16 січня, 2019
Хвороби щитоподібної залози та вагітність
5-6 жовтня в Києві відбулася чергова Школа жіночого здоров’я, на якій були представлені найбільш актуальні аспекти невиношування вагітності. Вітчизняні та міжнародні (Ізраїль, Бельгія) спікери ознайомили аудиторію з діагностикою та лікуванням головних причин подібних станів.
Наукова програма заходу охоплювала питання факторів ризику та лабораторних предикторів невиношування вагітності, ультразвукових ознак загрозливого аборту, ролі генетичних чинників у ранньому перериванні вагітності, способів корекції істміко-цервікальної недостатності, токолізу та ведення передчасних пологів, лікування інфекцій у вагітних, ролі щитоподібної залози (ЩЗ) в перебігу вагітності.
Останньому питанню присвятив свій виступ професор Kris Poppe (Брюссель, Бельгія). Доповідач повідомив, що розлади функціонування ЩЗ поділяються на результати надлишку та дефіциту йоду, субклінічний гіпо- та гіпертиреоз, гіпотироксинемію, післяпологовий тиреоїдит.
– Загальновідомо, що між впливом тиреоїдних гормонів та функціонуванням репродуктивної системи існує тісний прямий та опосередкований зв’язок. Зокрема, рецептори до тиреотропного гормона (ТТГ) та трийодтироніну наявні на яйцеклітинах на всіх стадіях їх дозрівання (Colicchia M. et al., 2013). Такі рецептори виявляють також у жовтому тілі та клітинах плаценти. Крім того, спостерігається гомологічна подібність між рецепторами до ТТГ та хоріонічного гонадотропіну, що пояснює зростання синтезу гормонів ЩЗ під час вагітності.
Йод відіграє надзвичайно важливу роль в синтезі тиреоїдних гормонів. Показано, що в жінок, які тривало застосовували препарати йоду, спостерігається вища частота нормальних рівнів гормонів ЩЗ, ніж у разі епізодичного прийому. У зв’язку з цим сучасні акушерсько-гінекологічні рекомендації вказують на необхідність щоденного прийому йоду.
Адекватність вживання йоду на сьогодні оцінюється за медіаною йодурії (в одноразовій порції сечі), яка відображає споживання цього мікроелемента протягом кількох останніх днів. Для популяції, але не для окремих індивідуумів, були встановлені порогові значення медіани йодурії. Достатня кількість йоду в раціоні підтверджується медіаною йодурії на рівні 100 мкг/л у невагітних жінок та ≥150 мкг/л у вагітних. Адекватною медіаною йодурії для останніх є значення 150-249 мкг/л, показники 250-499 мкг/л свідчать про споживання йоду вище за фізіологічну потребу, а >500 мкг/л – про надмірне вживання цього мікроелемента (Leung A. M. et al., 2011).
Базовим показником контролю функції ЩЗ є ТТГ. Яким же є нормальний рівень ТТГ у сироватці крові та як його визначити? Згідно з рекомендаціями Американської тиреоїдної асоціації з діагностики та лікування хвороб ЩЗ під час вагітності та в післяпологовому періоді (2017), якщо можливо, слід встановлювати триместр-специфічні референтні значення сироваткового ТТГ, базуючись на показниках локальних популяцій вагітних жінок без встановленого діагнозу хвороб ЩЗ та антитіл до тиреопероксидази з оптимальним рівнем вживання йоду (Alexander E. K. et al., 2017). Така рекомендація ґрунтується на залежності гормонального фону від расової та етнічної приналежності. Якщо встановлення локальних норм неможливе, слід відняти 0,5 мОд/л від верхнього порогового значення в разі використання зазначеної лабораторної методики для невагітних жінок (зазвичай 0,5-4,0 мОд/л). Цим референтним значенням варто послуговуватися, починаючи з кінця першого триместру (7-12 тиж), з поступовим поверненням до діапазону норми для невагітних жінок у 2-3-му триместрах.
У період вагітності материнський гіпотиреоз визначають як концентрацію ТТГ, що перевищує верхню межу норми специфічного для вагітних контрольного діапазону. Сучасні рекомендації радять використовувати для діагностики лише ТТГ, а не показники гормонів ЩЗ.
Впливу вживання йоду на здоров’я матері та плода присвячена велика кількість досліджень. Встановлено, наприклад, що розповсюдженість синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю вища серед нащадків жінок, які проживають у йододефіцитних регіонах, ніж у випадку достатнього вживання йоду (Vermiglio F. et al., 2004). Рівень інтелекту (за показником IQ) у дітей, які мешкають у регіонах зі значним йододефіцитом, у середньому на 12,45 бала нижчий, ніж у їх однолітків, які живуть у регіонах з достатнім вживанням цього мікроелемента (Qian M. et al., 2005). В іспанському дослідженні встановлено, що в областях з помірним йододефіцитом діти з медіаною йодурії >100 мкг/л мають значно вищий рівень інтелекту, ніж діти з аналогічним показником <100 мкг/л (Santiago-Fernandez P. et al., 2004).
Крім того, дослідження J. L. Mills та співавт. (2018), в якому за жінками спостерігали упродовж щонайменше 15 менструальних циклів, показало, що в разі низького рівня йоду в сечі в жінок зменшується ймовірність зачаття. Автори встановили, що при співвідношенні йоду сечі до креатиніну сечі <50 мкг/г імовірність зачаття зменшується на 46%. Жодних кореляцій імовірності зачаття з ТТГ чи вільним тироксином виявлено не було.
В іншому нещодавньому дослідженні було продемонстровано пряму асоціацію преконцепційного йодного статусу матері з рівнем коефіцієнта інтелекту дитини. Цей зв’язок зберігався і після стандартизації за кількома показниками, у т. ч. за IQ матері. Автори зробили висновок, що надзвичайно важливо розпочинати прийом йоду не під час вагітності, а ще на стадії її планування (Robinson S. M. et al., 2018).
З такими хворобами ЩЗ, як аутоімунний тиреоїдит, субклінічний гіпотиреоз та ізольована гіпотироксинемія, пов’язана ціла низка акушерських та неонатальних ускладнень. Акушерські ускладнення включають викидні, гестаційну гіпертензію, прееклампсію, гестаційний діабет, відшарування плаценти, передчасні пологи, більш часту потребу в кесаревому розтині, а неонатальні – перинатальну смертність, часту потребу в перебуванні у відділенні інтенсивної терапії новонароджених, оцінку за шкалою Апгар <3 балів, респіраторний дистрес-синдром, занадто малу чи занадто велику масу тіла при народженні. Наприклад, мертвонародженість чи втрата плода фіксується при гіпотиреозі в 9 разів частіше, ніж при еутиреозі; гестаційна гіпертензія/прееклампсія та відшарування плаценти – у 3 рази частіше. Крім того, у народженого від матері з нелікованим гіпотиреозом потомства можливі негативні нейропсихологічні наслідки, наприклад уже згаданий синдром дефіциту уваги з гіперактивністю чи більш низький коефіцієнт інтелекту (Haddow J. E. et al., 1999).
Метааналіз 14 досліджень, що охопив 2573 жінки з нелікованим субклінічним гіпотиреозом та 54 515 жінок з еутиреозом, показав, що в підгрупі з недостатньою функцією ЩЗ спостерігається достовірно більша кількість випадків втрати вагітності (відношення ризиків (ВР) 1,93; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,40-2,64; р<0,0001), передчасних пологів до 37-го тиж гестації (ВР 1,30; 95% ДІ 1,05-1,60; р=0,015), відшарування плаценти (ВР 2,16; 95% ДІ 1,15-4,06; р=0,017) тощо (Chan S., Boelaert K., 2015).
З ризиком акушерських і неонатальних порушень пов’язані як дисбаланс гормонів ЩЗ, так і наявність антитіл до тканин залози. Проспективне обсерваційне дослідження дозволило встановити, що значний субклінічний гіпотиреоз (ТТГ 5,22-10,00 мОд/л) збільшує ризик викидня в 3,4 раза, наявність антитіл до тиреопероксидази (у т. ч. у сполученні з антитілами до тиреоглобуліну) – у 2,71 раза, а поєднання цих двох станів – у 9,56 раза (Liu H. et al., 2014). Якщо антитіла відсутні, різні значення ТТГ у межах норми не впливають на наслідки вагітності.
Що стосується несприятливих наслідків ізольованої гіпотироксинемії, метааналіз 6 досліджень за участю 760 жінок з цим станом та 33 473 жінок з еутиреозом виявив достовірно більшу частоту відшарувань плаценти (ВР 2,30; 95% ДІ 1,10-4,80; р=0,026) (Chan S., Boelaert K., 2015). Багато досліджень також підтвердили зв’язок ізольованої гіпотироксинемії з нижчим IQ, затримкою мовного розвитку, нижчою швидкістю реакції, зростанням ризику аутизму, більшою частотою шизофренії та синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю. Однак асоціація рівня тироксину з нейропсихологічним розвитком не є лінійною: як низькі, так і високі концентрації цього гормона здатні спричиняти низький коефіцієнт інтелекту дитини та малий об’єм сірої речовини мозку за даними магнітно-резонансної томографії (Korevaar T. I. et al., 2016). Отже, найбільш несприятливі наслідки вагітності (викидні, передчасні пологи) спостерігаються в разі ТТГ >4 мОд/л та/або наявності антитіл до тиреопероксидази, а низький рівень тироксину пов’язаний з нейроінтелектуальними розладами потомства.
Не викликає сумнівів, що йодний статус жінки до та під час вагітності впливає на баланс тиреоїдних гормонів та на акушерсько-неонатальні наслідки відповідно. Для остаточного підтвердження цього зв’язку було проведено багато досліджень, які вивчали вплив вживання йодованих продуктів чи добавок йоду на перебіг вагітності/пологів та здоров’я новонароджених. Наприклад, на території м’якого йододефіциту в Італії вживання йодованої солі протягом 24 міс до вагітності зменшило ризик дисфункції ЩЗ у жінок з негативним результатом обстеження на антитиреоїдні антитіла (Leung A. M. et al., 2011). Систематичний огляд R. Vissenberg та співавт. (2012) показав, що лікування гіпотиреозу левотироксином дозволило зменшити кількість викиднів та передчасних пологів. Це було підтверджено і в дослідженні S. Nazarpour та співавт. (2017), в якому взяли участь жінки з аутоімунними захворюваннями ЩЗ. Найкращі результати були отримані для вагітних з рівнем ТТГ <4,0 мОд/л. S. Maraka та співавт. (2017) показали, що інтенсифікація режиму прийому левотироксину під контролем рівня ТТГ супроводжується зменшенням кількості випадків переривання вагітності. Це підтверджує потребу не лише у своєчасному початку лікування, а й в адаптації терапії під потреби кожної конкретної пацієнтки.
Однак застосування левотироксину під час вагітності не дозволяє уникнути всіх негативних наслідків. У дослідженні CATS порівнювали коефіцієнт інтелекту дітей віком 3,2 року, народжених від матерів з лікованим за допомогою левотироксину та нелікованим гіпотиреозом. Достовірної різниці виявлено не було (Lazarus J. H., 2012). B. M. Casey та співавт. (2017) провели аналогічне дослідження, проаналізувавши дані дітей віком 5 років, і також не виявили жодної різниці в моторній, мовній та когнітивній функціях. Отримані результати можна пояснити призначенням занадто високих доз левотироксину або пізнім початком лікування (на 16-20-му тиж вагітності). У зв’язку з цим професор Kris Poppe зробив висновок, що в пацієнток із субклінічним гіпотиреозом та аутоімунним тиреоїдитом терапія левотироксином суттєво зменшує кількість викиднів та передчасних пологів, особливо в разі ТТГ >4,0 мОд/л та наявності антитіл до тиреопероксидази, однак варто вчасно розпочинати терапію й уникати надмірного лікування.
Отже, що слід робити в щоденній лікарській практиці? У рекомендаціях Американської тиреоїдної асоціації з діагностики та лікування хвороб ЩЗ під час вагітності та в післяпологовому періоді (2017) зазначено, що в більшості регіонів світу вагітним жінкам або жінкам, які планують вагітність, слід приймати 150 мкг йоду у формі калію йодиду щоденно. Оптимальним часом початку прийому йоду є 3 міс до планованої вагітності.
На жаль, більшість полівітамінів містять йод у досить малій кількості, що не дозволяє створити оптимальну для зачаття та профілактики акушерсько-неонатальних ускладнень концентрацію (Vandevijvere S. et al., 2013). На відміну від стандартних полівітамінів, Йодомарин® 200 («Берлін-Хемі АГ», Німеччина) містить 262 мкг калію йодиду в 1 таблетці, що відповідає 200 мкг йодиду. Ця доза забезпечує досягнення необхідної концентрації йоду в сироватці крові.
У щоденній практиці лікар зазвичай спостерігає 3 типові ситуації: вагітність у поєднанні з лікованим раніше гіпотиреозом, у т. ч. субклінічним; вагітність з нещодавно виявленим гіпотиреозом; вагітність із встановленим гіпотиреозом, що потребує лікування. Американська тиреоїдна асоціація надає чіткі рекомендації щодо ведення таких пацієнток.
- Для лікування вагітних на сьогодні рекомендується лише пероральний левотироксин; не слід застосовувати препарати трийодтироніну чи висушеної ЩЗ.
- Жінкам з встановленим діагнозом гіпотиреозу, які лікуються та планують вагітність, необхідно до зачаття визначити рівень ТТГ та скоригувати дозу левотироксину до досягнення ТТГ від нижньої межі норми до 2,5 мОд/л.
- Вагітним з нещодавно виявленим маніфестним гіпотиреозом слід приймати левотироксин у дозі 2,33 мг/кг/добу в разі ТТГ >10 мОд/л або в дозі 1,42 мг/кг/добу у випадку ТТГ 4,2-10 мОд/л (Abalovich M. et al., 2013).
- При вперше виявленому субклінічному гіпотиреозі та ТТГ >2,5 мОд/л вагітним показане визначення антитіл до тиреопероксидази.
- Вагітні з встановленим гіпотиреозом, які лікувалися раніше, зазвичай потребують збільшення дози левотироксину на 20-30%, яке можуть провести самостійно, негайно повідомивши про це лікарю. Один з найпростіших способів такого збільшення – прийом двох додаткових таблеток на тиждень.
- Жінкам з явним чи субклінічним гіпотиреозом та особам, які належать до групи ризику гіпотиреозу (з антитілами до тканин ЩЗ, після гемітиреоїдектомії або лікування радіоактивним йодом), рекомендується визначати сироватковий ТТГ кожні 4 тиж до середини гестації та щонайменше 1 раз упродовж 30 тиж гестації.
- Що стосується післяпологового періоду, у цей час слід зменшити дозу левотироксину до преконцепційного рівня та провести визначення ТТГ приблизно через 6 тиж після пологів.
Загалом кажучи, лікарська тактика залежить від наявності антитіл до тиреопероксидази та рівня ТТГ.
Для контролю популяційного здоров’я велике значення мають скринінгові стратегії, тобто виявлення захворювання в осіб без симптомів/ознак патологічного стану. Однак надмірне захоплення скринінгом має свої недоліки, серед яких – гіпердіагностика, підвищена тривожність пацієнтів, призначення зайвих подальших обстежень чи лікування. На сьогодні не існує доказів за чи проти загального скринінгу відхилень ТТГ на ранніх стадіях вагітності або в преконцепційному періоді (крім жінок, які використовують репродуктивні технології). Загальний скринінг для виявлення низьких концентрацій вільного тироксину також не рекомендується. У разі підтвердження вагітності аналіз на ТТГ слід рекомендувати жінкам з факторами ризику хвороб ЩЗ, як-от: анамнез гіпо- чи гіпертиреозу; ознаки дисфункції ЩЗ; наявність антитиреоїдних антитіл чи зобу; анамнез опромінення голови чи шиї, хірургічних втручань на ЩЗ; вік >30 років; наявність цукрового діабету 1 типу чи інших аутоімунних хвороб; викидні, передчасні пологи, непліддя в анамнезі; ≥2 вагітностей в анамнезі; сімейний анамнез хвороб ЩЗ чи аутоімунних патологій; морбідне ожиріння (індекс маси тіла >40 кг/м2); застосування аміодарону, літію, йодовмісних контрастних препаратів; проживання в регіоні з помірним/тяжким йододефіцитом.
Хоча офіційні рекомендації не радять проводити загальний скринінг субклінічного гіпотиреозу, більшість авторів зазначають про потребу в ньому у зв’язку з вираженим сприятливим впливом лікування левотироксином на акушерські наслідки. На жаль, досі невирішеними залишаються ще деякі питання щодо скринінгу. Зокрема, чи слід включати вільний тироксин та антитіла до тиреопероксидази до скринінгових тестів? Як часто необхідно вимірювати ТТГ? Якими є подальші обстеження в разі виявлення змін? При якому рівні ТТГ слід розпочинати лікування тироксином? Як моніторувати лікування в цих пацієнток? Чи потрібно продовжувати тироксинотерапію після пологів?
Отже, доповідь професора Kris Poppe охопила ключові проблеми ведення вагітних пацієнток з порушеннями функціонування ЩЗ, зокрема субклінічним та явним гіпотиреозом. Своєчасне обстеження та лікування відповідно до рекомендацій, а також преконцепційний початок прийому йоду з подальшим продовженням протягом усього терміну вагітності є запорукою контролю патологій ЩЗ у цього контингенту.
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (440), жовтень 2018 р.