевтической эквивалентности, выпускаемый Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA).
Омез® (омепразол производства Dr. Reddy’s Laboratories) – один из немногих генерических препаратов омепразола, который имеет доказанную терапевтическую эквивалентность, подтверждающую эффективность и безопасность, равную таковым у оригинального препарата.
Таким образом, большинство пациентов, особенно являющихся «быстрыми» метаболизаторами, недостаточно эффективно отвечают на стандартные дозы ИПП. Это требует стратегии повышения стандартных доз. Показания к назначению высоких доз ИПП: тяжелый рефлюкс-эзофагит, доброкачественная язва желудка, необходимость эрадикации Нр. В этих случаях применение двойных, тройных (или более высоких) доз ИПП – основная стратегия лечения.
Подготовила Светлана Зайцева