7 грудня, 2018
Подільські дні онкології
З нагоди 70-річчя заснування онкологічної служби Хмельницької області
7-8 вересня цього року у м. Кам’янці-Подільському з нагоди 70-річчя заснування онкологічної служби Хмельницької області відбулася науково-практична конференція «Подільські дні онкології» за участю фахівців зі всіх регіонів України. За словами організаторів, місце для проведення заходу було обрано не випадково, адже у 1946 році саме в Кам’янці-Подільському був створений перший онкологічний диспансер. У роботі конференції брали участь лікарі-онкологи, хірурги, керівники структурних підрозділів і закладів охорони здоров’я з регіонів, співробітники провідних науково-дослідних установ Міністерства охорони здоров’я України та Національної академії медичних наук України. У цій статті розглянемо найширше висвітлену на конференції тему – комплексне лікування раку молочної залози (РМЗ)
Під час відкриття конференції з вітальним словом виступила перший заступник голови Хмельницької обласної ради Неоніла В’ячеславівна Андрійчук.
– Поза всяким сумнівом, нинішня зустріч є знаковою подією у житті медичних працівників і твердою надією онкологічних пацієнтів, людей, заради допомоги яким ви об’єдналися на одному професійному майданчику. Переконана у важливості цієї галузевої конференції, адже це платформа для наукового дискурсу, простір для професійного міркування задля встановлення раціональної істини. На жаль, нині зниження онкологічної захворюваності не спостерігається у жодній країні. Навпаки, якщо у 1960-х роках у нашій області було близько 10 тис. пацієнтів онкологічного профілю, то тепер ця цифра сягає понад 30 тис. У таких реаліях сьогодення ми усвідомлюємо, що маємо зробити все від нас залежне для втілення у практику найновіших досягнень медичної науки. Вірю, що саме завдяки кожному, хто перебуває сьогодні у цьому залі, вислів «рак – це не вирок» стане 
реальністю.
Наукову частину конференції розпочав завідувач кафедри онкології Запорізької медичної академії післядипломної освіти, доктор медичних наук, професор Олексій Олексійович Ковальов доповіддю, присвяченою неоад’ювантній терапії РМЗ.
– У 70-80-х роках минулого сторіччя істотного покращення виживаності пацієнток було досягнуто завдяки впровадженню популяційного скринінгу РМЗ. У постгеномну еру, яка почалась у 2003 р., відбулися колосальні зрушення в науці, з’явилися препарати з унікальним механізмом дії. Тоді ж зокрема стало зрозуміло, що РМЗ має гетерогенні властивості, і лікування має ґрунтуватися на молекулярному профілюванні пухлини й особливостях пацієнта.
Неоад’ювантна терапія є стандартом лікування при раку прямої кишки, шлунка, стравоходу, недрібноклітинному раку легені, яєчника, саркомі м’яких тканин та РМЗ. Неоад’ювантну терапію при РМЗ з використанням тамоксифену впровадив V. Creig Jordan у жінок літнього віку з супутньою патологією та протипоказаннями до хірургічного лікування. У кінці ХХ сторіччя Bernard Fisher та Gabriel Hortobagyi висловили ідею, а Dennis Slamon згодом запропонував проводити неоад’ювантну терапію HER2-позитивного РМЗ. Сьогодні неоад’ювантна терапія є стандартом лікування пацієнтів з місцевопоширеним HER2-позитивним РМЗ.
Важливі технологічні аспекти неоад’ювантної терапії включають морфологічну та імуногістохімічну верифікацію пухлини, картування країв пухлини, проведення етапної біопсії під час ендокринотерапії, дотримання протоколів і запланованої відносної щільності дози, у перспективі – молекулярне профілювання.
Пошук сигнального лімфатичного вузла – це актуальна проблема не тільки при РМЗ, а й при злоякісних новоутвореннях інших локалізацій. В Україні найближчим часом буде доступна порівняно нова технологія пошуку сигнального лімфатичного вузла – феромагнетик, який вводиться інтерстиційно і накопичується у лімфатичних вузлах, а далі за допомогою детектора дає змогу виявити сигнальний лімфатичний вузол.
Первинна неоад’ювантна терапія при РМЗ є стандартом при місцевопоширеному процесі, дозволяє зменшити стадію пухлинного процесу та збільшити кількість органозберігальних операцій. Неоад’ювантна терапія є також одним із варіантів лікування пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ, основною метою при цьому є досягнення повної патологічної відповіді. Однак повна патологічна відповідь має прогностичне значення лише при HER2-позитивному і потрійний негативному РМЗ, для естрогенпозитивного (ER+) РМЗ сурогатними маркерами є Кі‑67 і РЕРІ-шкала.
При РМЗ люмінального А типу стандартом неоад’ювантної терапії є інгібітори ароматази, при Кі‑67 >10% призначається неоад’ювантна хіміотерапія. При проведенні ендокринотерапії середній розмір пухлини зменшується на 62,3% через 4 міс і на 70% через 8 міс лікування. Існує велика кількість нових комбінацій для неоад’ювантної терапії, перспективними є режими з фулвестрантом і палбоциклібом. Для пацієнтів з потрійним негативним РМЗ стандартом терапії є антрацикліни в комбінації з таксанами. За відсутності повної патологічної відповіді єдиний успішний підхід – введення капецитабіну протягом 8 циклів після оперативного втручання (N. Nasuda et al., 2017), у такому випадку також досліджується можливість використання інгібіторів контрольних точок. Вивчаються режими з непегільованим ліпосомальним доксорубіцином, вальпарином, бевацизумабом. Крім того, подолання резистентності можливе за допомогою подвійної інгібіції HER2 моноклональними антитілами трастузумабом та пертузумабом.
Лікар-патологоанатом патоморфологічної лабораторії CSD Health Care (м. Київ) Роман Миколайович Пономарчук присвятив свою доповідь морфологічній діагностиці РМЗ. Вона може проводитись інтраопераційно, а також до початку лікування (біопсійний матеріал) та після лікування (операційний матеріал), кожен із цих варіантів має свої переваги та недоліки. Імуногістохімічна діагностика РМЗ широко використовується у рамках морфологічних досліджень. Імуногістохімічне дослідження рецепторного та HER2/neu статусу включені до рекомендацій Американського товариства клінічної онкології (ASCO) та Колегії американських патологів (2010 та 2013 відповідно). Саме від того, як підготовлено матеріал на преаналітичному етапі, залежить результат дослідження. Під час проведення імуногістохімічних досліджень може виникнути низка проблем, тому при підготовці матеріалу слід приділити увагу таким нюансам:
- як фіксатор потрібно використовувати 10% забуферений формалін;
- час холодної ішемії має тривати не більше 1 год;
- об’єм фіксатора має в 10 разів перевищувати об’єм препарату;
- час фіксації становить 6-72 год.
Доповідач виділив ключові рекомендації для лікарів-онкологів. Так, визначення HER2 слід виконувати у кожному випадку первинної інвазивної карциноми, а також за наявності метастазів і у випадку призначення HER2-таргетної терапії. Воно обов’язково проводиться у пацієнтів з первинною HER2-негативною пухлиною при рецидиві захворювання з метою вирішення питання щодо клінічного перебігу захворювання. HER2-таргетна терапія рекомендована, якщо результат HER2-тестування позитивний і відповідно до нього немає значущих гістопатологічних невідповідностей. В іншому випадку слід обговорити можливість додаткового тестування на HER2.
Якщо HER2-тест сумнівний (2+), бажано виконати FISH/CISH-дослідження на цьому препараті або на альтернативному. При негативному результаті HER2-тестування та відсутності істотних гістопатологічних невідповідностей HER2-таргетну терапію не призначають, в іншому випадку слід розглянути можливість додаткового тестування на HER2. Якщо результат HER2-тесту залишається сумнівним (навіть після тестування на альтернативному матеріалі) після використання всіх можливих методів тестування, онколог може прийняти рішення про призначення HER2-таргетної терапії. Таке рішення слід приймати індивідуально на підставі статусу пацієнта (супутніх захворювань, прогнозу тощо) та за умови обговорення з пацієнтом можливих варіантів лікування.
У доповіді завідувача відділу молекулярної патології та генетики патоморфологічної лабораторії CSD Health Care Дмитра Шапочки було висвітлено особливості превентивної, предикативної та прогностичної діагностики РМЗ. Як зазначив доповідач, спадкова форма РМЗ майже у 80% випадків зумовлена наявністю ферментативних мутацій у генах BRCA1 та BRCA2, тому проведення BRCA-тестування рекомендоване при обтяженому анамнезі, при виникненні РМЗ у молодому віці та при первинно множинних формах раку.
Традиційні показники (розмір пухлини, ступінь злоякісності, вік, статус лімфатичних вузлів, ER/PR, HER2, Ki‑67), які враховуються при виборі ад’юватної терапії, є прогностичними, а не предиктивними маркерами. Дослідження OncotypeDX breast recurrence score з визначенням профілю експресії 21 пухлиноасоційованого гена новоутворення дозволяє оцінити імовірність зниження ризику рецидиву при додатковому призначенні хіміотерапії (ХТ) до ад’юватної ендокринної терапії, а не тільки 10-річний ризик віддаленого рецидиву після 5 років ад’ювантної терапії тамоксифеном. Так, у пацієнтів з високим показником за шкалою recurrence score 10-річний ризик розвитку рецидиву становить 30,5%. Терапія тамоксифеном у комбінації з ХТ у таких пацієнтів знижує ризик рецидиву на 28% (Palk et al., 2006). У пацієнток з низьким показником за шкалою recurrence score 10-річний ризик рецидиву становить 6,8%, їм достатньо отримувати ад’юватну ендокринотерапію.
Персоніфікований підбір терапії можливий у таких випадках:
- вперше виявлений метастатичний базальний РМЗ – можливість визначити чутливість до імунотерапії (MSI, експресія PD-L1), PARP-інгібіторів (мутації BRCA1/2) та підібрати режим хіміотерапії;
- люмінальний РМЗ після прогресування на фоні гормональної терапії – визначення резистентності до гормонотерапії (мутації ESR1), чутливість до палбоциклібу (експресія та мутації pRB1), еверолімусу (p4EBP1, PTEN, PI3KCA) та підбір ХТ;
- прогресування РМЗ після стандартних ліній терапії та задовільний для продовження активного лікування стан пацієнта – можливість обрати нестандартні варіанти терапії.
Молекулярне профілювання OncoDNA допомагає виявити нестандартні можливості для терапії і підвищити її ефективність після прогресування на фоні стандартних режимів ХТ. З травня 2016 р. на базі лабораторії CSD Health Care було проведено молекулярне профілювання 30 пацієнткам з РМЗ, 96% з них були підібрані потенційно ефективні препарати, які не використовувались у попередніх схемах лікування.
Доповідь керівника Українського мамологічного центру, завідувача відділення пухлин грудної залози та її реконструктивної хірургії Національного інституту раку (м. Київ), доктора медичних наук, професора Івана Івановича Смоланки була присвячена хірургічному лікуванню у комплексній терапії РМЗ. Завдяки вдосконаленню методів медикаментозної та променевої терапії, а також кращому контролю країв резекції грудної залози сьогодні існує можливість виконання органозберігальних та реконструктивно-відновних операцій як на початкових стадіях РМЗ, так і після неоад’ювантного лікування.
Органозберігальні операції в багатьох онкологічних центрах становлять від 20 до 50% усіх радикальних операцій. Так, у прагненні до радикалізму більшість онкологів виконують широку резекцію, приблизно у 2/3 хворих спостерігається деформація молочної залози. Зараз радикальні резекції з приводу онкологічних захворювань у класичному варіанті втрачають свою значущість, перевагу надають онкопластичній резекції – резекції молочної залози з використанням пластичної хірургії для відновлення форми залози.
Особливу увагу доповідач приділив інтраопераційному контролю, основною метою якого є чистота країв резекції, як ефективному способу перевірки та профілактики реексцезій і локальних рецидивів. Чистий край резекції забезпечує достатній локальний контроль, у випадку позитивного краю резекції ризик місцевого рецидиву підвищується в 2 рази. Однак широкі краї резекції статистично значущо не покращують віддалені результати навіть у молодих пацієнток у випадку часточкового раку, несприятливого молекулярного фенотипу чи вираженого внутрішньопротокового компонента. Доведеними факторами ризику місцевого рецидиву після оранозберігальних операцій є наявність залишкової пухлини, неможливість проведення променевої терапії, молодий вік (до 35 років), а також наявність мутації BRCA1/2 (Morrow, ACSO, 2014).
Отже, сучасні вимоги до результатів хірургічного лікування РМЗ значно зросли. Вибір техніки органозберігальної операції проводиться індивідуально залежно від розміру та локалізації пухлини та розміру молочної залози. Реконструктивні операції є важливим та необхідним етапом у комплексному лікуванні хворих на РМЗ, враховуючи те, що загальна безрецидивна виживаність хворих на РМЗ після радикальної мастектомії з одномоментною реконструкцією не відрізняється від виживаності пацієнток без реконструкції. Вибір методу й термінів проведення реконструктивної операції залежить від стадії захворювання, конституційних особливостей пацієнтки та попередньо проведеної терапії. Використання аутотканин для реконструкції молочної залози вважається кращим, ніж використання аломатеріалів (імплантів), особливо коли йдеться про подальше проведення променевої терапії.
Продовжуючи тему реконструктивної хірургії грудної залози, лікар-онкохірург Комунального закладу «Клінічний онкологічний диспансер» Дніпровської обласної ради Дмитро Григорович Можаєв відзначив, що за даними Національного канцер-реєстру України за 2016 р. зареєстровано 14 406 випадків РМЗ, них 75,8% складає РМЗ І-ІІ стадії. Близько 70% всіх радикальних операцій становить мастектомія у різних модифікаціях, яка в свою чергу призводить до негативних фізичних та емоційних наслідків. Головними з них є відчуття неповноцінності, депресія з приводу втрати жіночності, що спричиняють незворотні зміни у соціальному житті. Доповідач підкреслив: якщо проведення мастектомії неминуче, вона має закінчитися реконструкцією молочної залози.
Існує багато видів реконструкції молочної залози, та найкращі результати досягаються при одномоментній реконструкції аутологічними клаптями. У 2015 р. у США 42% усіх реконструктивних операцій на молочній залозі власними тканинами становив варіант реконструкції вільним TRAM-клаптем (поперечний клапоть прямого м’яза живота) джерелом кровопостачання якого є нижня епігастральна артерія (Plastic surgery statistics report, 2015).
Отже, планування реконструктивно-пластичних операцій має проводитись одночасно з розробкою загального плану онкологічного лікування. Оперативне втручання має бути не тільки радикальним, а й максимально естетичним для забезпечення належної якості життя пацієнток.
У іншій доповіді Д.Г. Можаєв висвітлив проблематику лімфохірургії в Україні. Він відзначив, що проблема діагностики та лікування вторинної лімфедеми в Україні є дуже актуальною. Ключовими питаннями є відсутність методик виявлення вторинної лімфедеми на ранніх стадіях, відсутність єдиного реєстру пацієнтів із цією патологією, а також тотальне виконання лімфаденектомії на ранніх стадіях РМЗ (І-ІІа стадія). Як відомо, лімфедема – це хронічний персистуючий стан, який виникає у результаті порушення транспортування лімфи і супроводжується накопиченням рідини, збагаченої білком, у міжклітинному просторі у результаті дисбалансу між утворенням та утилізацією лімфи. Як правило, вторинна лімфедема – це ятрогенне ускладнення, що за даними останніх досліджень виникає у 30% жінок, які лікуються з приводу РМЗ.
Діагностику лімфедеми можна проводити за допомогою ICG-камери з використанням індоціаніну зеленого, лімфосцинтиграфії, магнітно-резонансної лімфографії та комп’ютерної томографічної ангіографії. Основним завданням лікування цієї патології є покращення якості життя. Терапія при вторинній лімфедемі включає як консервативні, так і хірургічні методи. При хірургічному лікуванні можливе накладання лімфовенозних анастомозів з допомогою мікрохірургічної техніки (техніка Koshima), проводиться трансфер аутологічних лімфатичних вузлів, а також виконується віброліпосакція за Bronson. Таким чином, вдосконалення мікрохірургічних технологій дозволить досягти хороших довготривалих ефектів.
Кандидат медичних наук, доцент Дінара Есенбеківна Риспаєва (Національний інститут раку, м. Київ) представила результати дослідження прогностичної та предиктивної ролі пухлинних стовбурових клітин та експресії топоізомерази ІІα у підвищенні ефективності лікування хворих на РМЗ.
Так, встановлено, що рівень експресії топоізомерази ІІα прямо корелює з проліферативною активністю пухлини молочної залози, це дозволяє використовувати цей показник як додатковий маркер агресивного росту пухлини. Індекс проліферації Кі‑67 >25% в ретроспективній і >16,6% в проспективній групі був прогностичним маркером високої експресії білка топоізомерази ІІα. Було також виявлено, що значна експресія топоізомерази ІІα в первинній пухлині істотно (р=0,008) зменшується після проведеної хіміотерапії, при чому не було встановлено взаємозв’язку з конкретним цитотоксичним препаратом, у тому числі з антрациклінами.
Виявлено достовірне зниження загальної виживаності при значній експресії топоізомерази ІІα, що може бути фактором для визначення прогнозу у раніше нелікованих пацієнтів. Вірогідність повної патологічної відповіді була вища у пацієнтів з потрійним негативним підтипом РМЗ (42,9%), індексом Кі‑67 з пороговим числом (28%), а також у пацієнтів з РМЗ ранніх стадій, де частота повної патологічної відповіді склала 21,4%. Найвища частота (64,6%) патоморфологічної відповіді була отримана на фоні неоад’ювантної хіміотерапії антрацикліном. При виявленні пухлинних стовбурових клітин необхідно враховувати інтенсивність зафарбовування, відсоток зафарбованих клітин СD44, СD24, а також співвідношення СD44‑позитивних клітин та СD24-негативних. Між наявністю пухлинних стовбурових клітин і несприятливим результатом встановлено тісний нелінійний зв’язок, на підставі чого була побудована нелінійна нейромережева модель типу багатошарового перцептрона (MLP-модель). MLP-модель дозволила ефективно прогнозувати віддалені та безпосередні результати лікування.
Під час конференції були обговорені сучасні тенденції в діагностиці злоякісних новоутворень і методи лікування РМЗ різних стадій, а також органозберігальні оперативні втручання. Фахівці обмінялися досвідом і думками щодо впровадження сучасних методів діагностики та лікування онкологічних захворювань.
Підготувала Катерина Марушко
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 4 (55), жовтень 2018 р