14 червня, 2019
Высокая эффективность новой дозировки микронизированной очищенной флавоноидной фракции – залог успешного лечения хронического заболевания вен
Согласно оценкам экспертов, хроническими заболеваниями вен (ХЗВ) страдают от 30 до 50% женщин и от 10 до 30% мужчин. Диагноз ХЗВ устанавливают в соответствии с международной классификацией Clinical Еtiological Аnatomical and Pathophysiological (CEAP), которая предусматривает градацию по клиническим проявлениям, этиологическим факторам, анатомическому распространению патологического процесса, патофизиологическим изменениям. Определение тяжести заболевания базируется на оценке степени выраженности клинических симптомов: от отсутствия видимых признаков венозной болезни (C0) до наличия трофических язв нижних конечностей (C6) с симптомами (S) или без них (A). Согласно результатам эпидемиологического исследования (Vein Consult Program 2012) с участием 91 545 пациентов, ХЗВ широко распространены во всем мире, причем отмечено преобладание стадий C0s-C3 независимо от страны.
На сегодняшний день одним из методов лечения ХЗВ является медикаментозная терапия с применением флеботропных препаратов. Этому методу лечения посвящена 8-я глава новых Международных рекомендаций по ведению пациентов с ХЗВ нижних конечностей 2018 года, которые были опубликованы в журнале International Angiology (Vol. 37, №3; June 2018). Согласно новым рекомендациям, микронизированная очищенная флавоноидная фракция (МОФФ, в Украине препарат зарегистрирован под торговым названием Детралекс®) рекомендована для лечения наибольшего количества симптомов и признаков ХЗВ. При этом, в отличие от других препаратов этой группы, только МОФФ уменьшает функциональный дискомфорт, улучшает качество жизни пациентов с ХЗВ и рекомендована для лечения пациентов с трофическими нарушениями кожи нижних конечностей на фоне ХЗВ. Такая высокая оценка экспертов базируется на данных многочисленных клинических исследований. Следует отметить доказанное влияние МОФФ в суточной дозе 1000 мг на тонус вен, микроциркуляцию, лимфоотток и воспалительные процессы в стенке вен и венозных клапанах. Именно такой комплексный механизм действия препарата обеспечивает высокую эффективность и быстрое действие в уменьшении выраженности симптомов и признаков ХЗВ на любой стадии.
Сегодня в Украине для лечения пациентов с ХЗВ доступна новая доза МОФФ 1000 мг (Детралекс® 1000 мг) в 1 таблетке. Такая дозировка способствует улучшению комплаенса, поскольку влияет на два основных аспекта: количество приемов препарата в день и количество таблеток на один прием.
Учитывая тот факт, что лечение целого ряда хронических заболеваний дискредитируется из-за недостаточного соблюдения режима лечения, появление новой дозировки 1000 мг будет способствовать лучшей приверженности пациентов к лечению ХЗВ, особенно у лиц, вынужденных принимать препарат длительно, или тех, кто принимает несколько препаратов в связи с сопутствующими заболеваниями.
Эффективность и безопасность новой дозы МОФФ 1000 мг была изучена в клинических исследованиях 2016-2018 гг.
В 2016 году в журнале International Angiology были опубликованы результаты нового исследования, целью которого было сравнение клинической эффективности и переносимости МОФФ в дозе 1000 мг однократно и 500 мг двукратно у пациентов, страдающих симптоматическими ХЗВ.
Материалы и методы исследования
Дизайн
Международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование продолжительностью 10 нед, включая двухнедельный вводный период и восьминедельный период лечения, было проведено в двух странах: Сербии (3 центра) и Российской Федерации (10 центров).
Первое посещение пациентов с целью отбора осуществлялось за 2 нед до включения в исследование/рандомизации. Во время этого визита проводились первичное клиническое обследование (анализ крови, дуплексное сканирование вен, оценка выраженности боли по визуальной аналоговой шкале, ВАШ), сбор демографических данных и назначалось плацебо. По окончании вводного периода пациенты были рандомизированы в две группы: получающие таблетированную форму МОФФ 1000 мг один раз в день или 500 мг два раза в день. После рандомизации контрольные визиты назначали на 2-й, 4-й и 8-й неделе.
Участники
В исследование включали амбулаторных пациентов в возрасте от 20 до 70 лет, страдающих первичным ХЗВ, которое проявлялось болью в нижних конечностях ≥4 см по ВАШ (боль слабой интенсивности). В соответствии с классификацией СЕАР пациенты относились к клиническим классам C0s-C4s (по выраженности симптомов на более пораженной ноге).
Основные критерии исключения: использование нефармакологических методов лечения (склеротерапия, хирургическое лечение варикозных вен, ангиопластика, эндоваскулярное вмешательство); лимфедема нижних конечностей; почечная недостаточность, декомпенсированная сердечная недостаточность (класс 3-4 по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, NYHA), печеночная недостаточность; гастроинтестинальная резекция в анамнезе; нарушение питания, синдром мальабсорбции; острый венозный тромбоз и значительная хроническая обструкция глубоких вен, приводящая к венозной хромоте и необходимости компрессионной терапии; тяжелое воспалительное заболевание (болезнь Бехчета, системная красная волчанка) и другие причины боли нижних конечностей (нейропатии).
Также в исследование не включали лиц, у которых наблюдалось уменьшение боли в ногах в течение вводного периода (снижение >1 см по ВАШ), наличие венозной обструкции по результатам дуплексного сканирования, значительные отклонения в анализе крови, и соблюдавших режим приема плацебо на менее чем 80%.
На период исследования не допускалось применение следующих лекарственных средств: противовоспалительные препараты (за исключением ацетилсалициловой кислоты в дозе ≤350 мг в день); системные кортикостероиды или иммунодепрессанты; блокаторы кальциевых каналов; диуретики; веноактивные препараты, кроме МОФФ; пентоксифиллин; все обезболивающие средства, прием которых был начат или изменен за месяц до исследования, а также компрессионной терапии.
Результаты
В общей сложности 174 пациента (52 из Сербии и 122 из РФ) соответствовали критериям включения в исследование и были рандомизированы поровну на две группы. В первой группе участники получали МОФФ 1000 мг однократно, во второй – 500 мг дважды в день. Из 174 пациентов 171 (98,3%) завершили исследование: 84 (96,6%) в первой группе и 87 (100%) во второй.
Между группами не наблюдалось значимых различий по исходным демографическим и клиническим характеристикам. Средний возраст составил 48,1±12,4 года (от 23 до 70 лет), средняя продолжительность ХЗВ – 14,5±11,1 года. Женщины составили большинство (83,3%) участников исследования. У исследуемых пациентов на более пораженной конечности по классификации СЕАР чаще определялись класс С2 (варикозное расширение вен) – 38,5% и С3 (отек) – 35,6%.
На момент включения в исследование средний вес участников составил 73,1±11,4 кг, средний индекс массы тела – 25,2±3,1 кг/м2. Уровень систолического и диастолического артериального давления в покое равнялся 118,8±8,5 мм рт. ст. и 73,8±7,4 мм рт. ст. соответственно; частота сердечных сокращений в покое – 70,6±7,2 уд./мин.
В общей сложности 128 (73,6%) пациентов сообщили о наличии как минимум одного сопутствующего заболевания: 65 (74,7%) больных, получавших МОФФ однократно, и 63 (72,4%) пациента, принимавших препарат дважды. Из них 33,9% лиц находились в периоде менопаузы, и у 14,9% наблюдалась артериальная гипертензия (без существенных различий между группами). У 50 (28,7%) пациентов в анамнезе имелись сведения о как минимум одном хирургическом вмешательстве. Наиболее часто сообщалось об аппендэктомии – 11 (6,3%) пациентов, холецистэктомии – 9 (5,2%) и гистерэктомии – 8 (4,6%), без достоверной разницы между группами.
К моменту начала исследования 57 (32,8%) пациентов использовали как минимум один сопутствующий лекарственный препарат, в том числе 27 (31,0%) больных в группе МОФФ 1000 мг и 30 (34,5%) – в группе МОФФ 500 мг дважды. С наибольшей частотой (22 пациента, 12,6%) применялись препараты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему (преимущественно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – 17 пациентов, 9,8%), и немедикаментозные средства (18 пациентов, 10,3%).
Общая продолжительность лечения составила от 14 до 64 дней, среднее значение равнялось 56,3±5,1 дня. Данные были одинаковыми в обеих группах. Ни один из пациентов не сообщил о временном прерывании лечения более чем на 3 дня. В среднем комплаенс составил 98,4±3,8%, и этот показатель был аналогичным в обеих группах.
Частота побочных эффектов была эквивалентной в обеих группах. В целом зарегистрировано 30 нежелательных явлений (по 15 случаев в каждой группе), все легкой степени. Серьезных и тяжелых побочных эффектов не зафиксировано.
Чаще всего больные жаловались на головную боль с несколько более высокой частотой на фоне приема МОФФ 1000 мг по сравнению с 500 мг – 5 пациентов (5,7%) против 1 (1,1%) соответственно. Ни в одном случае появление головной боли не трактовалось исследователями как реакция на применение препарата. Все пациенты отметили умеренную интенсивность и быстрое исчезновение головной боли. Другим частым нежелательным явлением была тошнота.
В трех случаях возникшие у пациентов, принимавших МОФФ 1000 мг, нежелательные явления (запор, диспепсия и аллергический дерматит) были связаны с исследуемым лечением. Ни в одном случае симптомы не были тяжелыми и проходили к концу лечения. Тем не менее у пациента с диспепсией терапия была отменена, после чего состояние больного восстановилось. У одного пациента, получавшего МОФФ 500 мг, было отмечено снижение уровня гемоглобина, что не расценивалось исследователями как побочный эффект, связанный с приемом препарата.
Эффективность терапии
Все участники исследования при каждом посещении отмечали достоверное (p<0,001) уменьшение боли в ногах по сравнению с исходным уровнем (рис.). Как следует из представленного графика, более выраженная положительная динамика отмечена у пациентов, получавших МОФФ в дозе 1000 мг. Среднее изменение по ВАШ к 8-й неделе терапии составило: -4,2±1,7 см в первой группе и -4,0±1,9 см во второй группе , что соответствовало -71 и -66%.
Обсуждение
В данном крупном международном многоцентровом исследовании с участием пациентов, страдающих симптоматическим ХЗВ, продемонстрировано, что применение одной таблетки МОФФ в дозировке 1000 мг однократно в течение 8 нед сопоставимо по эффективности и профилю безопасности, как и режим приема 500 мг два раза в день.
В ранее проведенных клинических исследованиях было показано, что симптомы и признаки ХЗВ (боль, тяжесть, ощущение распирания в ногах, судороги, отек нижних конечностей), а также более серьезные проявления (изменения кожи и язвы) значительно уменьшались при лечении МОФФ. Настоящее исследование продемонстрировало значительное уменьшение боли в нижних конечностях после 8 нед лечения на фоне обоих режимов применения МОФФ (1000 мг однократно и 500 мг два раза в день) с тенденцией в пользу однократного приема 1000 мг (снижение на 71% против 66%).
Дополнительное преимущество новой дозы МОФФ 1000 мг заключается в улучшении комплаенса пациентов, в результате чего повышается эффективность лечения. Это достигается за счет уменьшения количества приемов препарата в день и количества таблеток на один прием. В ранее проведенных исследованиях было показано, что сокращение количества приемов лекарственных средств с двух до одного раза в день ассоциируется с лучшим соблюдением режима терапии. Так, в исследовании (Lalibert F. et al., 2013) c участием пациентов с венозной тромбоэмболией продемонстрировано, что приверженность к лечению может быть улучшена на 39-61% в случае применения препаратов один раз в день по сравнению с двукратным использованием. Улучшение соблюдения режима лечения способствует повышению эффективности последнего, особенно у пациентов с сопутствующей хронической патологией, принимающих несколько лекарственных средств.
Выводы
Новая доза МОФФ 1000 мг в 1 таблетке имеет клиническую эффективность и профиль безопасности, эквивалентные 2 таблеткам МОФФ 500 мг. Более высокая эффективность однократного применения МОФФ 1000 мг отмечена в отношении боли в нижних конечностях. Кроме того, такой режим дозирования способствует улучшению комплаенса и, следовательно, более эффективному лечению ХЗВ.
Подготовила Виктория Лисица
Kirienko A., Radak D. Clinical acceptability study of once-daily versus twice-daily micronized purified flavonoid fraction in patients with symptomatic chronic venous disease: a randomized controlled trial.
Int angiol 2016; 35:399-405.