9 березня, 2019
Пробіотики: сучасні досягнення та виклики
Термін «пробіотики» увів у науковий обіг ще в 1953 році німецький професор Вернер Коллат. Згідно з визначенням науковця пробіотики – це органічні та неорганічні харчові добавки, необхідні для пацієнтів, які вживають велику кількість високоочищених продуктів. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) згодом доповнила визначення цього терміна, власне конкретизувала, що йдеться саме про непатогенні для організму людини мікроорганізми, які мають здатність пригнічувати ріст патогенної та умовно-патогенної мікрофлори. Незважаючи на те що вивчення впливу пробіотиків на здоров’я людини триває вже понад півстоліття, дослідження їх терапевтичних ефектів залишається надзвичайно актуальним. Щороку у рамках багатьох наукових заходів експерти діляться з колегами цінним досвідом використання пробіотиків. А цьогоріч усі охочі мали унікальну нагоду долучитися до першої в Україні конференції з питань пре- та пробіотичної терапії, яка відбулася 20-21 лютого в м. Києві. Наукова програма заходу передбачала доповіді вітчизняних та зарубіжних експертів, а також майстер-класи та панельні дискусії. Доповідачі докладно розглянули такі питання: використання пробіотиків в акушерстві та неонатології, їх значення у лікуванні респіраторних захворювань та зміцненні імунітету у дітей, їх ролі у корекції функціональних порушень шлунково-кишкового тракту (ШКТ), а також поширені міфи, пов’язані з їх застосуванням. Особливо актуальним є використання пробіотиків у лікуванні захворювань органів травлення. Ціла низка доповідей була присвячена цій проблематиці, а саме: ролі порушення кишкової мікробіоти у патогенезі захворювань верхніх відділів ШКТ, взаємозв’язку мікрофлори кишечнику та кардіоваскулярного ризику, можливостям використання пробіотиків як доповнення до ерадикаційної терапії Helicobacter pylori, трансплантації фекальної мікробіоти (ТФМ) та можливостям її впровадження в Україні. Окрім цього, у рамках конференції розглянуто багато інших актуальних тем, які активно обговорюють в українських наукових колах.
Конференція стала чудовою можливістю здобути нові знання та навики для фахівців різних спеціальностей – гастроентерологів, дієтологів, акушерів-гінекологів, неонатологів, алергологів, імунологів, пульмонологів, педіатрів, терапевтів, сімейних лікарів та усіх, кого цікавлять можливості використання пре- та пробіотичної терапії у лікуванні пацієнтів.
Доповідь про роль мікробіому у розвитку запальних та функціональних порушень кишечнику та можливості його корекції представив професор кафедри терапії Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, доктор медичних наук Андрій Едуардович Дорофєєв.
– Ця тема – надзвичайно актуальна, адже захворювання кишечнику є мультидисциплінарною проблемою. В Україні та у світі постійно зростає частота функціональних розладів ШКТ, хвороби Крона та неспецифічного виразкового коліту. Такі пацієнти потребують ретельної диференційної діагностики і тривалої терапії, а оперативне лікування призводить до інвалідизації. Виділяють 4 основні компоненти патогенезу захворювань кишечнику: зміни геному, імуному, мікробіому та дія зовнішнього середовища. Ці зміни, у свою чергу, призводять до порушення слизового бар’єра ШКТ, який утворюють клітини епітелію кишечнику, слиз та кишкова мікробіота. Доведено, що зміни мікрофлори та слизового бар’єра кишечнику спричиняють як запальні, так і функціональні захворювання. У таких пацієнтів, зокрема, зменшується кількість біфідобактерій та Firmicutes, водночас збільшується кількість актинобактерій. Для нормалізації функції слизового бар’єра кишечнику застосовують протизапальні препарати, а також лікарські засоби, які впливають на мікробом (пробіотики, пребіотики, синбіотики, антибіотики). Окрім цього, за наявності показань пацієнту проводять ТФМ, а також ад’ювантну терапію.
Сьогодні для корекції порушень мікрофлори кишечнику переважно використовують моноштами бактерій. Так, добре себе зарекомендували Faecalibacterium prausnitzii, які мають здатність синтезувати бутират у кишечнику. Бутират чинить протизапальну дію, відновлює проникність слизового бар’єра кишечнику та знижує синтез прозапальних цитокінів (фактора некрозу пухлини, інтерлейкінів 1 та 6). Дедалі більш широкого застосування набуває Bifidobacterium infantis 35624, яка не має острівців патогенності, не передає медикаментозну стійкість, виживає при транзиті по ШКТ, стійка до дії жовчних кислот та підвищує резистентність до сальмонели. Пацієнти, які отримували препарат, який містить у своєму складі Bifidobacterium infantis 35624, відзначали зменшення абдомінального болю та інших загальних симптомів синдрому подразненого кишечнику (СПК). Таким чином, пробіотики відіграють важливу роль у корекції порушень слизового бар’єра кишечнику та в лікуванні як запальних, так і функціональних захворювань ШКТ.
Головний науковий співробітник Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, доктор медичних наук, професор Сергій Михайлович Ткач представив доповідь «Трансплантація фекальної мікробіоти: європейські клінічні рекомендації та перший український досвід».
Терапевтичні підходи до корекції порушень мікрофлори кишечнику включають: дієту; використання антибіотиків (метронідазолу, ванкоміцину, рифаксиміну, фідаксоміцину), пробіотиків, пребіотиків (лактулози, інуліну), синбіотиків; ТФМ. Науково обґрунтовані дані про проведення ТФМ та публікації, в яких описані клінічні випадки лікування псевдомембранозного коліту шляхом використання фекальних клізм, датовані 1958 роком. Учені очікували, що процедура ТФМ буде стандартизована та спрощена, але застосування антибіотиків завадило цьому та на декілька десятиліть відтермінувало її впровадження у клінічну практику. ТФМ знову стала актуальною у зв’язку з лікуванням рецидивуючих кишкових клостридійних інфекцій. Відтоді ця процедура набувала дедалі більш широкого застосування, однак так і не стала стандартизованою. І лише у 2016 р. ухвалений Європейський консенсус з проведення ТФМ у вигляді практичного керівництва для лікарів. Основним та єдиним показанням до її застосування є псевдомембранозний коліт, спричинений інфекцією Clostridium difficile. У рекомендаціях підкреслюється, що за допомогою ТФМ здорового донора реципієнту можна нормалізувати склад мікробіоти в ураженій товстій кишці. У цей час тривають дослідження з оцінки ефективності ТФМ у лікуванні неспецифічного виразкового коліту, хвороби Крона, антибіотикасоційованої діареї (ААД), постінфекційного СПК з діареєю, метаболічних захворювань.
Згідно з цими рекомендаціями під час відбору донорів для ТФМ необхідно віддавати перевагу особам молодше 60 років, у яких нижча ймовірність наявності супутньої патології. Донором фекальної мікробіоти може бути як здоровий родич, так і будь-яка інша здорова особа. Вважається, що найбільш безпечним є використання матеріалу від особи з тією самою групою крові, подібними генетичними особливостями та способом життя.
Що стосується критеріїв відбору донорів, то обмеженнями є: інфекційні хвороби в анамнезі (ВІЛ, вірусні гепатити, сифіліс, Т-лімфотропний вірус людини, малярія, трипаносомоз, туберкульоз та ін.), інфекційна хвороба з неконтрольованим перебігом, наркоманія, переливання крові, травма голкою, татуаж, пірсинг (за останні 12 міс), гастроентерологічні, метаболічні та неврологічні захворювання, прийом медикаментів, які можуть індукувати порушення складу мікрофлори, інфекційні причини.
За 4 тижні до забору матеріалу проводять тестування донора, яке має включати: загальний розширений аналіз крові, тести на цитомегаловірус, вірус Епштейна – Барр, гепатит А, В, С, Е, сифіліс, ВІЛ, Еntamoeba histolytica, печінкові проби, визначення рівня C-реактивного білка, альбуміну, креатиніну, електролітів, а також копрологічне дослідження для виявлення будь-якого захворювання, яке може передаватись фекально-оральним шляхом. Для ТФМ необхідно використовувати свіжі фекалії (протягом 6 год після дефекації), для забезпечення життєздатності анаеробних бактерій підготовку до відбору матеріалу та його консервування слід здійснювати якомога швидше.
ТФМ може спричиняти такі побічні явища: короткочасну діарею, спазми у животі, відрижку, закреп, лихоманку, грамнегативну бактеріємію, перфорацію кишки.
Отже, ТФМ – важливий та високоефективний метод лікування інфекції C. difficile та асоційованого псевдомембранозного коліту. Окрім цього, це перспективний напрям лікування інших захворювань, асоційованих із порушенням мікрофлори кишечнику. Для широкого впровадження ТФМ в Україні необхідно створити спеціалізовані центри, а також організувати підготовку лікарів з метою ознайомлення з європейськими рекомендаціями.
Доповідь про антибіотикасоційовану діарею – механізми її формування та особливості корекції – представила завідувач кафедри педіатричної гастроентерології та нутриціології Харківської медичної академії післядипломної освіти, доктор медичних наук, професор Ольга Юріївна Бєлоусова.
Мікрофлора дитини має величезний біологічний потенціал, який здатний забезпечити повний захист організму та його метаболічну підтримку. Існує чіткий взаємозв’язок між порушенням кишкової мікробіоти та розвитком низки захворювань, зокрема хронічної запальної патології (хвороби Крона, виразкового коліту), атопії, порушень функції ретикулоендотеліальної системи та екстраінтестинальних ділянок.
Протягом тривалого часу вважалось, що застосування пробіотиків як добавок є безпечним, нешкідливим та зручним. Однак із часом вчені поступово змінили свою думку та дійшли висновку, що певний позитивний терапевтичний ефект притаманний лише конкретному штаму (штамам), але не окремим видам мікроорганізмів чи групам пробіотиків. Для того щоб підтвердити безпечність пробіотиків загалом чи окремих їх видів та штамів необхідно провести низку додаткових досліджень. Сподіваємось, що за результатами цих досліджень ми отримаємо відповіді на питання: чи можна використовувати пробіотики для лікування захворювань, чи є безпечним їх застосування протягом тривалого часу та який вплив на здоров’я людини матиме надмірне використання пробіотиків. Незважаючи на їх безсумнівну користь, вони мають деякі побічні ефекти: системна інфекція при тяжкому фоновому захворюванні, метаболічні порушення (активація синтезу жовчі та слизу), імунопатологічні ефекти (алергізація, рецидиви аутоімунних захворювань). Окрім цього, можливе перенесення генів пробіотику на ендогенну флору, що може призвести до формування нових клонів клітин бактерій з експресією факторів патогенності, що негативно впливає на здоров’я людини.
Варто зазначити, що, згідно з результатами клінічних досліджень ВООЗ, високу ефективність і безпечність продемонстрували ряд штамів біфідобактерій, лактобактерій та біоентеросептиків. Однак ефективність цих достатньо вивчених пробіотиків залежить від конкретних обставин. Отже, призначення цих препаратів має бути не лише емпіричним, а й ґрунтуватись на результатах клінічних досліджень.
Показаннями для застосування пробіотиків є: інфекційна діарея, лікування та профілактика ААД, СПК, атопічний дерматит, запальні захворювання кишечнику, інфікування H. pylori, коліки у немовлят.
ААД виникає у 5-39% дорослих та в 11-40% дітей. Симптоми захворювання можуть з’явитися навіть через 2 міс від початку прийому антибактеріальних препаратів. Ефективність використання у профілактиці ААД комбінованих пробіотиків, які містять у своєму складі лакто- та біфідобактерії, не доведено. Згідно з рекомендаціями ESPGHAN (2016), для запобігання ААД слід застосовувати Lactobacillus rhamnosus GG або Saccharomyces boulardii. Ефективність використання інших штамів пробіотиків, кефіру чи біойогуртів із вмістом пробіотиків не підтверджена.
Отже, пробіотики слід призначати, враховуючи результати новітніх досліджень з оцінки їх ефективності і безпечності та конкретні показання для їх застосування (зокрема, проведення антибактеріальної терапії).
Про програмування мікробіому людини докладно розповів президент ГО «Асоціація педіатрів-гастроентерологів та нутриціологів України», керівник відділення проблем харчування та соматичних захворювань у дітей раннього віку ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені О.М. Лук’янової НАМН України», доктор медичних наук, професор Олег Геннадійович Шадрін.
За визначенням нобелівського лауреата Джошуа Ледерберга, «мікробіом людини – це екологічне співтовариство коменсальних, симбіотичних і патогенних мікроорганізмів, які розділяють з нами наш тілесний простір, однак їх майже ігнорують як детермінанти здоров’я і хвороб». Організм людини населяє велика кількість мікроорганізмів, яка у 3-10 разів перевищує кількість клітин людського тіла. Мікробіом людини містить 23000 протеїнкодованих генів (генів бактерій у 380 разів більше, ніж генів людини).
Склад мікробіоти унікальний для кожного макроорганізму. Відповідно, мікроорганізми впливають на геном, фізіологічний розвиток та стан здоров’я людини. Якщо розглянути процес формування мікрофлори кишечнику новонародженої дитини, вважається, що ШКТ плода стерильний, а його колонізація мікроорганізмами відбувається під час пологів. Проте існують дані про те, що вже у пренатальному періоді на травну екосистему дитини може впливати мікробіота матері, наприклад, через такі метаболіти з низькою молекулярною масою, як масляна кислота, що може спричиняти проліферацію та ріст колоноцитів, а також активувати адгезивні рецептори (епітелію кишечнику) бактерій, які входять до складу мікробіому. Потенційними факторами, які впливають на формування мікрофлори, є: спосіб народження (вагінальні пологи, кесарів розтин), недоношеність, вид вигодовування (грудне чи штучне), використання антибіотиків, порушення санітарно-гігієнічних умов та госпіталізація. Так, для запобігання розвитку дисбіозу у дітей грудного віку кесарів розтин необхідно проводити тільки за наявності медичних показань, слід також обмежити використання антибіотиків під час вагітності, лактації та у лікуванні дитини.
Оптимізація застосування антибіотиків, широкий спектр препаратів, незначна тривалість курсу терапії та різні способи введення – дієві засоби, які дають можливість мінімізувати вплив антибактеріальних препаратів на мікробіоту кишечнику дитини з метою збереження її здоров’я у коротко- та довгостроковій перспективі. Якщо дитина перебуває на штучному або змішаному вигодовуванні, включення в її раціон симбіотиків сприятиме зниженню частоти розвитку алергічних реакцій. Водночас існує нагальна потреба у поглибленому вивченні ферментованих молочних продуктів, дріжджових культур та видів бактерій, які мають терапевтичний або коригувальний ефект, модулюють стан мікробіоти та зміцнюють здоров’я усього організму.
У рамках заходу доповіді представили зарубіжні експерти. Завідувач відділення гастроентерології, доцент кафедри медичної допомоги центрального госпіталю м. Рієка (Хорватія) Горан Хаузер розповів про ефективність застосування пробіотиків в ерадикаційній терапії H. pylori. Це було предметом вивчення у 45 рандомізованих випробуваннях за участю загалом 6997 пацієнтів. Пробіотики додатково включали у схеми потрійної, квадротерапії та послідовної ерадикаційної терапії. У ході випробувань здійснювали оцінку рівня ерадикації, ризику рецидивів та комплаєнсу пацієнтів. Отримані результати продемонстрували, що використання пробіотиків як доповнення до базисної терапії підвищує ефективність ерадикаціїї H. pylori на 13%, знижує ризик рецидивів на 41%, при цьому комплаєнс пацієнтів практично не змінився. Таким чином, використання пробіотиків у лікуванні пацієнтів з асоційованими з H. pylori гастритом та виразковою хворобою покращує віддалені результати лікування.
Експерт програми дослідження мікробіому людини, доктор філософії факультету медицини університету Гельсінкі (Фінляндія), професор Рета Сатокарі свою доповідь присвятила ролі ТФМ у розробленні наступної генерації пробіотиків.
Що стосується проведення процедури ТФМ, то за 36 год реципієнт має припинити прийом антибіотиків, йому проводять лаваж кишечнику поліетилен-гліколем; фекальну суспензію (30 г калу розводять у 150-200 мл води) за допомогою ендоскопа вводять у сліпу кишку. Основним показанням для ТФМ є антибіотикасоційована клостридійна інфекція. Зараз тривають дослідження з вивчення можливостей ТФМ в ерадикації полірезистентних бактерій, лікуванні неалкогольної хвороби печінки, ожиріння, атеросклерозу, тромбоцитопенічної пурпури, цукрового діабету 2 типу, синдрому хронічної втоми та ін.
Про властивості Lactobacillus reuteri DSM 17938 та Saccharomyces boulardii CNCM I‑745 докладно розповіла професор факультету педіатрії Варшавського медичного університету Ханя Шаєвська. Перша її доповідь була присвячена моделі дії L. reuteri DSM 17938. Зокрема, ця бактерія має здатність зменшувати прояви дисбіозу, абдомінальний біль, запальні реакції, а також покращувати моторику кишечнику. L. reuteri DSM 17938 можна ефективно застосовувати у дітей з гострим гастроентеритом у комплексі з пероральною регідратацією, а також у лікуванні та профілактиці кишкових колік у немовлят.
У другій доповіді Х. Шаєвська розглянула властивості S. boulardii CNCM I‑745. Ця бактерія чинить імуномоделювальний і антитоксичний ефекти, їй притаманна ензимна активність, а також здатність зв’язувати патогенні мікроорганізми. Використання S. boulardii CNCM I‑745 знижує ризик розвитку ААД більш ніж на 50%. Необхідна доза для дітей становить 250-500 мг, для дорослих – 500-1000 мг. Пробіотики, які містять у своєму складі S. boulardii CNCM I‑745, необхідно призначати пацієнтам одночасно з антибіотикотерапією або розпочати їх прийом якомога раніше після її початку та продовжувати ще 7 днів після її завершення. S. boulardii CNCM I‑745 у комплексі з пероральною регідратацією також продемонстрували свою ефективність у лікуванні пацієнтів із гострою діареєю.
Сьогодні питання використання пробіотиків у лікуванні низки захворювань активно обговорюється. Проте зрозуміло те, що ці засоби слід призначати за наявності строго регламентованих та обґрунтованих показань, адже, окрім загальновідомої позитивної дії, так само як і будь-які інші препарати, у разі їх нераціонального використання пробіотики у кращому випадку можуть не забезпечити очікуваний терапевтичний ефект, а у гіршому – можуть навіть зашкодити пацієнту.
Підготувала Роксоляна Щеглюк
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (51), лютий 2019 р.