21 березня, 2019
Взаємозв’язок патології щитоподібної залози та цукрового діабету
Cучасні уявлення про структурно-функціональну організацію гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної осі та механізми регуляції її функціональної активності
Однією з найважливіших функцій центральної нервової системи є узгодження діяльності периферичних органів і тканин, а також підтримання організмом енергетичного гомеостазу. Ключову роль у цьому процесі відіграє гіпоталамус – спеціалізована ділянка мозку з широким спектром функцій. До головних функцій гіпоталамуса належить забезпечення інтеграції центральних і периферичних регуляторних систем, а також взаємодія між нервовою й ендокринною системами в складі єдиної нейроендокринної системи з центральним управлінням і контролем за роботою периферичних ендокринних залоз.
У гіпоталамусі розташовані нейросекреторні ядра та центри, що беруть участь у регуляції синтезу й секреції гормонів аденогіпофіза. Гіпоталамічні нейрони секретують до периферичного кровотоку як гіпоталамічні гормони (вазопресин, окситоцин, нейротензин тощо), так і короткоживучі гіпофізотропні пептидні регулятори – рилізинг-гормони (тиреоліберин, люліберин, соматостатин, кортиколіберин, соматоліберин тощо). Ці речовини вивільняються в портальну систему гіпофіза, досягають клітин передньої його частки (аденогіпофіза) та безпосередньо впливають на секреторну активність, пригнічуючи або стимулюючи вироблення гіпофізарних гормонів, які, своєю чергою, стимулюють роботу периферичних залоз внутрішньої секреції.
Передня частка гіпофіза – один із найважливіших органів, які здійснюють контроль основних функцій організму. Тут виробляються шість тропних гормонів: тиреотропний гормон (ТТГ), адренокортикотропний, соматотропний (гормон росту), пролактин і два гонадотропні гормони – фолікулостимулюючий і лютеїнізуючий. Гіпофіз тісно пов’язаний із гіпоталамусом: їх розглядають як сполучну ланку між мозком, периферичною нервовою системою та системою кровообігу.
Найважливішим компонентом як нейроендокринної, так і ендокринної системи є гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдна вісь, яка містить декілька рівнів регуляції – гіпоталамічний, гіпофізарний і периферичний (щитоподібна залоза – ЩЗ). Тиреоліберин активує спеціалізовані клітини – тиреотрофи, відповідальні за вироблення ТТГ. Секреція ТТГ гальмується за допомогою тиреоліберину й тиреоїдних гормонів за механізмом негативного зворотного зв’язку. Регуляція секреції ТТГ здійснюється й низкою інших гормонів, нейромедіаторів і цитокінів, у тому числі соматостатином, інсуліном, дофаміном, інтерлейкіном 1β та 6, фактором некрозу пухлини-α.
ТТГ впливає на фолікулярні клітини ЩЗ – тиреоцити, в яких із білка-попередника тиреоглобуліну (ТГ) здійснюється синтез тиреоїдних гормонів – тироксину (Т4) й основного ефекторного гормона тиреоїдної системи трийодтироніну (Т3). Далі тиреоїдні гормони надходять до периферичного кровотоку, де основна їх частина перебуває у зв’язаному з білками-переносниками стані. У вільному стані перебувають лише 0,03% Т4 та 0,2-0,4% Т3, що циркулюють у крові, але саме вони визначають біологічну активність пулу тиреоїдних гормонів. Специфічно впливаючи на внутрішньоклітинні рецептори, тиреоїдні гормони регулюють енергетичний обмін, функціонування серцево-судинної, нервової, репродуктивної та інших систем організму.
З огляду на виняткову важливість гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної осі в контролі багатьох життєво важливих функцій в організмі, можна констатувати, що порушення в цій осі призводять до широкого спектра захворювань – як первинних, так і вторинних. У першому випадку порушення функціонування тиреоїдної системи, наприклад унаслідок аутоімунних процесів з ураженням фолікулярних клітин ЩЗ, спричиняють патологічні зміни в органах і тканинах, які залежать від тиреоїдних гормонів. У другому випадку захворювання ЩЗ виникають унаслідок розвитку інших патологій, за яких генеруються патогенетичні чинники, котрі зумовлюють виникнення дисфункції тиреоїдної системи на рівні гіпофізотропних нейронів, що секретують тиреоліберин, тиреотрофів аденогіпофіза чи тиреоцитів ЩЗ. До таких чинників належать порушення окисно-відновного балансу, посилення негативного впливу на клітини та тканини активних форм кисню й інших вільних радикалів, підвищення активності факторів запалення, патологічні зміни в імунній системі та вироблення аутоантитіл на ключові компоненти тиреоїдної системи, порушення ліпідного й вуглеводного гомеостазу з характерними для них підвищенням рівня глюкози, індексу атерогенності, дисліпідемією.
Цукровий діабет, інсулінорезистентність і захворювання ЩЗ
Відомо, що цукровий діабет (ЦД) 1 та 2 типів належить до поширених, соціально значущих захворювань, які особливо небезпечні своїми численними ускладненнями, що призводять до втрати працездатності, інвалідизації та передчасної смерті пацієнтів.
У світі налічується понад 420 млн хворих на ЦД, із них майже 1,3 млн проживають в Україні. Майже 90% пацієнтів мають ЦД 2 типу, для якого характерні гіперглікемія, зниження чутливості тканин до інсуліну, дисліпідемія, атеросклеротичні зміни в судинах і порушення циркуляції крові. ЦД 1 типу супроводжується абсолютним дефіцитом інсуліну, вираженою гіперглікемією, значними метаболічними й гормональними порушеннями, розвитком мікро- та макроангіопатій.
Поєднання характерних для ЦД 2 типу інсулінорезистентності та дисліпідемії з розладами серцево-судинної системи розглядають як метаболічний синдром, який відносять до хвороб XXI століття з охопленням дедалі більшого контингенту населення, в тому числі молодого віку [1].
Найчастішими ускладненнями ЦД є діабетична кардіоміопатія, нефро-, ретино- та нейропатія. Значно менше уваги приділяють ускладненням ЦД, які пов’язані з порушеннями функцій ендокринної системи. Водночас останніми роками накопичується дедалі більше експериментальних і клінічних даних, які свідчать, що за наявності ЦД порушуються функції репродуктивної системи, ЩЗ, гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі з виникненням захворювань ендокринної системи. Це призводить до погіршення перебігу основного захворювання (ЦД) і його ускладнень. Своєчасна діагностика ендокринних дисфункцій і розроблення підходів до їх лікування, в тому числі при ЦД, належать до перспективних шляхів поліпшення якості життя людей із цією патологією та запобігання розвитку в них багатьох тяжких ускладнень.
Численні клінічні й епідеміологічні дослідження, проведені останніми десятиліттями, встановили тісний взаємозв’язок між обома типами ЦД і захворюваннями ЩЗ. Причинно-наслідкові зв’язки між ЦД і тиреоїдною патологією досить складні та різноманітні.
Ще у 20-х роках XX століття при вивченні ролі ЩЗ у розвитку ЦД було встановлено, що в пацієнтів із гіпертиреозом значно частіше трапляються порушення вуглеводного обміну. Також було доведено, що хірургічне видалення частини ЩЗ справляє позитивний вплив на глюкозний гомеостаз у пацієнтів із поєднанням гіпертиреозу та ЦД. У 80-ті роки минулого століття опубліковані дані про те, що в пацієнтів із ЦД 1 типу істотно підвищений ризик розвитку аутоімунного тиреоїдиту (АІТ). Надалі було показано, що частота АІТ і субклінічних гіпо- та гіпертиреоїдних станів у пацієнтів із ЦД 1 типу, особливо в дітей, набагато перевищує аналогічний показник у популяції без ЦД [2-4]. У середньому майже в третини пацієнтів із ЦД 1 типу були виявлені порушення функції ЩЗ.
У пацієнтів із ЦД 2 типу частота виникнення тиреоїдної патології також достовірно вища, ніж в інших досліджуваних групах, але ці відмінності були не такими значними, як при ЦД 1 типу [5, 6].
Висока частота захворювань ЩЗ у пацієнтів із ЦД 1 та 2 типів зумовлена впливом багатьох чинників, у тому числі генетичних. Зокрема, виявлено, що низка генних мутацій, асоційованих із розвитком ЦД, із високою частотою виявляється й у пацієнтів з АІТ [7-9].
Вивчення патогенетичних механізмів розвитку АІТ та інших дисфункцій ЩЗ у пацієнтів із ЦД, а також пошук ефективних шляхів лікування захворювань ЩЗ, які розвиваються при ЦД, є актуальними питаннями сучасної ендокринології. Своєчасні діагностика та лікування тиреоїдної патології в пацієнтів із ЦД сприяють поліпшенню глікемічного контролю, зниженню ризику розвитку ускладнень ЦД із боку серцево-судинної, видільної, ендокринної, нервової та інших систем організму.
Показано, що підвищення рівня тиреоїдних гормонів за умов асоційованого з ЦД 1 типу гіпертиреозу призводить до посилення всмоктування глюкози в кишечнику, інтенсифікації глікогенолізу та глюконеогенезу, підвищення викиду глюкози печінкою, послаблення функціональної активності інсулінової сигнальної системи, що в підсумку ще більшою мірою підвищує рівень глікемії [10]. Унаслідок цього у хворих на ЦД із підвищеним рівнем Т4 значно погіршується глікемічний контроль і розвивається кетоацидоз [11].
Маніфестний тиреотоксикоз спричиняє розвиток тахікардії, аритмії, застійної серцевої недостатності й систолічної артеріальної гіпертензії, що належить до найчастіших причин смерті хворих на ЦД [12].
За гіпотиреоїдного стану, насамперед при АІТ, навпаки, відбувається пригнічення викиду глюкози печінкою, зниження глюконеогенезу, рівня глюкози в крові з виникненням епізодів гіпоглікемії. У дітей та підлітків із ЦД 1 типу, котрі мають субклінічний гіпотиреоз із підвищеним рівнем ТТГ і нормальним рівнем тиреоїдних гормонів, гіпоглікемічні стани трапляються набагато частіше та протікають тяжче, ніж у хворих на ЦД без порушень функцій ЩЗ [13].
Субклінічний гіпотиреоз, як і ЦД 2 типу, зазвичай супроводжується ожирінням, інсулінорезистентністю, дисліпідемією, атеросклерозом, для нього характерні підвищений рівень загального холестерину, тригліцеридів, атерогенного холестерину ліпопротеїнів низької щільності й аполіпопротеїну B та знижений рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності [14, 15].
Контроль функції ЩЗ необхідний у післяпологовому періоді в жінок із ЦД 1 типу, оскільки в них значно частіше, ніж у породіль без ЦД, діагностують післяпологовий тиреоїдит – аутоімунне захворювання, що розвивається в перший рік після вагітності.
ЦД 1 типу та патологія ЩЗ
Як було зазначено, у хворих на ЦД 1 типу значно частіше трапляється субклінічний гіпотиреоз із підвищеним рівнем ТТГ і нормальним умістом тиреоїдних гормонів. Серед чоловіків із ЦД 1 типу субклінічний гіпотиреоз було виявлено в 6% пацієнтів, серед жінок – у 17% [16]. Подальші дослідження продемонстрували ще вищу частоту гіпотиреоїдних станів, зокрема АІТ, у пацієнтів із ЦД 1 типу – в середньому у 2-5 разів вище, ніж в іншій популяції [17-19].
У результаті було виділено самостійне захворювання – аутоімунний полігландулярний синдром 3 типу, що являє собою поєднання ЦД 1 типу й АІТ [8]. Ризик виникнення АІТ у пацієнтів із ЦД 1 типу істотно вищий в осіб жіночої статі, підвищується зі збільшенням віку пацієнтів і тривалості ЦД 1 типу, що стосується як дорослого, так і дитячого контингенту хворих [20-22].
Також виявлені деякі етнічні особливості розвитку АІТ при ЦД 1 типу. Наприклад, якщо серед хворих на ЦД 1 типу дітей – жителів Європи й Африки близько 17% мають антитіла до специфічних білків ЩЗ – тиреоїдної пероксидази (ТПО) та ТГ, то серед дітей – жителів Кавказу цей показник досягає 50% [21]. У дітей – уродженців Єгипту частота наявності антитіл до ТПО та ТГ становила 9,5 та 6,3%. При цьому були виявлені її позитивні кореляції з тривалістю ЦД 1 типу, підвищеним рівнем глікованого гемоглобіну (HbA1c), а також із підвищеним рівнем ТТГ [22]. Слід зазначити, що наявність антитіл до ТПО, котра бере участь у синтезі тиреоїдних гормонів, і до білка ТГ, який є безпосереднім попередником тиреоїдних гормонів, є найважливішим діагностичним показником розвитку аутоімунних процесів у ЩЗ, які надалі переходять в АІТ.
Одне з наймасштабніших досліджень із вивчення синдрому гіпотиреозу в пацієнтів із ЦД 1 типу було проведено O. Kordonouri та співавт., які обстежили 7097 осіб віком до 20 років. Вони виявили, що 1530 із них (21,6%) мали позитивну реакцію на антитіла до ТПО та ТГ [3, 19]. Частота підвищеного титру антитіл до ТПО та ТГ у пацієнтів із ЦД 1 типу підвищувалася зі збільшенням віку та тривалості захворювання й була достовірно вище в осіб жіночої статі. У пацієнтів із ЦД 1 типу, що мали антитіла до ТПО та ТГ, був достовірно підвищений уміст ТТГ. Так, у пацієнтів із позитивною реакцією на антитіла до ТПО концентрація ТТГ у середньому становила 3,34 мкМО/мл і була на 82% вище, ніж у пацієнтів із негативною реакцією на ці антитіла [19]. У пацієнтів, які мали обидва типи антитіл (до ТПО та ТГ), концентрація ТТГ була ще вище – в середньому 4,55 мкМО/мл. Схожі результати отримані й іншими авторами, котрі вивчали розвиток АІТ у дітей із ЦД 1 типу [23]. Вважається, що наявність цих антитіл свідчить про більш виражені порушення в тканині ЩЗ.
Дослідження за участю пацієнтів із ЦД 1 типу віком від 1 до 21 року показало, що 15,5% із них мають підвищений титр антитіл до ТПО та ТГ, причому серед осіб жіночої статі його частота була вдвічі вище (21,9%), ніж серед осіб чоловічої статі (11,5%) [21].
Через 6 років після встановлення діагнозу ЦД 1 типу частота наявності антитіл серед осіб жіночої та чоловічої статі становила 30 і 15% відповідно, що свідчить про зростання захворюваності на АІТ при збільшенні тривалості ЦД 1 типу. У 8,1% хворих на ЦД 1 типу був діагностований клінічний гіпотиреоз, причому всі вони мали позитивну реакцію на антитіла до ТПО та ТГ. Середній інтервал між встановленням діагнозу ЦД 1 типу й виявленням антитіл до ТПО та ТГ становив 1,7 року, між початком ЦД 1 типу й розвитком клінічно вираженого гіпотиреозу – 3,3 року [24].
Показано, що пік розвитку АІТ зазвичай припадає на пубертатний період. На користь підвищення титру антитіл при збільшенні тривалості ЦД 1 типу свідчать і дані грецьких авторів, які в ході обстеження хворих дітей виявили, що при ЦД 1 типу тривалістю до 3 років антитіла до ТГ і ТПО виявляють у 3,1 та 9,2% пацієнтів, при тривалості захворювання від 3 до 6 років – у 3,1 та 15,6%, при тривалості захворювання понад 6 років – у 28,3 та 30,4% відповідно [17]. У вікових групах 5-10, 10-15 і старше 15 років антитіла до ТГ були виявлені у 2,9; 6,5 та 22,2%, антитіла до ТПО – у 8,8; 11,3 та 25,0% пацієнтів, причому в 55-60% дітей із позитивною реакцією на обидва типи антитіл був діагностований клінічно виражений АІТ [22].
Встановлена позитивна кореляція між розвитком АІТ у пацієнтів із ЦД 1 типу та рівнем антитіл до декарбоксилази глутамінової кислоти (ДГК), які є маркером аутоімунного ураження підшлункової залози [25]. У пацієнтів, що мали позитивну реакцію на антитіла до ДГК, аутоімунні захворювання ЩЗ розвивалися вдвічі частіше, ніж у пацієнтів із негативною реакцією на них. У хворих на ЦД 1 типу чи латентний аутоімунний ЦД спостерігалася позитивна реакція на антитіла до ТПО та ТГ, істотно частіше виявляли антитіла до ДГК порівняно з хворими, котрі не мали антитіл до білків ЩЗ, причому титр антитіл до глутаматдекарбоксилази в першому випадку був значно вище [26]. У зв’язку з цим слід зазначити, що мішенями антитіл до ДГК є не тільки підшлункова залоза, а й фолікулярні клітини ЩЗ, унаслідок чого ці антитіла можуть бути залучені в процес аутоімунного ураження тканин ЩЗ, у тому числі при ЦД 1 типу [25].
При АІТ спостерігається інфільтрація ЩЗ Т‑лімфоцитами, що призводить до порушення її функціонування, й важливу роль у цьому процесі відіграють прозапальні цитокіни. Отримано дані, що в дітей із ЦД 1 типу, котрі мають антитіла до ТПО та ТГ, достовірно підвищений рівень інтерлейкіну‑2 [23]. Це свідчить про порушення функцій Т‑лімфоцитів при ЦД 1 типу, що може бути одним із патогенетичних механізмів розвитку АІТ.
Варто зазначити, що АІТ, який не пов’язаний із ЦД 1 типу, також характеризується підвищенням рівня факторів запалення, в тому числі інтерферону-γ та фактора некрозу пухлини-α, причому спостерігається позитивна кореляція між титром антитіл до ТПО та числом Т‑лімфоцитів, які продукують фактори запалення [24].
У дітей із ЦД 1 типу в поєднанні з субклінічним гіпотиреозом при рівні ТТГ >10 мкМО/мл відзначається відставання в рості та фізичному розвитку порівняно з хворими дітьми, що мають нормальний або незначно підвищений рівень ТТГ [21]. Замісна терапія препаратами тиреоїдних гормонів сприяє зниженню концентрації ТТГ і відновленню швидкості росту, але таке лікування було ефективним тільки в дітей із ЦД 1 типу, котрі перебували в препубертатному періоді. Це означає, що рання діагностика АІТ у дітей із ЦД 1 типу та своєчасна корекція левотироксином дають змогу запобігти характерній для них затримці росту й фізичного розвитку.
Оскільки причинами обох захворювань – ЦД 1 типу й АІТ – є аутоімунні реакції, в які залучені Т‑лімфоцити, то не дивно, що визначальну роль в етіології й патогенезі цих захворювань відводять генетичним чинникам. Серед генетичних маркерів ЦД 1 типу й АІТ – гени тканинної сумісності HLA, зокрема алелі HLA-DR3 та HLA-DR4. Алель HLA-DR3 асоційована з такими аутоімунними захворюваннями ЩЗ, як АІТ, дифузний токсичний зоб і післяпологовий тиреоїдит. У пацієнтів із ЦД 1 типу й АІТ із високою ймовірністю трапляється поліморфізм генів CTLA4 (хромосома 2q33), PTPN22 (1p13), IFIH1 (2q24), CD25 (10p15), C12orf30 (12q24), ERBB3 (12q13), PTPN2 (18p11), KIAA0350 (16p13), CD226 (18q22), INS (11p15), FCRL3 (1q23) та гена, що кодує рецептор ТТГ (14q31) [27].
Важливість генетичних чинників у розвитку тиреоїдної патології при ЦД 1 типу доведена дослідженнями тиреоїдного статусу в родичів хворих на ЦД першого ступеня споріднення. У результаті обстеження 40 пацієнтів із ЦД 1 типу та 40 їхніх найближчих родичів показано, що в обох групах частота патології ЩЗ була зіставною й становила 22,5 та 27,5% відповідно. Не було виявлено відмінностей у концентраціях у крові таких маркерів функцій тиреоїдної системи, як ТТГ, вільний Т4, наявність антитіл до ТПО [28]. Отримані дані свідчать, що дисфункції ЩЗ тісно пов’язані з підвищеним ризиком розвитку ЦД 1 типу, а механізми патогенезу АІТ і ЦД 1 типу мають подібні ознаки.
Зважаючи на результати клінічних досліджень, можна зробити висновок про необхідність ретельного обстеження функціонального стану ЩЗ у родичів хворих на ЦД першого ступеня споріднення, а в разі виявлення в них тиреоїдної патології таких пацієнтів слід відносити до групи підвищеного ризику розвитку ЦД 1 типу.
Поєднання тиреоїдної патології та ЦД 2 типу
Попри істотні відмінності в етіології й патогенезі ЦД 1 та 2 типів, частота розвитку дисфункцій ЩЗ при ЦД 2 типу також достовірно вище, ніж в іншій популяції. Понад 20 років тому з’явилися перші дослідження, в яких було встановлено, що 13,4% пацієнтів із ЦД 2 типу мають дисфункції ЩЗ, причому в жінок частота тиреоїдної патології становила 31,4%, що істотно вище, ніж у чоловіків (6,9%) [14].
При обстеженні пацієнтів із ЦД 2 типу, котрі проживають у Греції й Саудівській Аравії, захворювання ЩЗ були виявлені у 12,3 та 16% випадків, що істотно вище, ніж у пацієнтів без ЦД. У 2013 році при обстеженні 411 хворих на ЦД 2 типу жителів Саудівської Аравії у 28,5% із них були виявлені ознаки тиреоїдної патології. В основної частини пацієнтів із поєднаною патологією (25,3%) був діагностований клінічний (15,3%), субклінічний (9,5%) і явний гіпотиреоз (0,5%), тоді як іще в 3,2% – субклінічні (2,7%) і явні (0,5%) форми гіпертиреозу [29]. При обстеженні 202 пацієнтів із ЦД 2 типу (61 чоловік і 141 жінка) було виявлено, що 139 із них (68,8%) мали нормальну функцію ЩЗ, 33 (16,3%) – субклінічний гіпотиреоз (10 чоловіків і 23 жінки), 23 (11,4%) – явний гіпотиреоз (6 чоловіків і 17 жінок), 4 (2%) – субклінічний гіпертиреоз, тоді як іще 3 (1,5%) – явний гіпертиреоз. Максимальне число випадків гіпотиреозу, як субклінічного, так і клінічного, спостерігалося в пацієнтів у віковому діапазоні від 45 до 64 років, а також у пацієнтів з індексом маси тіла (ІМТ) >25 кг/м2 [30].
Інші автори повідомляють про дещо нижчу частоту дисфункцій тиреоїдної системи при ЦД 2 типу, але відмінності з іншою популяцією також були статистично значущими. Так, у ході обстеження 1112 хворих на ЦД 2 типу ознаки гіпотиреозу виявлено в 7,1% із них, тоді як осіб без ЦД 2 типу – лише в 4,8%. Відмінності між хворими на ЦД і без нього були найбільшою мірою виражені в осіб віком понад 65 років, а також у тих, хто мав ураження великих і дрібних кровоносних судин (діабетична мікроангіопатія) [30].
Мексиканські дослідники обстежили 1848 пацієнтів із ЦД 2 типу та 3313 пацієнтів без ЦД і виявили, що серед хворих на ЦД частота гіпотиреозу становить 5,7%, в іншій популяції – всього 1,8% [31]. Як і в разі ЦД 1 типу, ймовірність виникнення гіпотиреозу вища в жінок із ЦД 2 типу, підвищується зі збільшенням віку, тривалості та тяжкості захворювання, частіше в осіб із підвищеним рівнем артеріального тиску й позитивно корелює з індексом інсулінорезистентності [32].
У пацієнтів із ЦД 2 типу значно частіше діагностували АІТ, на що вказує підвищення рівня антитіл до ТПО: вони були виявлені майже в 10% хворих. Встановлено, що серед пацієнтів, у яких поєднуються ЦД 2 типу й гіпотиреоз, істотно частіше (32,8%) трапляються тяжкі форми діабетичної ретинопатії (непроліферативної та проліферативної) порівняно з пацієнтами з ЦД 2 типу в стані еутиреозу (19,6%) [33].
Отримано дані про те, що пацієнти з поєднанням гіпотиреозу та ЦД 2 типу мають підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань і нефропатії.
За даними Т. Ю. Юзвенко [34], структурні зміни ЩЗ діагностовані в 92% хворих на ЦД 2 типу з ожирінням, у 88,6% хворих на ЦД 2 типу без ожиріння, в 91,4% хворих на ожиріння без ЦД і в 57,1% осіб контрольної групи (без ЦД й ожиріння). Усі типи структурних змін ЩЗ достовірно частіше трапляються при ЦД 2 типу в поєднанні з ожирінням. Структурні зміни у вигляді вузлових утворень виявляються достовірно частіше при ЦД 2 типу з ожирінням (37,7%) і при ЦД 2 типу без ожиріння (29,0%). При ЦД 2 типу вузлові утворення трапляються у 2,1 раза частіше, ніж при ожирінні без ЦД, й у 2,9 раза частіше, ніж у контрольній групі. Структурні зміни у вигляді вузлових утворень зі збільшенням тривалості ЦД виявляються достовірно частіше в обох групах хворих. За наявності ожиріння вони частіше діагностуються при тривалості ЦД від уперше виявленого до 5 років і від 6 до 10 років. При ЦД 2 типу й ожирінні структурні зміни в ЩЗ розпочинаються набагато швидше, ніж при ЦД без ожиріння. Структурні зміни ЩЗ залежать від ступеня ожиріння. При збільшенні маси тіла кількість вузлових утворень у ЩЗ достовірно зростає.
Усе вищесказане вказує на необхідність ретельного скринінгу пацієнтів із ЦД 2 типу щодо можливої патології ЩЗ, що є одним із найперспективніших підходів, які дають змогу уникнути негативного сценарію розвитку поліендокринопатії (ЦД 2 типу й тиреоїдна патологія). Для розробки таких підходів необхідно вивчення механізмів, у тому числі генетичних, які зв’язують ЦД 2 типу із захворюваннями ЩЗ.
ЦД і рак ЩЗ
Питання про причинно-наслідкові зв’язки між ЦД і злоякісними пухлинами ЩЗ також до кінця не з’ясоване. Однак отримані численні докази на користь того, що в пацієнтів із ЦД 2 типу, переважно жіночої статі, захворюваність на рак ЩЗ достовірно вища, ніж в іншій популяції [35]. Так, при обстеженні великої кількості жінок із ЦД 2 типу відношення ризиків (ВР), що характеризує ймовірність розвитку раку ЩЗ порівняно з пацієнтами без ЦД, становило від 1,37 до 1,61 [36].
У чоловіків із ЦД 2 типу частота раку ЩЗ лише дещо підвищена (ВР від 1,2 до 1,3) [37]. Більше того, згідно з даними багатьох авторів, ризик розвитку раку ЩЗ у чоловіків із ЦД 2 типу й без нього практично не відрізняється (значення ВР близькі до одиниці) [38].
Слід зауважити, що при ЦД 2 типу підвищений, іноді значною мірою, ризик розвитку інших онкологічних захворювань, у тому числі раку товстої кишки, підшлункової залози, печінки, нирок, молочної залози, сечового міхура, передміхурової залози, а також неходжкінських лімфом [39, 40].
Поряд із вищою частотою раку ЩЗ у пацієнтів із ЦД 2 типу саме захворювання має зазвичай агресивніший перебіг, супроводжується інтенсивним метастазуванням і характеризується високою смертністю. При спостереженні протягом 5 років хворих на ЦД 2 типу з високодиференційованим раком ЩЗ у 24,6% було виявлено прогресування пухлини, що на 41% перевищує відповідний показник у пацієнтів без ЦД [41]. П’яти-, десяти- та двадцятирічна виживаність пацієнтів із високодиференційованим раком ЩЗ у групах із ЦД 2 типу й без нього становила 82,2 та 94,9; 72,9 та 91,4; 36,5 та 61,3% відповідно.
Менш сприятливий прогноз щодо раку ЩЗ у пацієнтів із ЦД 2 типу необхідно враховувати під час вибору стратегії його лікування, віддаючи перевагу хірургічним методам [41]. Основними чинниками, котрі можуть бути залучені в розвиток раку ЩЗ у пацієнтів із ЦД 2 типу, є збільшення ІМТ, підвищення рівня інсуліну та ТТГ, тривалий вплив на організм підвищеного рівня глюкози та тригліцеридів, дефіцит вітаміну D, використання протидіабетичних препаратів – інсуліну й похідних сульфонілсечовини [42-44].
Незважаючи на те що захворюваність на рак ЩЗ у пацієнтів із ЦД 1 типу практично не вивчена, для цього типу також характерна наявність низки чинників, які можуть спровокувати розвиток тиреоїдної онкопатології. Серед них підвищення вмісту ТТГ (наслідок АІТ), транзиторне підвищення рівня інсуліну внаслідок неадекватної інсулінової терапії, виражена гіперглікемія, окислювальний стрес, порушення ліпідного обміну й посилення активності факторів запалення. Найважливішим фактором, що провокує рак ЩЗ, вважають підвищений рівень ТТГ, який виявляється в значної частини пацієнтів із ЦД [43]. Цей гормон діє на фолікулярні клітини ЩЗ і запускає в них сигнальні каскади, котрі беруть участь у регуляції їх росту та диференціювання [44].
ЦД може впливати на ріст і проліферацію фолікулярних клітин ЩЗ декількома шляхами. В умовах гіперінсулінемії, притаманної для ЦД 2 типу, інсулін, який структурно та функціонально близький до інсуліноподібного фактора росту‑1 як потужного мітогена й онкогенного ростового чинника, здатний чинити виражену ростостимулюючу дію на фолікулярні клітини. Високі концентрації ТТГ гіперактивують сигнальний каскад, що містить рецептор ТТГ, G‑білок стимулюючого типу й ефекторні білки-ферменти [45].
Збільшення маси тіла викликає підвищення продукції адипокінів, які мають мітогенний потенціал. Протидіабетичні препарати, такі як похідні сульфонілсечовини, й певні види інсуліну також впливають на підвищення рівня інсуліну. Гіперглікемія та гіпертригліцеридемія порушують окисно-відновний баланс і генерують активні форми кисню, що мають сильно виражену ростостимулюючу дію. Дефіцит вітаміну D знижує активність D2-дейодинази, рівень T3 і експресію гена, котрий кодує інсулінозалежний глюкозний транспортер GLUT4, що призводить до підвищення рівнів ТТГ і інсуліну та додатково посилює мітогенний потенціал [37].
Підвищення рівня інсуліну також може запускати процеси канцерогенезу в ЩЗ, оскільки інсулін чинить потужну мітогенну дію та стимулює проліферацію фолікулярних клітин ЩЗ як через власні рецептори, так і через рецептори інсуліноподібного фактора росту‑1. Разом із цим інсулін підсилює регуляторні ефекти самого ТТГ [45]. Є дані про взаємозв’язок між резистентністю до інсуліну, типовою для ЦД 2 типу й метаболічного синдрому, та підвищеним ризиком розвитку раку ЩЗ і вузлового зоба [46-48]. Так, у ході обстеження 20 жінок із диференційованим раком ЩЗ у 50% була виявлена резистентність до інсуліну, тоді як у контрольній групі цей показник не перевищував 10%. Більше того, якщо в пацієнтів з ІМТ <25 кг/м2 асоціація між раком ЩЗ та інсулінорезистентністю була виявлена в 30% випадків, то в пацієнтів з ІМТ >25 кг/м2 – в 70%.
Показано також, що в пацієнтів із папілярним раком ЩЗ резистентність до інсуліну відзначалася в 56% випадків, а в пацієнтів із фолікулярним раком ЩЗ – у 25% [46]. Про онкогенний потенціал інсуліну свідчать дані, що лікування пацієнтів інсуліном і особливо його пролонгованими аналогами може призводити до підвищення ризику виникнення онкологічних захворювань, у тому числі колоректального раку [48].
Певний вплив на підвищення рівня ТТГ та інсуліну має значне зниження вмісту вітаміну D, яке спостерігається в 70% хворих на ЦД [49]. Зниження концентрації вітаміну D призводить до зниження активності D2-дейодинази, котра перетворює Т4 на Т3. Зниження рівня T3 за механізмом зворотного зв’язку підвищує вміст ТТГ, а також помітно послаблює експресію інсулінозалежного глюкозного транспортера GLUT4 в м’язовій і жировій тканинах, що спричиняє інсулінорезистентність і підвищення рівня інсуліну.
Одночасне підвищення рівнів ТТГ та інсуліну зумовлює посилення їхнього канцерогенного потенціалу щодо фолікулярних клітин ЩЗ [50]. Важливу роль у розвитку раку ЩЗ при ЦД відіграє посилення активності прооксидантних систем і підвищення вмісту активних форм кисню. Отримані дані свідчать про те, що в умовах ЦД основними причинами посилення окислювального стресу в ЩЗ є не тільки зниження рівня інсуліну та ТТГ або розвиток резистентності тиреоцитів до ТТГ, а й гіперглікемія.
Тож усім хворим на ЦД рекомендовано проводити щорічний моніторинг тиреоїдного статусу з метою своєчасного виявлення та лікування патології ЩЗ. Для своєчасної діагностики патології ЩЗ в осіб з ознаками метаболічного синдрому також слід здійснювати щорічне обстеження (ультразвукова діагностика ЩЗ, визначення вмісту ТТГ у крові).
Список літератури знаходиться в редакції.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (448), лютий 2019 р.