10 грудня, 2018
Еверолімус у комбінації з ендокринною терапією у жінок в постменопаузі з поширеним ER-позитивним HER2‑негативним раком молочної залози
Моно- або комбінована ендокринна терапія є стандартом лікування жінок у постменопаузі з поширеним гормон-рецепторпозитивним (HR+) HER2-негативним (HER2-) раком молочної залози (РМЗ). Проте в більшості випадків на фоні ендокринної терапії розвивається стійкість до лікування, відбувається рецидив і прогресування захворювання. Подвійне інгібування сигнального шляху mTOR (мішень рапаміцину ссавців) і рецепторів естрогенів може відновити чутливість пацієнтів із поширеним РМЗ до ендокринної терапії. Доклінічні дослідження також показали, що раннє застосування інгібіторів mTOR у комбінації з ендокринною терапією може сповільнити розвиток або запобігти резистентності до ендокринної терапії, попереджуючи появу гормоннезалежних клітин.
Еверолімус є пероральним потужним селективним інгібітором mTOR, який діє синергічно з летрозолом. У дослідженнях ІІ фази, у яких еверолімус вивчався в комбінації з ендокринними препаратами, такими як тамоксифен (тамоксифен у комбінації з еверолімусом; дослідження TAMRAD), летрозол або фулвестрант (дослідження PrECOG 0102), повідомлялося про підвищення ефективності лікування порівняно з лише ендокринною терапією в неоад’ювантному та ад’ювантному режимі в жінок у постменопаузі з поширеним HR+ РМЗ. У дослідженні ІІІ фази BOLERO‑2 еверолімус у комбінації з екземестаном значно збільшував медіану виживаності без прогресування (ВБП) порівняно з плацебо в комбінації з екземестаном у жінок із поширеним HR+ HER2- РМЗ, прогресування якого відбулося на фоні прийому нестероїдних інгібіторів ароматази (7,8 проти 3,2 міс; відносний ризик – ВР – 0,45; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,38-0,54), результатом чого стало затвердження комбінації еверолімусу та екземестану за цим показанням. При пошуковому аналізі дослідження BOLERO‑2 медіана ВБП також була вищою у пацієнтів, які отримували еверолімус у поєднанні з екземестаном у першій лінії при рецидиві захворювання після ад’ювантної терапії (ВР 0,39; 95% ДІ 0,25-0,62). Послідовні докази ефективності еверолімусу у цих дослідженнях підтверджують доцільність поєднання еверолімусу з ендокринною терапією у першій лінії лікування поширеного HR+ РМЗ.
У цьому дослідженні вивчали ефективність еверолімусу в комбінації з летрозолом в першій лінії у жінок в постменопаузі з поширеним естроген-рецепторпозитивним (ER+) HER2- РМЗ, а також можливість продовження лікування еверолімусом в поєднанні з екземестаном у пацієнток, в яких хвороба прогресувала на фоні першої лінії терапії.
Методи дослідження
BOLERO‑4 – це відкрите багатоцентрове дослідження ІІ фази, яке було проведено в 56 центрах 13 країн. У ньому взяли участь пацієнтки в постменопаузі з поширеним ER+ HER2- РМЗ. Ці пацієнтки мали вимірювані вогнища захворювання за критеріями оцінки відповіді солідних пухлин (RECIST, версія 1.0) або ураження кісток (літичні чи змішані). Іншими критеріями включення були функціональний статус за шкалою ECOG від 0 до 2, відсутність порушення функції кісткового мозку, печінки і нирок, а також відсутність відхилень у коагулограмі. Крім того, у дослідження були включені пацієнтки, які припинили отримувати неоад’ювантну ендокринну терапію 1 рік тому або більше. Хворі, що раніше отримували інгібітор mTOR, гормональну чи іншу системну терапію на пізніх стадіях захворювання, були виключені з дослідження.
Пацієнтки в першій лінії терапії отримували перорально еверолімус 10 мг/добу і летрозол 2,5 мг/добу до прогресування захворювання, розвитку неприйнятних токсичних ефектів або відкликання згоди. Пацієнтки, які припинили лікування у зв’язку з прогресуванням захворювання, на розсуд дослідників могли отримувати еверолімус (10 мг/добу) та екземестан (25 мг/добу) у другій лінії до подальшого прогресування захворювання, неприйнятних токсичних ефектів або відкликання згоди на лікування. Дозволялася також модифікація дози.
Дослідники та/або лікар-рентгенолог оцінювали пухлини за критеріями RECIST (версія 1.0), переважно за допомогою комп’ютерної томографії або магнітно-резонансної томографії, кожні 8 тижнів (±1 тиждень) до припинення першої лінії лікування; оцінювання також проведилося кожні 8 тижнів у пацієнток у другій лінії терапії. Скан- або фотопідтвердження для вимірюваного ураження шкіри були отримані принаймні через 4 тижні після первинної відповіді.
Первинною кінцевою точкою була ВБП у першій лінії терапії за оцінкою дослідника згідно з критеріями RECIST (версія 1.0). Вторинні кінцеві точки включали загальну виживаність (ЗВ) у першій лінії терапії, ВБП у другій лінії терапії за критеріями RECIST (версія 1.0), загальну відповідь (повну або часткову), клінічний ефект (повна/часткова відповідь або стабілізація захворювання тривалістю ≥24 тижнів) в обох групах (RECIST, версія 1.0). Безпечність терапії першої та другої лінії оцінювали за частотою виникнення несприятливих подій відповідно до критеріїв CTCAE (версія 4.0).
Результати
У період з 7 березня 2013 р. до 17 грудня 2014 р. 245 пацієнток були перевірені щодо відповідності вимогам включення у дослідження. Із них 202 жінки були включені у дослідження та отримували еверолімус у комбінації з летрозолом в першій лінії терапії (рис. 1). Середній вік пацієнток становив 64 роки (58-70 років). Більшість хворих мали метастатичну (n=194; 96%), а не місцевопоширену (n=8; 4%) форму РМЗ, а також 3 або більше метастатичних вузлів (n=137; 67,8%) і вісцеральні метастази, крім локалізації у центральній нервовій системі (n=123; 60,9%). Медіана часу з моменту останнього рецидиву до початку терапії першої лінії склала 1,2 міс (0,76‑1,84 міс); дата останнього рецидиву могла збігатися за часом із вперше встановленим діагнозом метастатичного захворювання. Дата збору даних для аналізу – 17 грудня 2016 року, що відповідає 24 міс після першого візиту останньої пацієнтки.
Терапію першої лінії продовжували отримувати 50 (24,8%) пацієнток, тоді як 152 (75,2%) припинили лікування. Найбільш поширеними причинами припинення лікування були прогресування захворювання (n=104; 51,5%) і розвиток побічних явищ (n=32; 15,8%). Медіана експозиції еверолімусу і летрозолу склала 64,2 та 75,1 тижня відповідно; середня фактична інтенсивність дози еверолімусу становила 8,5 мг/добу (6,0-9,9 мг/добу). Після прогресування захворювання на фоні першої лінії терапії 50 (24,8%) хворих отримували еверолімус у комбінації з екземестаном у другій лінії відповідно до рішення дослідників.
У другій лінії терапії середній вік пацієнток склав 62 роки (57-66 років). У більшості пацієнток на фоні терапії еверолімусом у комбінації з летрозолом розмір пухлини зменшувався в порівнянні з вихідним рівнем. Медіана ЗВ у пацієнток, які отримували еверолімус з летрозолом, не була досягнута (рис. 2).
Загалом було зареєстровано 50 (24,8%) летальних випадків, дані 152 (75,2%) пацієнток підлягали перевірці. Розрахункова ЗВ для інтервалу у 24 міс склала 78,7%.
У другій лінії терапії ВБП оцінили у 31 пацієнтки. Медіана ВБП на фоні терапії еверолімусом у комбінації з екземестаном склала 3,7 міс (табл., рис. 1). Загальна відповідь і рівень клінічної ефективності становили 6 та 28% відповідно.
Обговорення результатів дослідження
Сучасні настанови рекомендують проведення ендокринної терапії у першій лінії для пацієнтів із поширеним HR+ HER2- РМЗ, за винятком захворювання, яке безпосередньо загрожує життю. У цьому дослідженні ІІ фази медіана ВБП у жінок в постменопаузі з поширеним ER+ HER2- РМЗ при застосуванні еверолімусу в комбінації з летрозолом у першій лінії становила 22,0 міс; медіана ЗВ не була досягнута при медіані спостереження 29,5 міс. Схоже покращення ВБП спостерігалось у дослідженні BOLERO‑2, у якому еверолімус в комбінації з екземестаном порівнювався з плацебо в комбінації з екземестаном (за даними дослідників: 7,8 проти 3,2 міс; ВР 0,45; за даними незалежного центру: 11,0 проти 4,1 міс; ВР 0,38).
Результати BOLERO‑4 підтвердили обґрунтованість подвійного інгібування сигнального шляху mTOR і рецепторів естрогену в першій лінії терапії. Медіана ВБП, досягнута в цьому дослідженні, була особливо вражаючою з огляду на занедбаність захворювання у пацієнток: 96% мали метастази, 67,8% мали 3 і більше метастатичних вузлів, 60,9% мали вісцеральні метастази. Аналіз чутливості, проведений без цензурування пацієнток, які почали нову протипухлинну терапію, продемонстрував медіану ВБП, подібну до такої при первинному аналізі.
Останніми роками можливості лікування поширеного HR+ HER2- РМЗ значно розширилися за рахунок застосування інгібіторів циклінзалежних кіназ. У клінічних дослідженнях була встановлена перевага додавання палбоциклібу або рибоциклібу до ендокринної терапії в першій лінії. Незважаючи на ці нові варіанти лікування, доклінічні та клінічні дані показують, що комбінація інгібіторів mTOR та ендокринної терапії залишається важливим й ефективним варіантом лікування. Еверолімус продемонстрував синергізм відносно летрозолу в доклінічних моделях, а також у неоад’ювантному режимі при лікуванні хворих на РМЗ. Стосовно другої лінії терапії дослідження TAMRAD також показало, що додавання еверолімусу до тамоксифену підвищує ефективність лікування порівняно з застосуванням тільки тамоксифену, тоді як дослідження PrECOG 0102 підтвердило клінічну ефективність комбінації еверолімусу з фулвестрантом. Дослідження, представлене в цій статті, додатково підтверджує, що подвійне інгібування еверолімусом у поєднанні з ендокринною терапією є важливою терапевтичною опцією при поширеному HR+ HER2- РМЗ.
У цьому дослідженні не було отримано нових даних щодо безпечності препарату. Загалом профіль безпеки еверолімусу не відрізнявся від такого у попередніх дослідженнях, і випадки смерті внаслідок пневмонії або септичного шоку на фоні лікування узгоджуються з даними дослідження BOLERO‑2. Редукція дози або перерва в лікуванні еверолімусом у першій лінії були відносно частим явищем, у більшості випадків – унаслідок розвитку несприятливих подій. Однак більшість небажаних явищ мали 1-2 ступінь тяжкості, небажані явища 3-4 ступеня траплялись відносно нечасто.
Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.
Royce M. et al. Еverolimus plus endocrine therapy for postmenopausal women with estrogen receptor‑positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer a clinical trial. JAMAOncology. 2018
Переклала з англ. Катерина Марушко
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 4 (55), жовтень 2018 р