2 квітня, 2019
Амбулаторне ведення пацієнтів з інфекціями нижніх дихальних шляхів: фокус на кларитроміцин
Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) та інфекції нижніх дихальних шляхів (ІНДШ) є 3-ю та 4-ю за частотою причинами загальної смертності, при цьому вони поступаються лише ішемічній хворобі серця та цереброваскулярним захворюванням [1]. До ІНДШ належить ціла низка таких патологічних станів, як гострий бронхіт, пневмонія, загострення ХОЗЛ та бронхоектатичної хвороби. Повідомляється, що середньорічна захворюваність на пневмонію становить 24,8 випадку на 10 тис дорослої світової популяції [2]. Найчастішою причиною смерті внаслідок ІНДШ є пневмококова пневмонія. Нерідко ІНДШ виникають у дітей віком до 5 років, що зумовлює високу смертність у цій віковій групі [1].
Негоспітальна пневмонія (НП) та загострення ХОЗЛ – два найчастіші стани з низки ІНДШ в амбулаторних пацієнтів. Щорічна захворюваність на НП становить 5-11 осіб на 1 тис населення всіх вікових груп, при цьому показник прямо корелює зі збільшенням віку [3]. Також НП є найчастішою причиною смерті від інфекційних захворювань не тільки в економічно розвинених країнах [4], але й у країнах із середнім та низьким рівнем доходів [5]. НП потребує величезних фінансових витрат. Наприклад, у США медичні витрати перевищують 10 млрд доларів щороку [3, 6]. Смертність від НП прямо корелює з тяжкістю захворювання. Рівень смертності в амбулаторних пацієнтів становить <5%, у госпіталізованих – 10%, а в тих, хто перебуває в реанімаційному відділенні, – >30%. Куріння, коморбідні хронічні захворювання і тривале перебування в лікарні асоційовані зі зростанням ризику смерті [8].
У рутинній клінічній практиці складно диференціювати різні захворювання без проведення додаткових досліджень, оскільки певні патологічні стани можуть мати схожу клінічну картину [11]. У таблиці 1 наведені основні характеристики різних типів ІНДШ.
НП: етіологія та прояви захворювання
На основі огляду пацієнта, даних клінічного обстеження, особливостей збудників і перебігу захворювання НП диференціюють на типову й атипову. Перебіг типової та атипової пневмонії дещо відрізняється [10]. У разі типової пневмонії розвивається гостра лихоманка, озноб, плевральний біль у грудній клітці та продуктивний кашель, у той час як атипова пневмонія супроводжується міалгіями, лихоманкою без ознобу, головним болем і непродуктивним кашлем [12].
До збудників типової пневмонії належать Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae та Haemophilus influenzae [12]. Збудниками атипової пневмонії є Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia psittaci [10,13]. S. Pneumoniae є збудником НП у більшості випадків. У США впродовж довгого часу пневмокок вважався найчастішим бактеріальним збудником цього захворювання, проте зараз його виявляють лише в 15-45% пацієнтів [14]. Інші патогени, у тому числі респіраторні віруси, набувають все більшого значення як збудники НП [12]. Симптоми при легіонельозній інфекції схожі з такими в разі бактеріальної НП, але при цьому утворюється дуже мала кількість мокротиння. У пацієнтів можуть виникати гастроінтестинальні симптоми, а також головний біль, сплутаність свідомості, кровохаркання, задишка, міалгії та артралгії [10]. Пацієнти з імунодефіцитами, зі шкідливими звичками (насамперед ті, хто палить), хворі похилого віку є більш сприйнятливі до тяжких легіонельозних інфекцій [13]. Основними симптомами в разі інфекції M. рneumoniae є лихоманка, кашель, біль у горлі та риніт. Бульозний мірінгіт є хоч і нечастою, але специфічною ознакою цього захворювання. НП, яка спричинена C. рneumoniae, може супроводжуватися болем у горлі, непродуктивним кашлем, захриплістю голосу, фарингітом і хрипами в легенях [10]. Для атипових інфекцій є характерним залучення позалегеневих органів, що може полегшити встановлення діагнозу [13]. У більшості випадків базою для визначення діагнозу НП є анамнез захворювання та результати фізикального огляду [13]. Рентгенологічна візуалізація, лабораторне дослідження – важливі методи для підтвердження діагнозу [10].
Променева діагностика НП
Рентгенологічне обстеження грудної клітки широко використовується для діагностики НП. В осіб із підозрою на НП необхідно провести рентгенографію у задньо-передній і бокових проекціях. Зазвичай при рентгенологічному дослідженні пацієнтів із бактеріальними пневмоніями наявна сегментарна чи лобарна консолідації легеневої тканини [20]. У разі НП, яка спричинена C. рneumoniae, може виявлятися однобічне сегментарне плямисте затемнення [10]. У пацієнтів з атиповою пневмонією під час рентгенографії часто виявляють локалізовану чи дифузну плямисту інфільтрацію або затемнення по типу матового скла [12]. Невідповідність змін на рентгенограмі наявним клінічним симптомам вимагає скорегувати пошук у бік атипової пневмонії [10].
Лабораторні дослідження у разі підозри на НП
Типова пневмонія супроводжується лейкоцитозом, зростанням швидкості осідання еритроцитів та підвищенням рівня С-реактивного білка. При атиповій пневмонії ці показники можуть залишатися в межах нормальних чи дещо підвищуватися [12].
Культуральне дослідження мокротиння є порівняно малочутливим, з обмеженою чутливістю щодо діагностики пневмококової пневмонії. Діагностична чутливість варіює від 29 до 94%. З іншого боку, під час культурування назофарингеального вмісту можна отримати хибно-позитивні результати [21]. При дослідженні мокротиння пацієнтів з атиповими пневмоніями патогени часто відсутні, проте можуть виявлятися лейкоцити [10].
У клінічній практиці користь бактеріологічного дослідження крові та плевральної рідини є обмеженою. Відповідно до рекомендацій NICE мікробіологічні тести не мають рутинно використовуватися в пацієнтів із нетяжкою НП [21].
Інші методи обстеження
Такі додаткові методи обстеження, як серологічні тести, імуноферментний аналіз, реакція зв’язування комплементу, полімеразна ланцюгова реакція та виявлення антигенів, можуть застосовуватися в деяких пацієнтів, насамперед якщо вони не відповідають на антибактеріальну терапію [23]. Тест на визначення антигенів S. рneumoniae в сечі доцільний для підтвердження пневмококової етіології пневмонії [24, 25].
Менеджмент пацієнтів із НП
Раннє виявлення пацієнтів високого ризику є важливим для запобігання розвитку ускладнень. Для цього застосовують прогностичну шкалу «CURB‑65» (порушення свідомості, підвищення рівня азоту сечовини, зростання частоти дихання, зниження артеріального тиску, вік пацієнта >65 років). Ступінь тяжкості хвороби можна оцінити також за допомогою шкали індексу тяжкості пневмонії (PSI – pneumonia severity index) та шкали SMART-COP [30].
Головною метою лікування НП є ерадикація збудника захворювання, покращання стану пацієнта і зменшення ризику повторної госпіталізації та інфікування. Незважаючи на значні можливості методів обстежень, у більшості пацієнтів етіологія НП залишається невиявленою [17]. Через це лікування НП часто призначається емпірично [31].
Пацієнтам із НП потрібно призначати антибіотики широкого спектру, ефективні щодо типових і атипових збудників [31]. З цих позицій у лікуванні НП успішно використовуються макроліди.
У декількох дослідженнях макроліди продемонстрували свою ефективність у терапії багатьох ІНДШ, у тому числі гострого бронхіту, загострень ХОЗЛ та НП [32].
Роль макролідів у лікуванні НП
У терапії респіраторних інфекції макроліди мають певні переваги. Ці препарати добре проникають у тканини, проявляють протизапальні властивості, впливають на імунну систему та можуть зменшувати запальну відповідь [33]. Ефективність використання кларитроміцину було доведено в лікуванні госпіталізованих пацієнтів із НП [32].
Кларитроміцин має широкий спектр антибактеріальної активності, покращені фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості та кращу переносимість, ніж еритроміцин. Концентрація препарату в тканинах у 2-20, а в альвеолярних макрофагах у 400 разів вища, ніж така в сироватці крові [33].
Bonvehi та співавт. у проспективному рандомізованому дослідженні порівнювали ефективність і безпеку кларитроміцину та амоксициліну / клавуланової кислоти у 327 хворих на НП. Вивчалися рівні резистентності збудників захворювання до пеніцилінів і макролідів. Пацієнти, поділені на 2 групи, отримували кларитроміцин у дозі 500 мг або амоксицилін / клавуланову кислоту 875/125 мг 2 рази на добу протягом 7 днів. Клінічне виліковування (92 проти 91% відповідно) та загальна бактеріальна ерадикація (91 проти 93% відповідно) були подібними в обох групах [34].
Деякі пацієнти з НП потребують комбінованого лікування антимікробними препаратами. У наступному дослідженні вивчалася ефективність комбінації β-лактама з макролідом проти монотерапії фторхінолоном у терапії пацієнтів із НП. Результати цього дослідження виявили більшу ефективність комбінованої терапії в лікуванні тяжких випадків захворювання. Серед пацієнтів із менш тяжкими формами НП кількість летальних вислідів була зіставною в обох групах [35].
При призначенні емпіричного лікування НП в амбулаторних умовах перевага до сьогодні віддається амоксициліну. Макроліди, перш за все кларитроміцин, рекомендовані у хворих із гіперчутливістю до пеніцилінів. У пацієнтів із супутніми захворюваннями перевага віддається таким комбінаціям, як фторхінолон/β-лактам + макролід або амоксицилін-клавуланат [36]. В умовах амбулаторного лікування НП кларитроміцин призначають у дозі 500 мг 2 рази на добу.
Макроліди в лікуванні ХОЗЛ
ХОЗЛ – хронічне захворювання, причому приєднання інфекції в період загострення може додатково підвищити запальну відповідь та спричинити загострення [37]. Макроліди (кларитроміцин/азитроміцин) є одними з препаратів вибору, які використовуються в терапії неускладненого ХОЗЛ [38].
Кларитроміцин вважається одним із стандартних антибіотиків у лікуванні загострення ХОЗЛ [39, 40]. Препарат призначається в дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 7 днів. У разі необхідності його можна комбінувати з амоксициліном або цефуроксиму аксетилом [41].
У дослідженні MOSAIC фторхінолон моксифлоксацин порівнювався зі стандартною терапією в лікуванні загострень ХОЗЛ. Кларитроміцин розглядався як один із стандартних антимікробних засобів (поряд з амоксициліну/клавуланатом). При цьому кларитроміцин не поступався за ефективністю моксифлоксацину [40]. Разом із тим було показано, що використання амоксициліну/клавуланату асоціюється зі зростанням ризику розвитку діареї чи інших загальних побічних ефектів [42].
Глобальні рекомендації щодо використання антимікробних препаратів у лікуванні пневмонії та загострення ХОЗЛ
Згідно з рекомендаціями Американської спілки інфекційних захворювань (IDSA, Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus guidelines), макроліди є препаратами вибору (рівень 1 рекомендацій) для попередньо здорових дорослих пацієнтів, які лікують НП в амбулаторних умовах і не мають факторів ризику розвитку резистентності S. рneumoniae. За наявності супутніх захворювань чи можливості присутності резистентного S. рneumoniae призначають респіраторні фторхінолони (моксифлоксацин, геміфлоксацин або левофлоксацин) чи комбінацію β-лактама з макролідом або амоксициліну/клавуланатом [43].
Відповідно до рекомендацій NICE у разі нетяжких НП перевага віддається амоксициліну. Макроліди чи тетрациклін рекомендують використовувати при алергії на пеніцилін або нещодавному епізоду використання зазначеного антибіотика. Для пацієнтів із середньотяжкою НП рекомендується подвійна терапія за допомогою амоксициліну та макроліду (кларитроміцину). Подібним чином пацієнтам із тяжкою пневмонією рекомендується подвійна терапія β-лактамом та макролідом.
Переваги кларитроміцину
На відміну від таких препаратів, як β-лактами чи фторхінолон, макроліди запобігають вивільненню прозапальних білкових токсинів та утворенню адгезії бактерій і формуванню біоплівок (структур, які захищають патогени від антибіотиків) [33, 51]. Ці властивості забезпечують зменшення запальної відповіді [33]. Макроліди також зменшують експресію молекул адгезії, що може бути корисним для зменшення запального процесу в дихальних шляхах [50]. Важливою особливістю кларитроміцину є стимуляція руху війок, покращання мукоциліарного кліренсу, пригнічення хемотаксису патогенів у дихальних шляхах і супресія продукції та виділення слизу. Захист респіраторного війкового епітелію та зниження прозапальної активності епітеліальних клітин є також перевагами кларитроміцину. У пацієнтів із хронічними захворюваннями дихальних шляхів кларитроміцин може стимулювати апоптоз лімфоцитів у легенях [33]. Кларитроміцин інгібує пневмолізин – важливий фактор вірулентності S. рneumoniae, який сприяє позалегеневому поширенню цього збудника [49].
Висновки
ІНДШ – це дуже актуальна і поширена в рутинній клінічній практиці проблема. Антимікробна терапія є основним компонентом у лікуванні цієї групи захворювань. Часто важко діагностувати та диференціювати атипову й типову інфекцію. Результати клінічного обстеження та дані рентгенограми можуть допомогти запідозрити атипову інфекцію. Підтвердити її наявність у більшості випадків доволі складно, що пов’язано з особливостями збудника захворювання, обмеженими можливостями проведення складних лабораторних методів обстеження та їхньою вартістю. Через це лікар дуже часто вимушений призначати емпіричну антибактеріальну терапію. Зі зростанням резистентності до антибіотиків призначення емпіричного лікування стає ще важчим.
Макроліди продемонстрували свою ефективність у лікуванні пацієнтів з ІНДШ, НП і загостреннями ХОЗЛ. Кларитроміцин має покращені фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості, забезпечує високу концентрацію препарату в тканинах. Окрім первинної антибактеріальної дії, кларитроміцин проявляє імуномоделюючі та протизапальні властивості. Ураховуючи це, його можна вважати оптимальним антимікробним агентом для емпіричного лікування пацієнтів з ІНДШ. Іноді, особливо в разі тяжкого перебігу захворювання, є доцільним застосувати комбіновану терапію, а саме комбінацію макроліда та β-лактама.
Список літератури знаходиться в редакції.
A. Mahashur. Management of lower respiratory tract infection in outpatient settings: Focus on clarithromycin // Lung India. 2018 Mar-Apr; 35(2): 143-149.
Реферативний переклад з англ. Валерія Палька
Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 1 (46), лютий 2019 р.