Увійти
Consilium. «Проблеми психічного здоров’я у військовий час»
Consilium. «Проблеми психічного здоров’я у військовий час»
Consilium. «Проблеми соматичного здоров’я у військовий час»
Consilium. «Проблеми соматичного здоров’я у військовий час»
Health-ua.com тепер в Telegram
Health-ua.com тепер в Telegram
Головна Неврологія та нейрохірургія Від нейропротекції до відновлення когнітивної функції – можливості поліпшення якості життя пацієнта з порушенням мозкового кровообігу
Читати пізніше

10 травня, 2019

Від нейропротекції до відновлення когнітивної функції – можливості поліпшення якості життя пацієнта з порушенням мозкового кровообігу

Стаття у форматі PDF

Зростання частоти судинної патології зумовлює пошук дієвих засобів для поліпшення порушених внаслідок інсульту когнітивних функцій та запобігання розвитку деменції. Привертає увагу також питання про те, чи можуть генеричні препарати бути такими ж ефективними, як оригінальні. До вашої уваги представлено огляд присвячених цим проблемам доповідей к. мед. н. В.О. Холіна, лікаря-невропатолога В.І. Пашковського та професора Н.В. Бездітко на X Міжнародній конференції неврологів, психіатрів, психотерапевтів і лікарів суміжних спеціальностей «Нейросимпозіум» (11‑13 вересня 2018 року, м. Одеса).

Судинна патологія головного мозку набирає обертів та набуває характеру неінфекційної епідемії як в Україні, так і у всьому світі. Це зумовлює необхідність запроваджувати у клінічну практику нові засоби з високою ефективністю. Мозковий інсульт є третьою за частотою причиною смертності населення в розвинених країнах і призводить до найтяжчих форм інвалідизації. Від 67 до 81% інсультів мають ішемічну природу.

Із доповіддю «Інсульт та деменція: історія непростих взаємо­відносин» вис­тупив В.О. Хо­­лін, с. н. с., кан­­­дидат медичних на­­­ук, вчений секретар Інституту ге­ронто­ло­гії ім. Д.Ф. Че­бота­рьо­­ва НАМН України (м. Ки­­­їв). Віро­гідність розвитку таких серйозних розладів, як деменція та інсульт приблизно однаковий у жінок і чоло­віків, але з віком ризик появи деменції підвищується. Пожиттєвий ризик інсульту та деменції орієнтовно однаковий. У структурі смертності від неврологічних захворювань в осіб після 65 років частка інсульту та різних видів деменції становить близь­­­­ко 90% (Seshadri S., Wolf P.A., 2007).

Віктор Олександрович навів останні факти щодо поширеності деменції та інсульту. Так, поширеність інсульту в 6 разів більша серед осіб, що мають когнітивні порушення. Після першого інсульту деменція розвивається у 10% випадків, після другого – ​у 30%. Цереброваскулярні захворювання (ЦВЗ) мають місце у 80% пацієнтів із хворобою Альц­геймера (ХА). Наявність ЦВЗ подвоює ризик патологічних змін при розвитку деменції (Pendlebury S.T., Rothwell P.M., 2009).

Для судинних когнітивних розладів характерне переважання нейропсихологічних симптомів лобної дисфункції над проявами порушення пам’яті. Розвиваються такі стани, як уповільнення реалізації реакцій, зниження ініціативності, труднощі концентрації уваги, персеверації; порушуються абстрактне мислення, програмування і структурування дій, соціальна поведінка. Може бути втрачено здатність контролювати і регулювати активність, помічати й виправляти власні помилки (стурбованість хворого станом пам’яті, здатність вчасно реагувати на помилки при виконанні тестів).

Результати метааналізу 22 госпітальних та 8 популяційних досліджень інсультних когорт свідчать, що 10% пацієнтів мали деменцію до розвитку в них інсульту, а в 10% деменція дебютувала після першого перенесеного інсульту. Більш ніж у 30% хворих нові випадки деменції виникли після другого інсульту. Раніше виявлені фактори ризику, особливо артеріальна гіпертензія (АГ), зміни в білій речовині мозку й асоційована нейродегенеративна патологія (амілоїдоз, відкладання β-амілоїду), посилюють патологічний стан і можуть призводити до інсульту. Зміни в білій речовині мозку так чи інакше створюють умови, за яких виникає інсульт, і це спричиняє розвиток деменції (Pendlebury S.T., Rothwell P.M., 2009).

Однак навіть при значних (нестратегічних) зонах порушення мозкового кровообігу деменція може не розвиватися. У дослі­д­жен­ні LADIS (Leukoaraiosis And DISability) за участю 184 пацієнтів, що перенесли інсульт та спочатку не страждали на деменцію, було показано її розвиток при повторних інсультах у 7% (Poggesi A. et al., 2014). На основі отриманих даних доповідач зробив висновок, що два ймовірні механізми виникнення постінсультної деменції – ​наявність факторів ризику її розвитку до інсульту та патологічні причини, що сприяють її появі внаслідок судинної катастрофи, – ​не обов’язково взаємовиключають одне одного. Доведено взаємодію механізмів судинних факторів ризику та ХА. Є дослід­жен­ня, в яких вивчали кореляцію АГ із відкладанням β-амілоїду, порушенням гематоенцефалічного бар’єра та прозапальним станом. Окрім того, інші фактори ризику (діабет, підвищення рівня гомоцистеїну, високий рівень споживання жиру, куріння) сприяють тау-гіперфосфорилюванню, внаслідок якого розвивається деменція.

Дані останніх сучасних широкомасштабних досліджень у галузі генетики вражають: шляхом вивчення геному вчені намагаються знайти ген, що відповідає за розвиток тієї чи іншої патології. Дослідники з медичної школи Бостонского університету з’ясували, що ген FOXF2 збільшував ймовірність появи інсульту через хворобу дрібних судин мозку. На їхню думку, це захворювання не лише викликає інсульт, а й виступає основним фактором ризику розвитку деменції і пов’язане з порушенням ходи та депресією (Lancet Neurology, 2016). Ген FOXF2 впливає на формування гематоенцефалічного бар’єра під час розвитку плоду, а в дорослому віці – ​на його цілісність.

Генетика, безумовно, визначає більшість особливостей появи й перебігу захворювань, проте необхідно передбачати наявність модифікованих і немодифікованих факторів ризику, оскільки це допоможе захистити пацієнта і дещо відстрочити розвиток деменції та інсульту. Добре усім відомі модифіковані фактори – ​це, зокрема, рівень освіти, фізична активність, контроль АГ та рівня холестерину, вживання антикоагулянтів.

Доповідач звернув увагу аудиторії на цілі медичних інтервенцій при деменції та інсульті. Передусім це забезпечення ефективної первинної та вторинної профілактики, спасіння життя, збереження та/або відновлення функцій і поліпшення якості життя.

Цитиколін – ​нативна речовина спрямованої дії, яку можна порівняти із селективно дію­чими синаптотропними засобами, що взає­модіють із рецептором за принципом мішені. Тут мішенню служить реакція переходу цитидин‑5'-дифосфохоліну (біохімічна назва цитиколіну) в фосфотидилхолін (Афанасьєв В.В., 2016). Цитиколін є стабілізатором реакцій мембранного циклу Кребса, чинить захисний вплив на компоненти біологічних мембран нейрональних, гліальних та ендотеліальних клітин, сприяючи процесам відновлення мозку після інсульту, а також нейропротекції при хронічному судинному ураженні. На фармацевтичному ринку України доступний препарат Цераксон®, що містить цитидин‑5'-дифосфохолін.

У країнах Західної Європи історія клінічного використання цитиколіну нараховує понад 30 років, протягом яких накопичено також значну кількість даних клінічних досліджень.

Віктор Олександрович навів дані довгочасного дослід­жен­ня цитиколіну J. Alvarez-Sabin et al. (2013, 2016). Мета першої частини вип­робування полягала у визначенні профілю безпеки цитиколіну після ішемічного інсульту при тривалому застосуванні препарату, а друга фокусувалася на якості життя таких па­цієнтів та відновленні втрачених когнітивних функцій. Це були рандомізовані дослід­жен­ня, що проводилися в паралельних групах. Критерієм виключення виступала деменція до інсульту. Оцінювали велику кількість тестів у шести когнітивних доменах – ​це увага, пам’ять, мова, виконавчі функції, просторова орієнтація та орієнтація в часі, швидкість рухів. Дослід­жен­ня показали, що тривала терапія цитиколіном (12 міс) осіб із першим ішемічним інсультом добре переносилася (частота побічних реакцій – ​2,3%). Препарат підвищував вірогідність поліпшення порушених внаслідок інсульту когнітивних функцій. Друга частина випробування продемонструвала, що пацієнти з когнітивними проблемами мали нижчу якість життя через 2 роки після ішемічного інсульту порівняно з тими, у яких когнітивних порушень не було. Далі дослідники проаналізували дані хворих, що приймали та не приймали цитиколін. Терапія цитиколіном асоціювалася з вищим рівнем якос­ті життя пацієнтів через 2 роки після інсульту, що, ймовірно, пов’язано з поліпшенням їхнього когнітивного статусу. Дослідники дійшли висновку, що знижений внаслідок інсульту когнітивний статус пацієнтів, які отримували лікування цим препаратом, через 2 роки достовірно покращувався (р=0,005). Тривала терапія цитиколіном по 1000 мг/добу, перорально, від 6 міс до 2 років (Цераксон® саше) достовірно підвищує порушені внаслідок першого ішемічного інсульту когнітивні функції та якість життя хворих.

Продовжуючи тему деменції у пацієн­­тів, що перенесли по­рушення мозкового кровообігу, В.І. Пашковський, завідувач неврологічно­­го від­ділення № 1 Дніпропетровської облас­­ної клінічної лікарні ім. І.І. Мечникова, вис­­­­­тупив із доповіддю «Від нейропротекції до відновлення». Актуальність проблеми б’є усі можливі рекорди, адже у більшості країн світу проблема постаріння населення диктує необхідність винайдення лікування розладів, пов’язаних із віком, серед яких домінують дегенеративні й судинні захворювання головного мозку, що призводять до розвитку виражених когнітивних порушень. За статистикою, деменція є у 10% осіб віком від 65 років і у 50% – ​від 85 років (Costa P.T. et al., 1996; Hebert L.E. et al., 2003). Наявні дані про те, що кількість пацієнтів із ХА та іншими деменціями збільшилася з 20,2 млн 1990 р. до 43,8 млн осіб 2016 р. (Lancet Neurology, 2016).

Деменція є не нозологічною формою, а синд­ромом, до розвитку якого може приз­вести ціла група різних за етіологією та патогенезом захворювань головного мозку. У літературі описано понад 100 хвороб, що спричиняють порушення когнітивних функцій, які необхідно диференціювати між собою. Передусім це нейродегенеративні патології (ХА, деменція з тільцями Леві, лобно-скронева деменція, первинна прогресуюча афазія, кірково-базальна дегенерація), захворювання з переважним ураженням базальних гангліїв (хвороба Паркінсона, прогресуючий над’ядерний параліч, хорея Гантінгтона), судинні патології головного мозку (наслідки інсульту, мультиінфарктні стани, хвороба Бінсвангера, прогресуюча судинна лейкоенцефалопатія), поєднані судинно-дегенеративні захворювання, дисметаболічні розлади (алкоголізм, гостра й хронічна гіпоксія; печінкова, нир­кова патологія та інші соматичні хвороби внутрішніх органів; оборотні когнітивні розлади – ​недос­татність вітамінів, фолієвої кислоти, гіпотиреоз, інтоксикації ліками, солями важких металів). Нейроінфекції та демієлінізуючі захворювання нервової системи досить часто дебютують із когнітивних розладів (ВІЛ-­асоційована енцефалопатія, хвороба Крейтцфельдта – ​Якоба, нас­лідки менінгоенцефалітів, розсіяний склероз).

За даними, наведеними Вадимом Івановичем, судинна деменція (СД) становить 15‑20% усіх випадків деменції та є другою за частотою у країнах Західної Європи і США. Але в деяких країнах світу, таких як Росія, Фінляндія, Китай і Японія, СД посідає перше місце і зус­трічається частіше, ніж ХА. У 20% випадків СД нагадує за перебігом ХА, а в 10‑20% вони поєднані. Сучасні фундаментальні дослід­жен­ня свідчать, що судинна мозкова недостатність є одним із важливих факторів патогенезу ХА. Це гетерогенна група дементних синдромів, які виникають унаслідок різних васкулярних причин, що проявляються різноманітними змінами в мозку й призводять до своєрідних клінічних симптомів. Існують певні критерії, які дозволяють із впевненістю визначити саме СД. Насамперед це наявність самої деменції, ЦВЗ та взаємозв’язок між цими двома захворюваннями. Якщо є раннє погіршення, прогресуюче зниження пам’яті та інших когнітивних функцій, але немає відповідних змін мозку при нейровізуалізації, вогнищевих неврологічних симптомів (за виключенням когнітивних порушень) та ознак ЦВЗ за даними нейровізуалізації, діагноз СД маловірогідний.

Проблема СД є не тільки медичною, але й соціальною, позаяк це захворювання погіршує якість життя хворих і призводить до великих економічних втрат внаслідок необхідності постійного спостереження та догляду за особами з тяжкими формами СД. В Україні основне навантаження з догляду за па­цієнтом лягає на його родичів. Із погіршенням стану хворого воно зростає, що призводить до погіршення психічного стану опікуна, а надалі – ​до появи або загострення у нього хронічних соматичних захворювань. Значимість проб­леми СД визначається ще й тим фактом, що тривалість життя пацієнтів значно менша, ніж у відповідній віковій популяції осіб без деменції, а також при ХА. Летальність серед хворих із судинною формою деменції в похилому віці протягом 3 років становила 66,7%, тоді як при ХА – ​42,2%, а серед однолітків без деменції – ​23,1% (Skoog I. et al., 1996). Найвищий ризик СД спостерігається в осіб із перенесеними інсультами (8,4% на рік). Деменція розвивається у 26,3% випадків через 2 місяці і у 31,8% – ​через 3 місяці після інсульту (Fleming K.C. et al., 1995). А смертність хворих на постінсультну деменцію в найближчі ро­ки після інсульту утричі вища, ніж у пост­інсультних осіб без деменції (Міщенко Т.С., Дмитрієва О.В., 2006).

Провідну роль у формуванні деменції при судинних патологіях головного мозку відіграє ураження білої речовини мозку і базальних гангліїв, таламуса, що призводить до порушення зв’язку лобних відділів і підкіркових структур (феномен кірково-підкіркового роз’єднання). Основним патогенетичним фактором розвитку цього феномена є АГ, яка спричиняє зміни судинної стінки (мікроатероматоз, ліпогіаліноз), переважно в судинах мікроциркуляторного русла. Внаслідок цього виникає артеріолосклероз, що зумовлює зміну фізіологічної реактивності судин. Ця судинна патологія (судинне ремоделювання) призводить до зниження перфузії, розвитку ішемії білої речовини головного мозку і множинних лакунарних інфарктів. У результаті їхнього кумулятивного ефекту відбувається втрата мозкової тканини.

Діагностика СД полягає у прижиттєвій візуалізації мозкових структур (магнітно-­резонансна, комп’ютерна та позитронно-­емісійна томографія головного мозку). Всі дементні когнітивні дисфункції мають бути об’єктивізовані, для цього існує набір шкал. Більшість розроблено для визначення рівня когніції, але важливим показником є оцінка якос­ті життя на тлі когнітивних порушень. Із метою нейропсихологічного дослід­жен­ня використовуються наступні інструменти: коротка шкала оцінки психічного здоров’я (MMSE), монреальська шкала оцінки когнітивних функцій (MoCA), шкала оцінки когнітивних функцій при ХА (ADAS-Cog), тест малювання годинника та ін. Нейрофізіологічні дослід­жен­ня – ​електроенцефалографія (ЕЕГ), ЕЕГ-картування – ​метод комп’ютерного аналізу та відображення просторової організації електричної активності головного мозку, вивчення зорових викликаних потенціалів. Досить важливі біохімічні обстеження (концентрація тау-протеїну в цереброспінальній рідині у носіїв мутації АРР-гену в 3 рази вища, ніж у здорових осіб) та генетичне тестування. Доведено, що на нейротранс­мітерні системи впливають інгібітори холін­естерази (галантамін у дозі 8‑32 мг/добу, донепезил по 5‑10 мг/добу, ривастигмін у дозі 2‑12 мг/добу), антагоністи N-метил-D-­аспартатних рецепторів (мемантину гідрохлорид по 5‑20 мг/добу). Нейропротекторна терапія спрямована на збереження і підвищення життєздатності нейронів, корекцію порушень вільнорадикальних процесів, обміну кальцію.

Лікування когнітивних дисфункцій має декілька основних напрямів: це психосоціальні, поведінкові та медикаментозні методи впливу. Досі немає високоефективних способів терапії пацієнтів; для препаратів, що показали високий ступінь ефективності у доклінічних випробуваннях, не отримано подібних показників у дослід­женнях за участю людей. В одному з останніх оглядів незалежних дос­ліджень із застосуванням оригінальних препаратів, проведеному в 2017 р. групою американських вчених (Farooq M.U., Goshgarian C. et al.), наведено результати вив­чення донепезилу, галантаміну та мемантину для лікування судинних деменцій. Також представлені дані рандомізованих контрольованих дослід­жень цитиколіну та актовегіну при судинних когнітивних порушеннях. Зокрема, у відкритому рандомізованому випробуванні показано, що тривала терапія цитиколіном у пацієнтів, які перенесли інсульт, була безпечною і сприяла більш значному порівняно із групою конт­ролю (лікування без цитиколіну) поліпшенню когнітивних парамет­рів: уваги та виконавчих функцій (відношення шансів [ВШ] 1,721, р=0,027, через 6 місяців і 2,379, p=0,007, через 12 місяців) і орієнтації в часі (ВШ 1,780, p=0,042, через 6 місяців; ВШ 2,155, p=0,045, через 12 місяців) (Alvarez-Sabín J. et al., 2013). Недавнє відкрите рандомізоване дослідження в паралельних групах (цитиколіну та стандартної терапії) показало, що цитиколін спри­­яв вірогідному поліпшенню когнітивного статусу пацієнтів після інсульту (р=0,005) і підвищував якість їхнього життя (0,67±0,26 проти 0,58±0,30; р=0,041; показники згідно з опи­­тувальником EQ-5D у групах цитиколіну та стандартного лікування відповідно (Alvarez-Sabín J., Santamarina E., et al., 2016).
У 12-місячному рандомізованому багато­цент­ровому подвійному сліпому плацебо-­контрольованому дослідженні в паралельних групах (актовегіну й плацебо) було продемонстровано, що зміна показника за шкалою ADAS-Сog+ становила -6,8 для групи актовегіну й -4,6 – плацебо (різниця -2,3; 95% до­­вірчий інтервал; р=0,005). Тобто актовегін вірогідно поліпшував когнітивну функцію (Guekht A. et al., 2017).

На завершення доповіді В.І. Пашковський наголосив, що медикаментозне лікування є одним із компонентів у комплексі заходів, що включають активну фізичну, психологічну і соціальну реабілітацію.

Фармацевтичний ри­­нок пропонує споживачеві достатню кількість лікарських засобів, що містять одну й ту саму діючу речовину. Один серед препаратів-аналогів є оригінальним, а всі інші – ​його копії, тобто генерики. Ори­гінальні препарати, як правило, коштують дорожче, і цьому є пояснення. Оригінальний препарат – ​це абсолютно нова розробка фармацевтичної компанії, на створення та виведення на ринок якої йде багато років кропіткої праці і чимало коштів – ​у сучасних умовах близько 15 років та 2,5 млрд доларів. Щоб зробити обґрунтований вибір між оригінальним препаратом і його копіями, лікар повинен чітко уявляти, в чому полягає різниця між ними.

Розібратись у цьому питанні без участі фармаколога важко. Саме тому Н.В. Бездітко, професор Національного фармацевтичного університету (м. Харків) виступила з доповіддю «Взаємозамінність лікарських засобів: погляд клінічного фармаколога».

З позиції фармакології та біохімії препарат цитиколін є, без сумніву, дієвим, адже це ендогенний нуклеозид, що за хімічним складом являє сполуку цитидину і холіну. Основна фізіологічна роль ендогенного цитидин‑5'-дифосфохоліну (цитиколіну) зводиться до учас­ті в синтезі структурних фосфоліпідів клітинних мембран, що має особливе значення для нормального функціонування нервової тканини. Крім того, цитиколін є також донатором холіну, який використовується клітинами нервової системи для синтезу ацетилхоліну – ​одного із ключових медіаторів нервової системи, та донатором цитидину, необхідного для синтезу нуклеотидів.

Якщо підвищується потреба в ацетилхоліні (наприклад, при впливі пошкоджувального фактора), в умовах погіршення його доставки до нервової системи через зниження кровотоку джерелом синтезу медіатора стає фосфатидил­холін із клітинних мембран. При цьому настають незворотні зміни в мембрані нейрона, що призводить до загибелі клітин та збільшення зони пошкод­жен­ня. Цей процес отримав назву «автоканібалізм». У такій ситуації надход­жен­ня в організм екзогенного цитиколіну у вигляді лікарського засобу в буквальному сенсі «рятує» клітинні мембрани, а отже і нервові клітини, від руйнування. Завдяки надход­жен­ню субстрату ззовні можна підтримати рівень синтезу медіатора, зберегти структуру та функції мембрани й запобігти подальшому пошкод­жен­ню сусідніх клітин. З урахуванням молекулярних механізмів стає зрозуміло, що в умовах ішемії, хронічних когнітивних порушень застосування цитиколіну забезпечує позитивний вплив на клінічний стан хворого.

Зниження вивільнення ацетилхоліну і порушення холінергічної передачі – ​важливі фактори розвитку когнітивного дефіциту. При окисненні холіну утворюється бетаїн – ​донатор метильних груп в енергетичних реакціях цент­ральної нервової системи. Цитиколін сприяє збільшенню утворення медіатора допаміну, до того ж він здатен підвищувати кількість цир­кулюючих ендотеліальних клітин-попередників – ​важливого фактора нейрорепарації при інсульті (Шавловська О.А., 2014; Saver J.L., 2008; Савустьяненко А.В., 2014).

Оригінальний препарат цитіколіну – ​Цераксон®. Поряд із ним на фармацевтичному ринку України, з урахуванням лікарської форми та дозування, наявні ще 43 лікарських препарати (ЛП) під 16 торговими назвами, які містять цитиколін як діючу речовину. Але не кожний цитиколін – ​Цераксон®. Стратегія щодо здешевлення вартості бюджетних витрат на ЛП є світовою, тому в усіх без винятку країнах збільшується кількість генериків. Лікарям і пацієнтам добре відомо, що генерики дешевші за оригінальні препарати. Проте в чому ще полягають відмінності між ними? Для прий­няття обґрунтованого рішення про заміну оригінального лікарського засобу на генерик у кожному конкретному випадку лікар має чітко уявляти, що таке генерик і чим він відрізняється від оригінального препарату.

Згідно з нормативними документами МОЗ України, оригінальний (інноваційний) ЛП – ​це препарат, який вперше у світі зареєстрований на основі повної документації, що стосується його ефективності, безпеки та якості (повного реєстраційного досьє). Генеричний ЛП (генерик, взаємозамінний; далі – ​генерик) – ​це лікарський засіб, який має такий самий кількісний та якісний склад діючих речовин і таку ж лікарську форму, що й референтний препарат, і чия взаємозамінність із референтним препаратом доведена відповідними дослід­жен­нями. Різні солі, прості та складні ефіри, ізомери, суміші ізомерів, комплекси або похідні діючої речовини вважаються однією і тією самою діючою речовиною за умови, що вони суттєво не відрізняються з точки зору безпеки та ефективності. Ці визначення повністю узгоджуються з міжнародними документами – ​положеннями ВООЗ, FDA, лікарськими законодавствами інших країн. Наявність повного комплексу доклінічних (in vitro та in vivo на лабораторних тваринах) і клінічних (за участю здорових доб­ровольців і різних контингентів пацієнтів) – ​основна відмінність оригінального цитиколіну (препарат Цераксон®).

Для генеричних ЛП за чинним законодавством (як українським, так і міжнародним) проведення доклінічних та клінічних перед- і постреєстраційних досліджень не потрібне. Це дозволяє істотно знизити витрати на створення препаратів-генериків. Таким чином, доказова база ефективності та безпеки цитиколіну – ​це доказова база препарату Цераксон®, яка не може бути автоматично перенесена на будь-який із його генериків.

Основною проблемою виведення генерика на ринок є документальне підтверд­жен­ня його відповідності оригінальному препарату за біоеквівалентністю. На сьогодні в Україні виробник може зареєструвати ЛП такими способами:

  • за повним досьє;
  • за біоеквівалентністю (дослід­жен­ня біодоступності за участю здорових добровольців);
  • за біовейверами (фармацевтична еквівалентність);
  • за результатами порівняльних клінічних досліджень з обмеженим контингентом па­цієнтів;
  • за літературною довідкою.

Фармацевтична еквівалентність передбачає, що оригінальний і відтворений лікарський засіб містять одну й ту саму активну субстанцію в однаковій кількості та лікарській формі. Але вона не враховує порівняння за ізомерним складом. Відомо, що різні ізомери (а у цитиколіну їх декілька) можуть відрізнятися за ефективністю і безпекою.

При реєстрації ЛП допускаються відмін­ності між оригінальними і генеричними лікарськими засобами щодо допоміжних речовин. І саме за їх складом та якістю генерики можуть суттєво відрізнятись як один від одного, так і від оригінального препарату. Водночас фармацев­там добре відомо, що склад і якість допоміжних речовин значно впливають на міцність, розчинність таблеток, час вивільнення діючої речовини, її стабільність при зберіганні, а відповідно – ​на клінічну ефективність та безпеку ЛП. Це особливо важливо для цитиколіну з урахуванням того факту, що саме допоміжні речовини становлять основну масу таблетки (біля 90%).

Біологічна еквівалентність передбачає, що фармацевтично еквівалентні препарати мають порівнянну біодоступність – ​швидкість і ступінь всмоктування діючої речовини у системний кровотік. Біоеквівалентність встановлюється в експериментальних дослід­жен­нях за участю обмеженої кількості здорових доб­ровольців. При цьому, за регламентом ВООЗ і ЄС, допускається розход­жен­ня в показниках біодоступності оригінального препарату і його генерика в межах ±20% (відповідно, різниця між окремими препаратами може сягати 40%). Оцінка біоеквівалентності є досить складним і дорогим дослід­жен­ням, тому далеко не для всіх генеричних препаратів вона проведена.

Доведена біоеквівалентність генерика оригіналу з високим ступенем ймовірності дозволяє припускати, але не гарантує рівну терапевтичну еквівалентність. Біоеквівалентність вивчається за участю здорових добровольців при одноразовому введенні максимальної терапев­тичної дози. У пацієнтів із хронічними захворюваннями, в осіб похилого віку на показники біодоступності (а відповідно, на активну дозу препарату в загальному кровотоку) можуть впливати численні чинники.

Терапевтична еквівалентність – ​однакова клінічна ефективність і безпека ЛП, що містять однакову діючу речовину – ​встановлюється при проведенні прямих порівняльних клінічних досліджень. У США і ЄС за результатами таких досліджень генерику, який продемонстрував терапевтичну еквівалентність з оригіналом, присвоюється код А. Генерики, які з різних причин на даний час не можна вважати терапевтично еквівалентними оригінальним препаратам, мають код В. Генерики з кодом А визнаються взаємозамінними препаратами і вносяться у спеціальний довідник – ​«Помаранчеву книгу». В Україні нині існує аналог «Помаранчевої книги» – ​«Довідник еквівалентності лікарських засобів» – ​перше у країні видання, що на підставі документації, наданої до Фармцентру МОЗ України, інформує, які саме генеричні ЛП на нашому фармацевтичному ринку мають біоеквівалентність оригіналу.

Література

  1. Seshadri S., Wolf P.A. Lifetime risk of stroke and dementia: current concepts, and estimates from the Framin­­gham Study // Lancet Neurol. – 2007. – 6 (12). – Р.  1106‑1114.
  2. Pendlebury S.T., Rothwell P.M. Prevalence, incidence and factors associated with prestrike and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis // Lancet Neurol. – 2009. – 8 (11). – 1006‑1018.
  3. Poggesi A., Gouw A., van der Flier W. Neurological abnormalities predict disability: the LADIS (Leukoaraiosis And DISability) study // J Neurol. – 2014. – 261 (6). – Р. 1160‑1169.
  4. Neurology Working Groups of CHARGE Consortium, SiGN, and ISGC. Identification of additional risk loci for stroke and small vessel disease: a meta-analysis of genome-wide association studies // Lancet Neurol. – 2016. – 15 (7). – Р. 695‑707.
  5. Афанасьев В.В. Клиническое применение цитиколина и его роль в гомеостазе клеточных мембран нейронов и органов-эффекторов // Медицина неотложных состояний. – 2016. – 1 (72). – Р. 46‑50.
  6. Alvarez-Sabín J., Ortega G., Jacas C., et al. Long-term treatment with citicoline may improve poststroke vascular cognitive impairment // Cerebrovasc Dis. – 2013. – 35 (2). – Р. 146‑154; doi: 10.1159/000346602.
  7. Alvarez-Sabín J., Santamarina E., Maisterra O., et al. Long-Term Treatment with Citicoline Prevents Cognitive Decline and Predicts a Better Quality of Life after a First Ischemic Stroke // Int J Mol Sci. – 2016. – 17 (3). – Р. 390.
  8. Costa P.T., Williams T.F., Allbert M.S., et al. Recognition and initial assessment of Alzheimer’s disease and related dementias (Clinical Practice Guideline, Number 1, Agency for Health Care Policy and Research, U.S. Department of Health and Services, AHCPR Publication No. 97‑0702, 1996). – Washington DC: AHCPR.
  9. Hebert L.E., Scherr, P.A., Bienias, J.L., et al. Alzheimer disease in the US population: prevalence estimates using the 2000 census // Archives of Neurology. – 2003. – 60 (8). – Р. 1119‑1122.
  10. Skoog I., Lernfelt B., Landahl S., et al. 15year longitudinal study of blood pressure and dementia // Lancet. – 1996. – 347 (9009). – Р. 11‑301.
  11. Fleming K.C. et al. Dementia: Diagnosis and evaluation // Mayo Clin Proc. – 1995. – 70. – Р. 1093‑1107.
  12. Мищенко Т.С., Дмитриева Е.В. Сосудистая де­менция: диагностика, лечение и профилактика // Международный неврологический журнал. – 2006. – 2 (6).
  13. Farooq M.U., Min J., Goshgarian C., Gorelick P.B. Pharmacotherapy for Vascular Cognitive Impairment // CNS Drugs. – 2017. – 31 (9). – Р. 759‑776.
  14. Шавловская О.А. Цитиколин – ​новые терапев­ти­ческие возможности // Лечащий врач. – 2014. – № 10.
  15. Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair // Rev Neurol Dis. – 2008. – 5 (4). – Р. 167‑177.
  16. Савустьяненко А.В. Цитиколин: механизм действия и клиническая эффективность при лечении ишемического инсульта, хронических цереброваскулярных расстройств и травматического повреждения головного мозга // Международный неврологический журнал. – 2014. – № 2.

Підготувала Тетяна Антонюк

Стаття друкується за підтримки 
ТОВ «Такеда Україна».
UA/CITI/1218/0038

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (47) грудень 2018 р.

Номер: Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (47) грудень 2018 р.