4 грудня, 2017
Новости ежегодного конгресса Европейской ассоциации по изучению диабета
В нынешнем году конгресс Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) проходил 12-15 сентября в г. Лиссабоне (Португалия). В рамках мероприятия обсуждали наиболее актуальные темы современной диабетологии, а также были представлены результаты более чем 10 масштабных исследований. Рассказать нашим читателям самые интересные новости конгресса мы традиционно попросили ведущего диабетолога нашей страны, члена-корреспондента НАМН Украины, заведующего кафедрой диабетологии Национальной медицинской академии им. П.Л. Шупика (г. Киев), доктора медицинских наук, профессора Бориса Никитича Маньковского.
Исследование EXSCEL с экзенатидом принесло две новости – хорошую и не очень
– Завершилось еще одно клиническое испытание, посвященное оценке сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающего препарата. Изначально (после фиаско розиглитазона) именно эту цель преследовали подобные исследования, однако за последние несколько лет специалисты с удивлением обнаружили, что некоторые сахароснижающие препараты демонстрируют не только безопасность, но и сердечно-сосудистые преимущества. Поэтому неудивительно, что клиницисты рассчитывают на то, что таких обнадеживающих исследований будет еще больше.
В этот раз в центре внимания оказался агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1) экзенатид. Он изучался в исследовании EXSCEL, в котором приняли участие более 14 тыс. пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа. Хорошей новостью стало то, что экзенатид не повышает частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе и госпитализации по поводу сердечной недостаточности, а также не связан с риском развития рака поджелудочной железы и панкреатита. Но, к сожалению, этот агонист ГПП‑1 пока не продемонстрировал преимуществ в отношении сокращения риска возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, что ранее показал лираглутид.
Напомню, что до настоящего времени уже три представителя данного класса получили свою оценку в похожих исследованиях. Так, лираглутид в исследовании LEADER продемонстрировал значительное снижение риска сердечно-сосудистых событий и смертности по сравнению с плацебо; семаглутид в SUSTAIN6 – уменьшение риска возникновения только нефатальных кардиоваскулярных событий (но не сердечно-сосудистой смертности), а ликсисенатид в ELIXA – только кардиоваскулярную безопасность без преимуществ в отношении сердечно-сосудистых исходов. Почему же получены такие разные результаты?
Мнения экспертов по этому вопросу расходятся. Одни считают, что между разными представителями агонистов ГПП‑1 действительно могут быть существенные различия, другие предлагают искать причину в разном дизайне исследований. Так, например, испытание EXSCEL имело некоторые существенные отличия от LEADER, в частности – более широкие критерии включения пациентов (с большим диапазоном степени кардиоваскулярного риска), меньшую продолжительность лечения (2,4 vs 3,5 года), более низкий исходный уровень HbA1c (8,0 vs 8,7%).
Вот почему не стоит спешить списывать со счетов экзенатид, который как минимум более удобен для применения (1 раз в неделю), чем, например, лируглутид (1 раз в день). В связи с этим необходимо проведение дальнейших исследований, результаты которых помогут объяснить или опровергнуть указанные различия между представителями данного класса.
В исследовании TOSCA IT оценили сердечно-сосудистую безопасность давно применяющихся сахароснижающих препаратов
Требование Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) по обязательной оценке сердечно-сосудистой безопасности препарата касается новых классов сахароснижающих средств. Однако у клиницистов остаются опасения и в отношении некоторых давно применяющихся препаратов. К ним относятся производные сульфонилмочевины и пиоглитазон – «брат» печально известного розиглитазона. Оценке кардиоваскулярной безопасности указанных средств было посвящено одно из представленных на конгрессе исследований – TOSCA IT.
Авторы этого клинического испытания с участием более 3 тыс. человек сравнивали эффекты добавления пиоглитазона и препаратов сульфонилмочевины пациентам с СД 2 типа, недостаточно контролируемым на фоне приема метформина. В группе производных сульфонилмочевины 50% больных получали гликлазид, 48% – глимепирид и 2% участников – глибенкламид. Было установлено, что при использовании указанных препаратов должным образом (в адекватных дозах соответствующим пациентам) риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий является низким. Кроме того, частота других нежелательных явлений (прибавка веса, развитие гипогликемии др.) в этом клиническом испытании была меньше, чем ожидалось, – возможно, за счет использования более низких доз препаратов.
Таким образом, препараты сульфонилмочевины и пиоглитазон остаются не только эффективным и доступным, но и безопасным вариантом второй линии терапии СД 2 типа.
InTandem3 и DEPICT‑1: новые горизонты в лечении СД 1 типа
В настоящее время инсулинотерапия остается безальтернативным методом лечения СД 1 типа, хотя и не всегда позволяет добиться хорошего контроля гликемии. Вот почему продолжается поиск новых препаратов, которые помогут улучшить контроль СД 1 типа. Сегодня существует только один вспомогательный метод лечения СД 1 типа – прамлинтид, а одним из наиболее перспективных вариантов для адъювантной терапии СД считаются ингибиторы натрийзависимых переносчиков глюкозы (SGLT).
Напомню, что SGLT1 отвечает за абсорбцию глюкозы в желудочно-кишечном тракте, а SGLT2 – за реабсорбцию глюкозы в почках. В настоящее время ингибиторы SGLT представлены как хорошо известными врачам ингибиторами SGLT2, так и двойными ингибиторами SGLT. Первый из двойных ингибиторов – сотаглифлозин был специально разработан для лечения СД 1 типа в дополнение к инсулину. На конгрессе EASD ученые представили результаты очередного исследования программы inTandem, в ходе которого изучалась эффективность сотаглифлозина.
inTandem3 – самое масштабное из трех исследований программы. В нем приняли участие 1405 взрослых пациентов с СД 1 типа, которые были рандомизированы в 2 группы: для приема сотаглифлозина 400 мг/сут и плацебо в течение 24 нед в дополнение к обычной терапии инсулином. inTandem3 отличается от двух других испытаний программы первичной конечной точкой (частота достижения уровня HbA1c <7,0% без тяжелой гипогликемии или диабетического кетоацидоза), отсутствием периода оптимизации дозы инсулина, применением только одной дозы сотаглифлозина.
Результаты inTandem3 в целом оказались сходными с полученными данными двух других исследований программы и подтвердили, что сотаглифлозин позволяет разрешить неудовлетворенную клиническую потребность у пациентов с СД 1 типа в отношении контроля гликемии и массы тела. Авторы отметили, что в группе активного лечения намного больше пациентов достигли первичной конечной точки по сравнению с группой плацебо (28,6 vs 15,2; р<0,001). Частота документированной гипогликемии была сопоставимой в обеих группах (96,3 vs 95,3%), а частота тяжелой гипогликемии – ниже в группе сотаглифлозина (11,8 vs 15,4 эпизода на одного пациента в год соответственно). Сотаглифлозин также ассоциировался с более значительным снижением массы тела (разница -2,98 кг; р<0,001) и систолического артериального давления (АД) (разница – 3,5 мм рт. ст.; р=0,002).
Общая частота нежелательных явлений была сходной в группах сотаглифлозина и плацебо (55,1 vs 52,5%), однако во всех трех исследованиях, включая inTandem3, сотаглифлозин повышал риск развития диабетического кетоацидоза. Для минимизации риска этого осложнения в реальной клинической практике необходимы тщательный отбор пациентов для назначения препарата, осторожное титрование дозы, отмена препарата в случае рекуррентных заболеваний и операций, мониторинг уровня кетонов во время лечения. Кроме того, в группе сотаглифлозина чаще наблюдались диарея и генитальные грибковые инфекции.
Вопрос – перевешивают ли клинические преимущества этого препарата его недостатки – пока остается открытым. Сейчас актуален поиск маркеров повышенного риска кетоацидоза на фоне терапии ингибиторами SGLT.
Ранее предполагалось, что подавление SGLT и в почках, и в кишечнике будет ассоциироваться с меньшим риском диабетического кетоацидоза, в связи с чем разрабатывались двойные ингибиторы. Однако полученные в исследовании DEPICT‑1 результаты показывают, что селективный ингибитор SGLT2 дапаглифлозин характеризуется достаточно низким риском кетоацидоза.
В 24-недельном испытании DEPICT‑1 (n=833 из 17 стран мира) изучалась эффективность дапаглифлозина (5 и 10 мг) как перорального дополнения к инсулину у пациентов с неадекватно контролируемым СД 1 типа. В результате было установлено, что обе дозы дапаглифлозина в значительной степени снижают уровень HbA1c по сравнению с плацебо: -0,42% для дозы 5 мг (р<0,0001) и -0,45% для дозы 10 мг (р<0,0001). Изменение индекса массы тела составило -2,96% (р<0,0001) и -3,72% (р<0,0001), снижение дозы инсулина достигло -8,8% (р<0,0001) и -13,2% (р<0,0001) соответственно.
Интересно, что частота гипогликемии и диабетического кетоацидоза в группах дапаглифлозина и плацебо была сопоставимой. Вероятно, это было обусловлено тем, что исследователи при назначении ингибитора SGLT сразу же снижали дозу инсулина на 20% с последующим ее титрованием до эффективной. Как видим, такое простое правило позволило улучшить безопасность терапии и, несмотря на это, достичь значительного усиления гликемического контроля.
Исследование ACE вновь акцентировало внимание на профилактике СД 2 типа
Исследование ACE было посвящено оценке эффективности ингибитора α-глюкозидазы акарбозы в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и СД 2 типа у лиц с предиабетом. Напомню, что акарбоза подавляет всасывание углеводов в кишечнике и, следовательно, уменьшает постпрандиальные подъемы уровня глюкозы в крови.
В исследовании участвовало примерно 6,5 тыс. пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, которых рандомизировали в 2 группы – для приема акарбозы или плацебо в течение 5 лет. Было установлено, что препарат не показал достоверного снижения риска неблагоприятных кардиоваскулярных событий, но в то же время на 18% способствовал сокращению риска развития СД 2 типа. Впечатляющий ли это результат?
Показатель NNT (количество больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение некоторого времени для достижения благоприятного результата или предотвращения одного неблагоприятного исхода) для акарбозы в отношении профилактики СД 2 типа составил 41, что сравнимо с показателем NNT у статинов для предотвращения 1 случая инфаркта миокарда. Ученые считают, что снижение риска СД, наблюдавшееся в исследовании ACE, позволит снизить также и сердечно-сосудистый риск в более долгосрочной перспективе. Однако нужно обратить внимание на то, что эффективность модификации образа жизни в профилактике СД 2 типа значительно выше (NNT равно примерно 6-7). Метформин также превосходит в этом плане акарбозу.
J-DOIT3: не забывайте о других факторах сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД 2 типа
Врачам, которые занимаются лечением пациентов с СД 2 типа, всегда следует помнить о необходимости контроля всех основных факторов кардиоваскулярного риска, то есть не только гипергликемии, но и артериальной гипертензии и дислипидемии. Это было подтверждено результатами исследования STENO‑2. Несмотря на небольшой масштаб этого клинического испытания, оно имеет очень высокий индекс цитирования, что свидетельствует о его чрезвычайной актуальности.
Однако насколько интенсивным должен быть такой контроль? Ответить на этот вопрос было призвано исследование J-DOIT3, которое по своему масштабу значительно превосходило STENO‑2. В этом клиническом испытании сравнивались стандартный и жесткий контроль трех основных кардиометаболических параметров у более чем 2,5 тыс. больных СД 2 типа. Целевые показатели у групп стандартного и интенсивного контроля составляли: HbA1c - <6,9 и <6,2%, систолическое АД- <130 и <120 мм рт. ст., диастолическое АД - <80 и <75 мм рт. ст., уровень холестерина липопротеинов низкой плотности - <120 и <80 мг/дл, триглицериды - <150 и <120 мг/дл.
Через 8,5 года у пациентов интенсивной группы, у которых ставилась задача достижения близких к нормальным показателям гликемии, АД и липидов, не было отмечено достоверного снижения риска первичной комбинированной конечной точки (инфаркта миокарда, инсульта, реваскуляризации или смерти). Хотя после внесения поправок на другие факторы риска (прежде всего курение) эффект оказался все же статистически значимым (ОР 0,76; р=0,042). Кроме того, частота инсульта (ОР 0,42; р=0,002), диабетической нефропатии (ОР 0,68; р<0,001) и ретинопатии (ОР 0,86; р=0,046) была значительно ниже в группе интенсивной терапии без увеличения риска тяжелой гипогликемии.
Так стоит ли стремиться к достижению близких к физиологическим показателей? Однозначного ответа на этот вопрос не существует. С одной стороны, определенная польза от такого подхода есть. Но с другой – такой интенсивный контроль требует значительных усилий от врача и пациента. Поэтому решение о более жестком контроле кардиометаболических параметров, чем это рекомендовано на сегодняшний день, должно приниматься индивидуально.
CONCEPTT: непрерывный мониторинг уровня глюкозы в крови во время беременности улучшает перинатальные исходы
Традиционный подход к ведению беременных пациенток с СД подразумевает регулярный самоконтроль женщинами уровня глюкозы крови с помощью глюкометра. Более современным методом, позволяющим быстрее реагировать на изменения уровня глюкозы в крови (CGM), является его непрерывный мониторинг. Оценке эффективности такого контроля во время беременности и на этапе прегравидарной подготовки было посвящено исследование CONCEPTT.
В ходе его проведения оказалось, что беременные женщины, использовавшие CGM, достигли более низкого уровня HbA1c (разница составила 0,19%; р=0,02), также у них улучшились ежедневные показатели гликемии и уменьшилась ее вариабельность. Преимущества CGM были отмечены как при использовании инсулиновых помп, так и при режиме многократных инъекций. Что касается акушерских и неонатальных исходов, то в группе CGM практически вдвое снизился риск макросомии, сократились частота неонатальной гипогликемии, вероятность госпитализации женщин и младенцев в отделения интенсивной терапии, продолжительность пребывания в стационаре. При этом справедливо будет сказать, что первичная конечная точка исследования (межгрупповая разница в уровне HbA1c 0,5%) достигнута не была. Не отмечалось и снижения частоты тяжелой гипогликемии, преэклампсии, кесарева сечения. При этом пациенткам из группы CGM чаще приходилось посещать врача.
Стоит ли рекомендовать беременным CGM? Да, если есть финансовая возможность.
Что же касается женщин, планирующих беременность, то преимуществ CGM у них зафиксировано не было.
Регулярное потребление искусственных подсластителей изменяет ответ кишечника на глюкозу
R. Young и соавт. (Австралия) провели исследование с участием здоровых добровольцев и установили, что регулярное потребление искусственных подсластителей изменяет реакцию кишечника на глюкозу. Было установлено, что 2-недельный ежедневный прием сукралозы или ацесульфама в дозе, эквивалентной употреблению 1,2-1,5 л диетического напитка в день, увеличивает абсорбцию углеводов и в то же время ослабляет секрецию ГПП‑1, что отрицательно влияло на постпрандиальный гликемический контроль.
Результаты предыдущей работы этой исследовательской группы показали, что переключение с сахара на некалорийные искусственные подсластители не способствовало снижению риска развития СД 2 типа. Сегодня авторы высказывают предположение, что высокие уровни потребления искусственных подсластителей могут даже предрасполагать к развитию СД 2 типа.
POWER: групповая когнитивно-бихевиоральная терапия не помогает поддерживать снижение веса у пациентов с СД и ожирением
Вред ожирения для здоровья человека сегодня не вызывает сомнений, однако снижение массы тела, особенно удержание достигнутого результата, по-прежнему для многих остается трудновыполнимой задачей. Kirsten Berk и соавт. (Нидерланды) провели исследование, посвященное оценке эффективности когнитивно-бихевиоральной терапии (КБТ) для сохранения результата после снижения веса у пациентов с СД и ожирением. Участники в течение 8 нед придерживались низкокалорийной диеты (750 ккал/сут), потеряв в итоге около 10% своего веса. Далее они были рандомизированы в 2 группы – применения КБТ и контроля. К сожалению, назначенная терапия не помогла удержать полученный результат и даже не улучшила показатели психологического благополучия пациентов.
Таким образом, до сих пор не получено научного обоснования для рекомендации КБТ пациентам с СД и ожирением. Имеющиеся результаты отличаются от исследований с участием относительно здоровых лиц с ожирением, получивших заметный эффект от назначения такой терапии. Пациентам с СД сложнее снижать вес и поддерживать достигнутый результат, что может быть связано как с меньшей физической активностью вследствие наличия диабетических осложнений, так и с приемом ряда сахароснижающих препаратов, способствующих прибавке веса. Безусловно, необходимо продолжать поиск средств и методов, которые помогут пациентам с СД контролировать свой вес.
Подготовила Наталья Мищенко
Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (39), жовтень 2017 р.