4 лютого, 2019
Терапевтичні аспекти вибору препаратів для менеджменту цукрового діабету
13-14 вересня в мальовничому Львові в рамках масштабного науково-освітнього проекту «Школа Ендокринолога» відбулася чергова регіональна науково-практична конференція. Такі заходи зазвичай збирають багато ендокринологів, неврологів, лікарів загальної практики, хірургів і спеціалістів багатьох інших галузей з усіх куточків України. Як завжди, не можна не зазначити змістовність та актуальність лекцій, майстер-класів, які передусім орієнтовані на практичне застосування. У своїх доповідях провідні фахівці ендокринології висвітили різноманітні теми й торкнулися важливих питань.
Сьогодні фармакологічний ринок пропонує велику кількість пероральних цукрознижувальних препаратів (ЦЗП), і перед лікарем постає проблема щодо адекватного вибору гіпоглікемічного засобу. Тож доповідь керівника відділу діабетології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ), доктора медичних наук Любові Костянтинівни Соколової про переваги та недоліки різних груп ЦЗП стала однією з найактуальніших.
– Розповсюдженість цукрового діабету (ЦД) невпинно зростає у всьому світі, насамперед – у регіонах із низьким соціально-економічним рівнем розвитку. За прогнозами IDF (International Diabetes Federation – Міжнародна федерація діабету) до 2045 року очікуваний приріст кількості хворих на ЦД в Європі складає 16% у порівнянні з 2017 роком. Є й інші вражаючі цифри: у світі в одного з двох дорослих ЦД залишається недіагностованим.
У лікуванні діабету одне з ключових місць посідає модифікація способу життя, що, у свою чергу, передбачає нормалізацію маси тіла, достатнє регулярне фізичне навантаження та дієтотерапію. Зменшення загальної калорійності страв, відсотку вуглеводів, більш повільний прийом їжі та рідин, збільшення в раціоні клітковини, сповільнення випорожнення шлунку та інгібування ензиматичного перетворення полісахаридів у моносахариди допоможуть знизити рівень постпрандіальної глікемії. На останньому треба зупинитися більш детально, оскільки саме на цьому принципі базується механізм дії однієї з груп ЦЗП – інгібіторів α-глюкозидази (ІАГ).
В Україні одним із представників ІАГ є воглібоз, добре відомий на фармакологічному ринку під торговою назвою Воксид®. Особливістю цієї групи препаратів є їхній вплив на постпрандіальну глікемію та інсулінемію шляхом інгібування інтестинальних α-глюкозидаз, що може використовуватись і як альтернатива, і як додаткова терапія в пацієнтів із порушеною толерантністю до глюкози для запобігання розвитку в них ЦД 2 типу. За деякими даними, прийом ІАГ дає змогу досягти й зменшити ризик виникнення серцево-судинних (СС) захворювань. Отже, обґрунтованими треба визнати показання до застосовування Воксиду в лікуванні ЦД 2 типу в якості моно- або комбінованої терапії з іншими пероральними ЦЗП чи інсуліном, а також ЦД 1 типу разом з інсуліном і профілактика ЦД 2 типу в пацієнтів із виявленим порушенням толерантності до глюкози.
Відповідно до світових рекомендацій з ведення хворих на ЦД, зокрема EASD (European Association for the Study of Diabetes – Європейської асоціації з вивчення ЦД) та ADA (American Diabetes Association – Американська діабетична асоціація), крім модифікації способу життя препаратом вибору корекції вуглеводного обміну залишається метформін. З-серед його переваг варто зазначити відсутність ризику гіпоглікемії, доступну ціну, нейтральність відносно набору ваги, добру переносимість і наявність форм випуску, які дають можливість приймати метформін 1 раз на день. Головними недоліками є виникнення побічних явищ із боку шлунково-кишкового тракту, розвиток дефіциту вітаміну В12 при тривалому прийомі та, доволі рідко, лактоацидозу. Основне обмеження для застосування метформіну – зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), яке потребує зменшення дози, а при ШКФ <30 мл/хв цей препарат протипоказаний.
Доступний та ефективний метформін у нашій країні – препарат Метамін®, що випускається в таблетованій формі в дозах 500 мг, 850 мг і 1000 мг. Актуальність застосування цього лікарського засобу підкріплена сьогодні його включенням до програми «Доступні ліки», згідно з якою Метамін® 500 мг і 850 мг відпускається без будь-якої доплати.
Іще одне важливе питання – вибір ЦЗП у пацієнтів із СС патологією. У таких пацієнтів доведена перевага призначення агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду‑1 (GLP‑1), наприклад ліраглутіду та інгібіторів натрій-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), наприклад емпагліфлозину, що дає можливість знизити смертність від кардіоваскулярних наслідків у хворих із високим ризиком розвитку СС подій. Рекомендації EASD та ADA 2018 р. також наголошують на безпеці призначення GLP‑1 та SGLT2 у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю.
Відносно новим напрямом лікування ЦД 2 типу є метаболічна хірургія, до якої звертаються в разі неефективності інших методів боротьби з ожирінням за умови індексу маси тіла пацієнта ≥40 кг/м2 або в межах 35-39 кг/м2 у поєднанні з низьким рівнем контролю ЦД.
Іншій групі ЦЗП, що вже тривалий час з успіхом використовується в лікуванні ЦД 2 типу, а саме похідним сульфонілсечовини (ПСС), була присвячена доповідь лікаря-ендокринолога, асистента кафедри ендокринології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», кандидата медичних наук Юлії Богуславівни Бельчиної.
– ЦД 2 типу складає 85-90% серед інших форм діабету і являє собою гетерогенний стан, що характеризується інсулінорезистентністю (ІР) та дефектом секреції інсуліну. Ризик ускладнень ЦД прямо корелює з рівнем глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), що підкреслює необхідність досягнення цільових значень глікемії.
Яка ж тактика призначення ЦЗП? Передусім рекомендується призначати один обраний препарат зі збільшенням за необхідності його дози до максимальної. Якщо терапія не демонструє позитивної динаміки, до неї необхідно додати ЦЗП іншої групи в середній терапевтичній дозі, а за умови відсутності відповіді на таку комбінацію дозу другого препарату теж підвищують до максимальної. Якщо максимальні дози попередніх ЦЗП неефективні, можливе поєднання трьох препаратів.
Хороші результати демонструє комбінована терапія ЦЗП із включенням до неї ПСС, серед яких сьогодні застосовуються представники 2-го (глібенкламід, гліпізид, гліклазид, гліквідон) та 3-го (глімепірид) покоління. Усі сучасні ПСС мають різні властивості щодо стимулювання секреції інсуліну, і це необхідно враховувати під час призначення препаратів у конкретних хворих. Так, на тлі тривало персистуючого ЦД 2 типу з помірно вираженим порушенням секреторної відповіді перевагу треба надавати препаратам, які стимулюють β-клітини більшою мірою (глібенкламід, гліпізид, середні й високі дози глімепіриду). У той час як у дебюті захворювання починати лікування необхідно із засобів, що в меншій мірі впливають на секрецію інсуліну та рідше призводять до гіпоглікемії (глімепірид).
З усіх ПСС виділяється швидкодіючий препарат із пролонгованим періодом дії глімепірид (Глимакс®). Крім центрального впливу на підшлункову залозу (ПЗ) він має виражену периферичну активність, що реалізується завдяки збільшенню синтезу жирів і глікогену та посиленню захоплення глюкози тканинами. Препарату притаманний низький ризик розвитку гіпоглікемії, зумовлений швидкою дисоціацією глімепіриду з рецептором та його найменшою стимулюючою дією на секрецію інсуліну.
У пацієнтів із ЦД 2 типу, які отримують ПСС 1-го та 2-го покоління, інфаркт міокарда виникає частіше та характеризується більш тяжким перебігом. Враховуючи це, у разі серцевої катастрофи їх необхідно відмінити й призначити інсулін. ПСС 3-го покоління позбавлені негативного впливу на СС систему завдяки здатності селективно блокувати лише K+-канали β-клітин ПЗ за відсутності їх взаємодії з АТФ-залежними К+-каналами міокарда. Тож пацієнтів, що отримують глімепірид, не обов’язково переводити на інсулін на тлі гострого коронарного синдрому. Додатковою кардіологічною перевагою глімепіриду (Глимаксу) є його антиатерогенний ефект.
Згідно із сучасними тенденціями лікування ЦД 2 типу, у будь-якій комбінації ЦЗП рекомендується використання метформіну (Метамін®). У групі ПСС засобом вибору для пацієнтів із ЦД 2 типу, у яких не було досягнуто рекомендованого глікемічного контролю навіть після модифікації способу життя та застосування монотерапії метформіном (Метамін®), є Дуглимакс®, до складу якого входить метформін уповільненого вивільнення в дозі 500 мг та глімепірид 1 мг або 2 мг, що є ефективною фіксованою комбінацією з високим показником комплаєнса.
У разі призначення будь-якого ПСС необхідно пам’ятати, що їх вживання одночасно з антибактеріальними сульфаніламідами, тетрациклінами, фторхінолонами, непрямими антикоагулянтами, саліцилатами, а також алкогольними напоями може посилювати цукрознижувальну дію та, відповідно, збільшувати ризик розвитку гіпоглікемії. У той час як паралельне застосування ПСС із діуретиками тіазидового ряду чи антагоністами кальцію (АК) може призводити до послаблення гіпоглікемічної дії.
Наявність метаболічного синдрому часто виявляється у вигляді поєднання гіперглікемії та підвищеного артеріального тиску (АТ), що залишається одним із ключових питань ведення хворих на ЦД. Заступник керівника експертного консультативно-діагностичного та лікувального центру із симптоматичних гіпертензій ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), кандидат медичних наук Оксана Леонідівна Рековець зауважила, що лікування артеріальної гіпертензії (АГ) у хворих на ЦД має певні особливості.
– Під АГ розуміють стійке підвищення систолічного АТ вище 140 мм рт. ст. та бо діастолічного АТ понад 90 мм рт. ст. Стратифікація СС ризику, окрім стадії і ступеня АГ, враховує наявність інших факторів ризику, уражень органів-мішеней, супутніх захворювань. За умови поєднання АГ із ЦД пацієнтів відносять до групи з високим або дуже високим (за ознаками ушкодження органів-мішеней) ризиком, що вимагає негайного призначення медикаментозного лікування.
Зазвичай препаратами першої лінії терапії АГ є тіазидні та тіазидподібні діуретики, блокатори рецепторів до ангіотензину-II (БРА), інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) та АК. У дорослих із ЦД та АГ можливе призначення усіх вищеназваних груп препаратів, проте перевага надається (особливо за наявності альбумінурії) комбінації блокаторів ренін-ангіотензинової системи з АК чи тіазидними/тіазидподібними діуретиками, тоді як поєднання блокаторів ренін-ангіотензинової системи різної направленості, наприклад іАПФ та БРА, не показане.
Найбільша прихильність у хворих при лікуванні АГ спостерігається до БРА. Серед представників цієї групи добре себе зарекомендував телмісартан (відомий під торговою назвою Хіпотел®), який має найдовший період напіввиведення (20-24 год) з можливістю призначення препарату 1 р./день. Подвійний механізм дії надає телмісартану переваги в лікуванні пацієнтів із метаболічним синдромом, оскільки він допомагає не лише нормалізувати АТ, але й вплинути на ІР, дисліпідемію, запалення, проліферацію клітин, що призводить до гальмування атеросклерозу.
Хіпотел® у дозі 40-80 мг демонструє високу ефективність у досягненні цільового рівня офісного АТ та зниженні індексу НОМА за рахунок зменшення концентрації інсуліну в крові протягом 24 тиж у більшості хворих як у монотерапії, так і в комбінації з АК амлодипіном 2,5-5 мг (Семлопін®). Метаболічні ефекти щодо покращення показників вуглеводного обміну більш виражені в телмісартану, як порівняти з лозартаном, ірбесартаном, а також атенололом і фозиноприлом. При цьому за необхідності терапії гідрохлортіазидом комбінація з телмісартаном дозволяє зберегти позитивну динаміку ІР, тоді як поєднання гідрохлортіазиду з атенололом навіть погіршують її, підвищуючи індекс НОМА.
Хіпотел® (телмісартан) має певні особливості метаболізму. Наприклад, у жінок концентрація препарату в плазмі крові в 3 рази вища, ніж у чоловіків. Важливо, що в пацієнтів старшої вікової групи фармакокінетика телмісартану не відрізняється. У хворих із нирковою та печінковою недостатністю період напіввиведення не змінюється. Варто зазначити й цінову доступність Хіпотелу.
Наступним аспектом, що потребує уваги в пацієнтів із ЦД і АГ, є нормалізація ліпідного спектру крові та призначення статинів. Це допомагає ефективно знизити вміст холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), вплинути на розвиток атеросклерозу та, згідно із сучасними даними, знизити ризик виникнення панкреатиту. Відомим препаратом є Етсет® (аторвастатин), який має дозозалежний ефект щодо зниження ХС ЛПНЩ. При цьому на тлі прийому аторвастатину спостерігається така ж ступінь регресу коронарного атеросклерозу, що й при вживанні розувастатину. Перевагами аторвастатину (Етсету) над розувастатином є його ліпофільність і здатність накопичуватись у високих концентраціях у позапечінкових тканинах і органах, у тому числі нирках, що сприяє значущому зниженню протеїнурії та збільшує ШКФ.
Оскільки СС ураження у хворих на ЦД посідають одне з провідних місць, кардіоваскулярний профіль має неодмінно враховуватись у менеджменті пацієнтів із ЦД. Саме на цьому закцентував увагу присутніх у своїй доповіді лікар-ендокринолог відділу профілактики ендокринних захворювань Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України (м. Київ), доктор медичних наук, професор Володимир Іванович Паньків.
– ЦД – справжня епідемія XXI сторіччя. Оскільки найбільша частина фінансових витрат пов’язана з лікуванням ускладнень ЦД, вартий уваги той факт, що у хворих на ЦД у 2-3 рази вищий ризик СС патології, розвиток якої практично неминучий за відсутності адекватного глікемічного контролю.
Модифікація способу життя та призначення базового препарату – метформіну у вигляді монотерапії чи в комбінації з іншими пероральними ЦЗП або інсуліном лежать в основі лікування ЦД 2 типу. За умови серцевої недостатності (СН) саме метформін має переваги над іншими ЦЗП, оскільки він дає можливість знизити СС смертність, ризик розвитку нових випадків СН та частоту гострого інфаркту міокарда у хворих на ЦД 2 типу.
Основою терапії ЦД 2 типу за кордоном і в Україні поряд з метформіном залишаються ПСС. Їхня популярність ґрунтується на великому практичному досвіді, високій цукрознижувальній активності, доведеній здатності запобігати судинним ускладненням, мінімальній кількості клінічно значущих побічних ефектів на тлі порівняно невисокої вартості.
Як уже зазначалося, глімепірид (Глимакс®) має подвійний механізм дії: збільшує секрецію інсуліну ПЗ і підвищує чутливість органів-мішеней до інсуліну. Проте, якщо порівнювати з іншими ПСС, глімепірид набагато менше стимулює секрецію інсуліну ПЗ, зберігаючи її ресурс, і не призводить до гіперінсулінемії. Для нього характерний і виражений протекторний СС ефект. При використанні глімепіриду (Глимакс®) реєструється не лише статистично значуще зниження рівнів базальної, середньодобової і постпрандіальної глікемії, але й підвищення показників фракції ХС ліпопротеїнів високої щільності, достовірне зменшення загального ХС, тригліцеридів та маркера раннього ураження СС системи – мікроальбумінурії. Глімепірид є оптимальним для будь-яких лікарських комбінацій. Його застосування відрізняється широкими можливостями дозування, що має важливе значення у виборі препарату у хворих на прогресуючий ЦД 2 типу, оскільки вони потребують особливо ретельного, покрокового, підбору дози до максимально можливої. До того ж ЦД 2 типу часто супроводжується коморбідними станами, тому дуже вагомим є високий профіль безпеки Глимаксу.
Дуже цікавими виявилися результати дослідження флорентійських вчених щодо щорічної смертності хворих на ЦД 2 типу, які отримували комбінацію метформіну з ПСС. Найвища смертність спостерігалася в пацієнтів, яким було призначено метформін і глібенкламід, у 4 рази меншою була смертність на тлі прийому комбінації метформіну й гліклазиду і у 20 разів меншою – комбінації метформіну з глімепіридом (Дуглимакс®). В іншому дослідженні призначення метформіну з глімепіридом (Дуглимакс®) сприяло достовірному зменшенню глікемії натще, постпрандіальної глікемії та HbA1с у порівнянні з монотерапією метформіном. Спостерігались і додаткові ефекти: прийом комбінації препарату Дуглимакс® призводив до достовірного підвищення вмісту фолієвої кислоти та вітаміну B12 у плазмі.
Іще одною групою препаратів, що можуть застосовуватись у хворих на ЦД 2 типу на тлі супутньої кардіоваскулярної патології, є тіазолідиндіони, зокрема їх представник піоглітазон, відомий під торговою назвою Глютазон®, який здатний посилювати інсулін-індуковане захоплення глюкози. Піоглітазон знижує ризик виникнення ЦД у хворих на ІР і предіабет. Сьогодні це єдиний клас препаратів, які специфічно поліпшують діастолічну функцію серця, що розвивається у відповідь на наростання ІР. Серед інших переваг Глютазону – його антиатерогенна дія та можливість позитивно впливати на ліпідний профіль. Глютазон® – доступний за вартістю препарат у трьох дозуваннях – 15 мг, 30 мг та 45 мг, виробництво якого відповідає стандартам EU GMP.
Отже, вибір ЦЗП, як ми бачимо, не обмежується суто ендокринологічними аспектами. Він має бути комплексним, з урахуванням як терапевтичних, так і економічних питань, що в сукупності впливають на комплаєнс, безпеку та успішність лікування ЦД. Представлені на українському фармакологічному ринку вітчизняні препарати, про які йшла мова й під час «Школи Ендокринолога», залишаються доступними та високоефективними опціями.
Підготувала Тетяна Радіонова
Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (43) жовтень 2018 р.