26 травня, 2019
ILC 2019: события, исследования, новшества
По материалам Международного конгресса по заболеваниям печени, 10-14 апреля, г. Вена, Австрия
Одно из самых значимых и масштабных научных мероприятий в области гепатологии – International Liver Congress (ILC) – снова принимала величественная и роскошная столица Австрии. Знаменитый выставочный конгресс-центр Reed Messe, как и четыре года назад, гостеприимно распахнул двери перед участниками конференции. Традиционно ILC 2019 проводится под эгидой Европейской ассоциации по изучению печени (EASL). Организационный комитет ILC 2019 разработал насыщенную научную и образовательную программу: пленарные заседания и симпозиумы, большие и малые круглые столы, семинары «Встреча с экспертом» и «За и против», сессии «Трансплантация печени» и «Общественное здравоохранение», практические курсы «Навыки в гепатологии» и «Решение клинической проблемы».
Дух научного праздника, царивший в залах и холлах венского конгресс-центра, воодушевил участников ILC 2019 на активную и плодотворную работу. На протяжении пяти дней делегаты слушали доклады ведущих гепатологов мира, знакомились с новыми разработками в сфере диагностики и фармакотерапии различных заболеваний печени, обменивались клиническим опытом, принимали участие в работе мастер-классов, курсов последипломного образования, сателлитных симпозиумов, включались в оживленные дискуссии.
Согласно заявлению оргкомитета, основные принципы и ценности ILC 2019 лежат в плоскости дальнейших исследований в области гепатологии для улучшения жизни каждого человека, страдающего каким-либо заболеванием печени. «Объединенные усилия всех заинтересованных сторон, как представителей государственного и частного здравоохранения, так и общества в целом, имеют большое значение, – значится в обращении координаторов конференции. – EASL придерживается основного принципа – свободы выражения мнений во время проведения ILC в ответ на прогрессирующее увеличение количества заболеваний печени». Помимо изменения взглядов на проведение конгресса, организаторы ILC 2019 пошли дальше в стремлении распространения знаний и повышения информированности врачей различных специальностей о заболеваниях печени, предусмотрев совершенно новый формат мероприятия. В этом году основной ценностью ILC стало проведение конгресса «вживую». «The ILC goes live!» – констатировал генеральный секретарь EASL, профессор Tom Hemming Karlsen (Норвегия), покидающий в этом году свой пост в связи с перевыборами. В своем вступительном слове, прозвучавшем на церемонии открытия ILC 2019, профессор Т. Н. Karlsen охарактеризовал конгресс как шоу с открытым доступом, которое можно смотреть в любой точке земного шара, сидя на любимом диване. «Потрясающая легкость подачи исключительно научного материала, чтобы сделать его доступным для понимания любого специалиста, – это результат 54 лет напряженной и плодотворной работы гепатологов всех стран мира», – подчеркнул Т. Н. Karlsen Благодаря неутомимому труду и вдохновенной работе команды ведущих специалистов EASL получила мировое признание, а конгрессы ILC стали поистине глобальной коммуникационной площадкой: в этом году в работе ILC приняли участие 9 тыс. гепатологов из 125 стран мира, а книга абстрактов конгресса содержит более 2500 публикаций. Профессор Т. Н. Karlsen отметил усилия организаторов в стремлении облегчить финансовое бремя участников ILC, представляющих результаты своих исследований в виде постерных докладов: в этом году EASL взяла на себя львиную долю расходов по подготовке и проведению постерной сессии, напечатав 1500 постеров за свой счет.
Еще одним значимым событием, приковавшим к себе внимание делегатов и участников конгресса, стало торжественное награждение лучших ученых, чей вклад в развитие гепатологии заслуживает признания на самом высоком уровне. В этом году ежегодной премии EASL удостоены яркие и активные ученые, научная, клиническая и преподавательская деятельность которых стала предметом восхищения во всем мире: Flair Jose Carrilho (г. Сан-Паулу, Бразилия), Deirdre Kelly (г. Ганновер, Германия), Vincenzo Mazzaferro (г. Милан, Италия).
Не менее радушно делегаты и участники ILC 2019 приветствовали вновь избранного главного редактора всемирно известного издания Journal of Hepatology – Rajiv Jalan (г. Лондон, Великобритания). Представляя делегатам конгресса новые правила подписки на журнал, главный редактор подчеркнул, что в настоящее время каждый желающий может получить on-line доступ ко всем статьям, представленным на сайте журнала. С особой гордостью профессор R. Jalan отметил неуклонный рост индекса цитируемости данного издания. Аналитики подтверждают, что Journal of Hepatology является одним из самых влиятельных медицинских изданий в мире в области гепатологии. Индекс цитируемости этого журнала в 2013 г. составлял 10,401 балла, в 2016 г. он возрос до 12,486 балла, а в 2017-2018 гг. достиг небывалой отметки – 14,911 балла. Читатели, не знающие английского, могут легко ознакомиться с новостями, опубликованными в этом авторитетном журнале: на сайте Journal of Hepatology открыт доступ к международным выпускам этого периодического издания, публикуемым на русском и китайском языках.
Наибольшей популярностью у аудитории пользовались семинары «Встреча с экспертами». На этот раз в рамках ILC 2019 проведено рекордное количество таких встреч – самые авторитетные и знаменитые гепатологи провели 36 тренингов в неформальной обстановке, в ходе которых затронули трудные и интересные вопросы, начиная с диеты и физических упражнений, особенностей проведения скрининга при различных заболеваниях печени вплоть до оказания помощи при печеночной энцефалопатии, острой печеночной недостаточности; а также обсуждалась последовательность действий как врача, так и родственников больных, нуждающихся в трансплантации печени.
Не меньшей популярностью пользовалась секция «Практические навыки в гепатологии». В рамках этих занятий делегаты имели возможность отрабатывать различные диагностические и терапевтические процедуры, активно используемые в гепатологии. Встречаясь небольшими группами, участники конгресса в непринужденной и дружеской атмосфере общались с экспертами, разбирая особенности выполнения ультразвукового исследования, эластрографии и пункции печени при различной патологии, в том числе при сосудистых заболеваниях, узловых поражениях органа.
Несмотря на то что одна из устоявшихся традиций ILC все-таки была нарушена (как правило, эксперты EASL в ходе конгресса представляли новое практическое руководство по лечению какого-либо заболевания печени), организационный комитет обеспечил делегатам форума открытый доступ к презентациям всех имеющихся рекомендаций EASL. Приятным бонусом стала публикация текстов лучших выступлений ILC 2019 в формате презентаций, доступных для свободного скачивания.
Помимо активного вовлечения аудитории в работу ILC при помощи современной интерактивной аппаратуры – делегаты могли задавать вопросы, принимать участие в решении различных проблем, строить графики и списки в режиме реального времени, – организаторы позаботились и об отдыхе. В просторных конференц-холлах расположились отдельные Hub-зоны, где в теплой и уютной атмосфере происходило неофициальное общение: сидя в эргономических креслах, наслаждаясь вкусом и ароматом знаменитого венского кофе, участники конференции не только отдыхали, но и обменивались мнениями по поводу затронутых в ходе конгресса вопросов.
Одними из самых обсуждаемых докладов стали сообщения, прозвучавшие в ходе генеральных ассамблей. Открывшее научную программу ILC 2019 сообщение профессора Takaomi Kessoku (Япония) задало высочайший уровень изложения полученных результатов, определив во многом темп и качество дальнейшей работы. Выступая от имени многонациональной команды ученых, профессор T. Kessoku ознакомил делегатов конгресса с результатами двойного слепого рандомизированного плацебо-контролированного исследования II фазы LUBIPRONE. В рамках этого испытания изучалась эффективность активатора хлорных каналов 2 типа любипростона. На протяжении длительного времени этот препарат использовался для уменьшения проницаемости кишечника в схемах терапии констипации. Особенностью исследования LUBIPRONE стало использование любипростона не для коррекции запора, а для лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В соответствии с дизайном в LUBIPRONE включили 150 больных НАЖБП (АЛТ ≥40 МЕ/л, протонная плотность жировой фракции печени, измеренная при помощи магнитно-резонансной томографии (MРТ-ППЖФ), ≥5,2%, магнитно-резонансная (МР) эластография <6,7 кПа), которых рандомизировали для перорального приема 12 мкг (n=47) или 24 мкг (n=51) любипростона либо плацебо (n=41) на протяжении 12 нед. Первичной конечной точкой являлась динамика значений АЛТ на фоне лечения. Вторичную конечную точку первоначально определили как изменение значений индекса соотношения лактулоза/маннитол (ИЛМ), который используется в качестве золотого стандарта измерения проницаемости кишечника. В качестве иных конечных точек выступали уровень эндотоксинов в плазме крови, значения МРТ-ППЖФ и плотности печени, измеренной в ходе МР‑эластографии.
Спустя 12 нед терапии в группе любипростона зафиксировано значительное улучшение средних значений АЛТ (плацебо vs 12 мкг любипростона: р=0,0096; плацебо vs 24 мкг любипростона: р=0,0025), ИЛМ (плацебо vs 12 мкг любипростона: р=0,0125; плацебо vs 24 мкг любипростона: р=0,0017), снижение уровня эндотоксинов (плацебо vs 12 мкг любипростона: р=0,0008; плацебо vs 24 мкг любипростона: р=0,0002), улучшение значений МРТ-ППЖФ (плацебо vs 12 мкг любипростона: р<0,001; плацебо vs 24 мкг любипростона: р=0,001), а также плотности печени (плацебо vs 12 мкг любипростона: р=0,0207; плацебо vs 24 мкг любипростона: р=0,0002). Однако исследователи не зафиксировали статистически значимых изменений перечисленных показателей среди пациентов, принимавших 12 и 24 мкг любипростона. В ходе исследования LUBIPRONE анализировалась также переносимость и безопасность любипростона. Индекс выбывших из исследования в группе плацебо и группах больных, получавших 12 мкг и 24 мкг любипростона, составил соответственно 5%, 0% и 9%, демонстрируя, что на фоне приема 24 мкг любипростона нежелательные явления развиваются достоверно чаще (плацебо vs 12 мкг любипростона: р>0,05; плацебо vs 24 мкг любипростона: р=0,0025). Наиболее распространенным побочным действием оказалась диарея, что вполне можно объяснить особенностями фармакологического действия препарата. На основании полученных данных исследователи сделали вывод о превосходной эффективности и безопасности любипростона в дозе 12 мкг в лечении НАЖБП, подтверждая тем самым гипотезу об улучшении состояния больных НАЖБП при нормализации проницаемости кишечника. Вероятно, результаты исследования LUBIPRONE положат начало новой вехе в терапии НАЖБП, которая будет основываться на непосредственном медикаментозном влиянии на состояние не только печени, но и кишечника, играющего весомую роль в развитии заболевания.
В ходе ILC 2019 было представлено немало экспериментальных данных об эффективности новых лекарственных средств, которым еще только предстоит выйти на фармакологический рынок. Среди множества подобных докладов следует отметить предварительный анализ результатов исследования ІІ фазы нового экспериментального средства GKT831 (мощного ингибитора никотинамидадениндинуклеотидфосфата оксидазы 1 и 4 – NOX1/4), который представил Philippe Wiese (Швейцария). Начиная свое выступление, докладчик отметил, что NOX1/4 способствует синтезу активных форм кислорода и может модулировать внутриклеточные пути окисления целевых белков. В ответ на клеточный стресс, в том числе на холестатическое повреждение холангиоцитов и гепатоцитов, NOX1/4 препятствует активации разнообразных этапов процессов воспаления и фиброгенеза. По мнению экспертов, GKT831 будет широко использоваться в лечении первичного биллиарного холангита (ПБХ), поскольку в ходе исследований, проведенных с участием лабораторных животных с прогрессирующими холестатическими заболеваниями печени, препарат продемонстрировал выраженную противовоспалительную и антифибротическую активность. Основываясь на многообещающих результатах испытания I фазы, исследователи провели 24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное исследование для изучения эффективности GKT831 у больных ПБХ, не ответивших на терапию урсодезоксихолевой кислотой (УДХК). В исследование включали пациентов с ПБХ с высокой активностью холестаза (уровни щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспепитдазы (ГГТП) в ≥1,5 раза превышали нормативные значения на фоне неизмененной концентрации общего билирубина). Больных рандомизировали для приема экспериментального препарата GKT831 в дозе 400 мг 1 р/сут, 2 р/сут или плацебо. Все пациенты продолжали лечение УДХК во время терапии GKT831. Проанализировав результаты терапии 92 пациентов на протяжении 6 нед, ученые представили следующие предварительные данные.
Первоначально для участия в исследовании рандомизировали 111 пациентов с высокой активностью заболевания (женщины – 91%, средние значения ЩФ и ГГТП составили соответственно 312 и 225 МЕ/л). Средняя динамика изменения значений первичной конечной точки (уменьшение уровня ГГТП, маркера повреждения печени и желчных протоков) составила -7%, -12% и -23% в группе плацебо, в группе однократного и двукратного приема GKT831 соответственно (р<0,01 для двукратного приема препарата по сравнению с плацебо). Прием GKT831 способствовал значимому снижению уровня ГГТП (29% vs 8% в группе двукратного применения GKT831 и плацебо соответственно; р<0,01) у пациентов с исходно высокими значениями ГГТП (≥2,5 раза превышавших верхнюю границу нормы, n=68), что свидетельствует о способности GKT831 улучшать состояние больных даже с тяжелым течением заболевания. Изменения уровня ЩФ в группе плацебо, одно- и двукратного приема GKT831 составили -2%, -8% и -17% соответственно (р<0,001 для двукратного применения препарата по сравнению с плацебо). Несмотря на то что исходно больные имели низкие значения печеночных трансаминаз и высокочувствительного С‑протеина, исследователи констатировали дозозависимое уменьшение перечисленных показателей, тогда как уровень общего билирубина и его фракций не претерпел значимых изменений в динамике лечения.
Таким образом, GKT831 способствовал быстрому, дозо- и время-зависимому уменьшению маркеров повреждения печени и холестаза в желчных протоках у больных ПБХ. Данное снижение активности заболевания носило статически значимый характер в группе двукратного приема GKT831 уже к 6-й неделе терапии. Авторы планируют продолжать исследование и оценить динамику качества жизни, а также маркеров фиброза печени к 24-й неделе терапии.
Большой интерес у аудитории вызвал доклад Alessandra Mangia (Италия), которая подготовила интегрированный анализ реальных 12 когорт больных, получавших софосбувир/велпатасвир для лечения хронического гепатита С. Начиная свое выступление, А. Mangia подчеркнула, что, согласно данным экспертов ВОЗ, в настоящее время во всем мире хронической HCV‑инфекцией страдает 71 млн человек. В планах этой авторитетной международной организации – достижение амбициозной цели: ВОЗ намерена к 2030 г. элиминировать хроническую HCV‑инфекцию и разрешить все проблемы, связанные с этим заболеванием.
Софосбувир/велпатасвир представляет собой препарат, воздействующий на все генотипы вируса, а также на все стадии развития фиброза; кроме того, он не содержит ингибиторов протеаз и выпускается в виде одной таблетки, которую следует принимать всего 1 р/сут. Такие фармакологические особенности предоставляют этому препарату немало преимуществ и делают его фаворитом в лечении хронической HCV‑инфекции, значительно облегчая достижение благородной цели ВОЗ.
Интегрированный анализ реальных клинических данных, собранных в разных странах, основан на изучении данных гетерогенной популяции пациентов, в которой оценивалась эффективность 12-недельной терапии софосбувиром/велпатасвиром без рибавирина у больных HCV‑инфекцией с любым генотипом и различными стадиями фиброза, включая пациентов с компенсированным циррозом. В анализ вошли результаты наблюдения за 12 клиническими когортами, сформированными в 8 странах Северной Америки и Евросоюза. В каждой из этих когорт взрослых больных HCV‑инфекцией лечили согласно локальным стандартам терапии данного заболевания. Докладчик анонсировала результаты лечения пациентов со всеми генотипами HCV (1-6) с компенсированным циррозом и без цирроза, не получавших ранее специфической противовирусной терапии или принимавших противовирусные препараты (пегилированный интерферон + рибавирин ± ингибитор протеаз), которые продолжали прием софосбувира/велпатасвира на протяжении 12 нед. Пациентов, завершивших полный курс лечения, впоследствии включали в когорту больных, в которой рассчитывали вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО).
Всего в анализ включили данные 5760 пациентов с 1-6 генотипом HCV. Вирусологического ответа (на момент подготовки материала для выступления) достиг 4491 больной (средний возраст – 56 лет, 58,4% – мужчины) со следующим распределением генотипов: 1 генотип – 31,5%, 2 – 30,9%, 3 – 30,8%, 4-6 – 6,0%, смешанный или неустановленный генотип – 0,9%. Компенсированный цирроз диагностирован у 20% участников, 44% пациентов ранее получали противовирусные препараты. УВО достигли 98,9% пациентов, при этом высокая эффективность зарегистрирована как у больных без признаков цирроза (99,1%), так и у лиц с компенсированным циррозом (98,4%) и пациентов с неизвестным статусом в отношении цирроза печени (98,4%). Вероятность достижения УВО не зависела от ранее проводимой терапии: этот показатель зафиксирован у 98,5% пациентов, не принимавших противовирусной терапии, у 99,5% больных, имевших опыт приема каких-либо противовирусных средств, и у 97,1% участников, не получавших ранее препараты прямого антивирусного действия.
В заключение A. Mangia резюмировала, что простота – это ключевой фактор достижения цели ВОЗ в отношении элиминации HCV, а 12-недельная терапия софосбувиром/велпатасвиром является простым, безопасным и высокоэффективным режимом излечения больных HCV независимо от генотипа вируса, наличия/отсутствия цирроза или анамнеза в отношении ранее проводимого лечения.
Завершало работу ILC 2019 выступление вновь избранного генерального секретаря EASL, профессора Philip Newsome (г. Лондон, Великобритания). Поблагодарив членов организационного комитета ILC и представителей Совета EASL прошлого созыва за их профессионализм и высочайший уровень проведения конгресса, громадный вклад в упрочение и расширение позиций EASL в мировом медицинском сообществе, профессор P. Newsome анонсировал проведение ILC 2020, который состоится 15-19 апреля будущего года в столице туманного Альбиона – Лондоне.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (453), квітень 2019 р