12 липня, 2019

Не нехтуйте загальним аналізом крові!

Автори:

C. Hogan і співавт.

Гостра поява парестезії у правій кисті + ілюзорне мислення у 48-річної любительки музеїв → госпіталізація у психіатричне відділення → перніціозна анемія (дефіцит вітаміну В₁₂).

Клінічний випадок

Жінка 48 років звернулася до відділення невідкладної допомоги (ВНД) зі скаргами на поколювання у правій руці. За годину до звернення пацієнтка відчула «поколювання-пощипування» у правій долоні, яке з’явилося раптово в момент, коли вона простягнула руку до банки з газованою водою у торговому автоматі. Ці відчуття не поширювались на інші ділянки або суглоби руки і не супроводжувались обмеженням рухів. На момент огляду всі прояви вже зникли, а отже, симптоми тривали до 80 хв. Пацієнтка повідомила, що приїхала з Нью-Йорка до Бостона, щоб відвідати музеї, і звернулася до медичних працівників із проханням про житло, оскільки не мала де зупинитись.

При огляді температура тіла – 36,9 °C, артеріальний тиск – 141/89 мм рт. ст., частота серцевих скорочень – 88/хв, частота дихальних рухів – 16/хв, насичення крові киснем 99% при диханні атмосферним повітрям. Маса тіла – 70,9 кг, зріст – 160 см, індекс маси тіла – 27,7 кг/м². Пацієнтка була у стані лабільного афекту, мовлення швидке, тангенціальне. При об’єктивному обстеженні, включно з тестуванням неврологічних функцій і м’язів правої руки та кисті, відхилень від норми не виявлено. Хвору виписано з ВНД зі списком місцевих притулків і готелів.

Через 5 год після виписки пацієнтка знову відчула поколювання у правій долоні, переважно в зоні іннервації променевого нерва, у зв’язку з чим повторно звернулася до ВНД цієї ж лікарні, повідомивши, що їй не вдалося знайти притулок, і вона побоюється, що персонал готелю буде «проводити небажані дослідження сну» або «нав’язливо забавляти» її. Результати об’єктивного обстеження не змінилися. Пацієнтка була незачесаною, неохайною, з неприємним запахом, орієнтація в особі та часі збережена. При психіатричному обстеженні виявлено суперечливість мислення та ілюзію переслідування. Результати токсикологічного скринінгу сечі на амфетаміни, барбітурати, бензодіазепіни, канабіноїди, кокаїн, опіати та фенциклідин і сироватки крові на саліцилати, ацетамінофен, етанол і трициклічні антидепресанти негативні. Результат аналізу сечі на людський хоріонічний гонадотропін негативний. Результати лабораторних тестів (РЛТ) представлено в таблиці.

Проведено візуалізаційні дослідження. Рентгенографія правої руки і зап’ястка не виявила переломів, вивихів або аномалій м’яких тканин. Суглобові щілини збережені, суглобові поверхні без ерозій. Комп’ютерна томографія (КТ) голови без внутрішньовенного введення контрастної речовини: ознак внутрішньочерепного крововиливу, вогнищевого інфаркту, об’ємних утворень не виявлено.

Обстеження психіатра: пацієнтка неправильно назвала місто і штат – «Массачушн» і «Бостон» відповідно. Підтримувала зоровий контакт і увагу до екзаменатора, не робила аномальних рухів. Через 5 хв змогла пригадати два об’єкти з п’яти, не могла повторювати фрази і не пройшла тест серійних сімок – назвати числа від ста, щоразу віднімаючи 7, як-от 93-86-79-72-65-58-51-44-37-30-23-16-9-2. Оцінка за методикою MoCA (Montreal Cognitive Assessment) 21 при нормі 26-30, що вказує на когнітивні порушення. Характеристики мовлення: говорить із притиском, вимова неправильна, малапромізм. Настрій щасливий з конгруентним афектом, мислення тангенціальне та дезорганізоване. Результати неврологічного обстеження, включаючи оцінку функцій черепних нервів, сили та відчуття легкого дотику, в межах норми.

Пацієнтка заперечувала медичні проблеми в анамнезі, але згадала, що раніше була «клієнтом-добровольцем» у психіатричній лікарні Нью-Йорка без госпіталізації та специфічного лікування. Фізичні травми, анорексію, втрату маси тіла, слабкість, кровотечі (менопауза протягом останнього року), головний біль, атаксію, запаморочення, судоми, непритомність, біль, депресію, анхедонію, експансивний настрій, відволікання, тривожність, порушення пам’яті або сну, слухові та зорові галюцинації, думки про суїцид чи вбивство заперечує. Жодних лікарських засобів не приймала, алергії на них не було.

Анамнез життя зі слів пацієнтки: народилася на південному сході США, виросла у дитячому будинку. Через високий інтелект пропустила початкову і середню школу, але отримала докторські ступені з психології в «Північно-західному міжнародному університеті в Данії» і «Всесвітньому університеті в Китаї» («Panworld University in China»). Шість років тому переїхала до Нью-Йорка, де жила у готелі. Працювала вченим для проведення онлайн-досліджень і волонтером у лікарнях Нью-Йорка та Військово-Морському флоті США. Не заміжня, не має дітей, сім’ї або друзів, які могли б надати додаткову інформацію. Не вживала алкоголь, тютюн або наркотики. Сімейний психіатричний і медичний анамнез невідомі. Юридичних проблем не було.

Через занепокоєння з приводу неспроможності пацієнтки захистити себе у новому середовищі, з огляду на слабку критику та дезорганізоване мислення, застосовано тимчасову примусову госпіталізацію відповідно до місцевих законів (Massachusetts general laws, chapter 123, section 12). Результати аналізу сечі та рН венозної крові були нормальними; інші РЛТ – див. таблицю.

Алгоритм диференційної діагностики подано на рисунку.

Подальше обстеження та інтерпретація результатів. Результати рекомендованих досліджень: зниження рівня вітаміну В₁₂ у плазмі крові (67 пг/мл; у нормі >231 пг/мл), рівень фолату в нормі; підвищення рівнів гомоцистеїну в плазмі крові (93,0 мкмоль/л; норма 0-14,2 мкмоль/л) і метилмалонової кислоти у сироватці крові (13,6 мкмоль/л; норма ≤0,40 мкмоль/л). Вітамін В₁₂ і фолат необхідні для метаболізму гомоцистеїну до метіоніну, натомість для перетворення метилмалоніл-коензиму A до сукциніл-коензиму А потрібен лише вітамін В₁₂. При ізольованому дефіциті фолату підвищується лише вміст гомоцистеїну, тоді як при дефіциті вітаміну В₁₂ підвищуються обидва показники (Shenkin A., Roberts N., 2012), що вказує на дефіцит вітаміну В₁₂ у цієї пацієнтки. Серологічне тестування виявило антитіла до внутрішнього фактора. Отже, причиною дефіциту кобаламіну є перніціозна анемія. Наявність антитіл до внутрішнього фактора високоспецифічна, але малочутлива ознака перніціозної анемії, а наявність антитіл до парієтальних клітин – навпаки, високочутлива, але неспецифічна ознака (Toh B.-H. et al., 1997; Snow C., 1999). Підвищення рівнів непрямого білірубіну та лактатдегідрогенази є наслідком гемолізу, який іноді виникає при цій хворобі (Aslinia F. et al., 2006). У цьому випадку рівень лактатдегідрогенази був підвищеним, непрямого білірубіну – в нормі, спостерігалася легка анемія з низьким нормальним MCV (табл.). Класично дефіцит вітаміну В₁₂ зумовлює макроцитарну анемію з підвищеним MCV (Shenkin A., Roberts N., 2012).

Виявлено також незначно підвищену загальну залізозв’язувальну здатність сироватки крові (480 мкг/дл, або 86 мкмоль/л; у нормі 230-404 мкг/дл, або 41-72 мкмоль/л) і низький нормальний рівень феритину (16 мкг/л; у нормі 10-200 мкг/л), що свідчить про незначний дефіцит заліза. Отже, дефіцит заліза, який класично викликає мікроцитарну анемію, «нашарувався» на дефіцит вітаміну В₁₂, що спричинило ефект протидії на об’єм еритроцитів і врешті проявилося нормоцитарною анемією з низьким нормальним MCV. Усі ці РЛТ, особливо в контексті клінічних проявів, підтверджують діагноз перніціозної анемії.

Подальше ведення. Характерні гематологічні та нейропсихічні ефекти дефіциту вітаміну В₁₂ можуть розвиватися незалежно один від одного, що потребує діагностичної пильності. В одному дослідженні у пацієнтів, які мали нейропсихічні симптоми через дефіцит вітаміну В₁₂, нормальний гематокрит виявлено у 24%, нормальні показники MCV у 18%, зниження MCV ≤84 фл у <2% пацієнтів. Проте майже у всіх пацієнтів спостерігалося зменшення MCV після терапії вітаміном В₁₂ та зміни морфологічних показників еритроцитів у мазку периферійної крові (Lindenbaum J. et al., 1988). Ці дані свідчать про те, що дефіцит вітаміну В₁₂ впливає на гемопоез, навіть за відносно нормальних показників загального аналізу крові.

Збільшення RDW у пацієнтки свідчить про те, що значна частина еритроцитів були мікроцитарними з MCV ≤64 фл. Хоча такий ступінь мікроцитозу може спостерігатися у пацієнтів із тяжким дефіцитом заліза, рівень заліза у пацієнтки був граничним, а анемія – відносно легкою. Тому можна припустити, що у неї була ще й гемоглобінопатія, яка сприяла зниженню MCV і частково маскувала прояви дефіциту вітаміну В₁₂.

Лікування перніціозної анемії включає фазу поповнення з щотижневим парентеральним уведенням вітаміну В₁₂ у вигляді ціано- або гідроксикобаламіну з подальшою підтримувальною фазою, коли вітамін тривало вводять щомісяця внутрішньом’язово (в/м). Саме парентеральний шлях дозволяє поповнити дефіцит, оскільки для перніціозної анемії характерне порушення абсорбції вітаміну В₁₂. Адже його всмоктування можливе лише після зв’язування з внутрішнім фактором Кастла, який при цій хворобі руйнується антитілами. При гострих нейропсихічних порушеннях рекомендовано інтенсивний режим – 1000 мкг через кожні 24-48 год в/м до зникнення чи стабілізації симптомів (Devalia V. et al., 2014). Критерієм ефективності лікування є нормалізація показників метилмалонової кислоти і гомоцистеїну та збільшення кількості ретикулоцитів, що переважно відбувається з 5-го по 10-й день терапії за умови введення адекватної дози.

Труднощі діагностики у пацієнтів з тяжкими психічними розладами. Клінічна діагностика у цих випадках часто проблематична, оскільки складно визначити, з чим саме пов’язані симптоми – із соматичною проблемою чи психічною хворобою. У пацієнтів з тяжкими психічними розладами діагностику соматичних захворювань утруднюють декілька факторів: дані анамнезу, отримані від пацієнта, зазвичай ненадійні через параною, дезорганізоване мислення, негативізм чи когнітивні порушення; неможливість уточнення анамнезу через відсутність достовірної додаткової інформації (родичі, очевидці, медична документація). Проблема ускладнюється ще й фрагментарною системою охорони здоров’я, коли пацієнт звертається у ВНД. Деякі лікарі не стикалися з пацієнтами з тяжкими психічними хворобами і можуть робити неправильні висновки. «Діагностичне затьмарення» – добре відомий феномен, при якому соматичні симптоми переважно приписують психічним хворобам (Jones S. et al., 2008).

Уникнути упереджених висновків і діагностичних помилок можна шляхом систематизованого підходу до з’ясування таких трьох аспектів. По-перше, чи є у пацієнта встановлений психіатричний діагноз? Тип симптомів при визначенні психічного стану не дуже допомагає, оскільки патогномонічних ознак, які дозволяють чітко диференціювати соматичне та психічне захворювання, не існує (Johnstone E. et al., 1988). У цієї пацієнтки можлива тяжка психічна хвороба, але встановити психіатричний діагноз неможливо без надійної незалежної інформації про тривалий перебіг захворювання. Крім того, власне перніціозна анемія може бути причиною його психіатричних проявів. По-друге, чи наявна недіагностована соматична хвороба? Збалансований діагностичний пошук, який включає широкий скринінг на дисфункцію органів разом зі специфічними тестами для виявлення ознак захворювань, що легко скоригувати (тести на тиреотрипний гормон, вітамін В₁₂ і фолієву кислоту, антитіла до вірусу імунодефіциту людини і трепонеми), дозволяє встановити основну медичну проблему (Freudenreich O. et al., 2009). Подальший діагностичний пошук має визначатися клінічними проявами і бути дискримінантним, щоб уникнути хибнопозитивних результатів. У цьому випадку для того, щоб визначити, чим зумовлені клінічні прояви – дефіцитом вітаміну В₁₂ чи шизофренією, потрібні додаткова інформація про анамнез та оцінка відповіді на лікування вітаміном В₁₂. По-третє, чи поглиблює психічна хвороба соматичну проблему? Пацієнти з тяжкими психічними розладами належать до групи високого ризику виникнення соматичних захворювань і смерті (Olfson M. et al., 2015). За відсутності адекватного лікування психічної хвороби пацієнтам складно вести здоровий спосіб життя та отримувати своєчасне медичне обслуговування, особливо в разі бідності чи соціальної незахищеності (Spivak S. et al., 2018). Зокрема, у цьому випадку погана дієта може сприяти анемії. Підвищення компетенції лікарів первинної ланки у ранній діагностиці та призначенні стандартного лікування пацієнтам із серйозними психічними хворобами могло би зменшити стигматизацію та забезпечити належний догляд (Mittal D. et al., 2016).

Найважливішим компонентом ведення пацієнтів з дефіцитом вітаміну В₁₂ є рання діагностика, що сприяє одужанню та запобігає виникненню демієлінізації нервової системи. Хоча у такій клінічній ситуації багато клініцистів можуть припустити дефіцит вітаміну В₁₂, деякі можуть не знати про труднощі діагностики та ведення. Доцільно враховувати фактори ризику, які не завжди очевидні або відомі пацієнтам.

Дефіцит вітаміну В₁₂ (перніціозну анемію) найчастіше зумовлює аутоімунний гастрит. Проте порушення абсорбції може спричиняти ціла низка інших факторів, як-от запальні захворювання кишечнику, атрофічний гастрит, секреторна недостатність підшлункової залози, перенесені хірургічні втручання (баріатрична хірургія, резекція клубової кістки), сувора дієта (веганізм), гіперметаболічні стани (вагітність), вроджені порушення метаболізму, застосування лікарських засобів (інгібіторів протонної помпи, метформіну). Гострий дефіцит вітаміну В₁₂ може виникати внаслідок використання занадто великого об’єму закису азоту.

Окрім осіб із вказаних груп ризику, виключення дефіциту В₁₂ потребують усі пацієнти з нейропсихічними симптомами, які виникли уперше або недавно посилились, особливо за наявності депресії, психозу, когнітивних порушень, манії, кататонії або зорових галюцинацій, як при синдромі Шарля Бонне (Bourgeois V. et al., 2010). При дефіциті вітаміну В₁₂ не завжди з’являються гематологічні прояви, крім того, іноді вони обернено корелюють з нервово-психічними розладами (Lindenbaum J. et al., 1988). Клінічні прояви при дефіциті вітаміну В₁₂ мінливі, тому дуже важливо застосовувати надійні скринінгові тести. На жаль, стандартного діагностичного тесту немає. Незважаючи на те, що багато клініцистів проводять ізольоване вимірювання сироваткового рівня вітаміну В₁₂, це дослідження не досконале (Goodman M. et al., 1996; Carmel R., 2011; Yang D., Cook R., 2012). Більше того, сироватковий рівень вітаміну В₁₂ не завжди відображає ступінь його внутрішньоклітинного або функціонального дефіциту (Carmel R., 2012; Stabler S., 2013; Hannibal L. et al., 2016).

Подальший перебіг хвороби. Після тижневого курсу щоденних ін’єкцій вітаміну В₁₂ повторне його визначення у сироватці крові показало підвищення рівня до 2000 пг/мл. Перед випискою рівень гомоцистеїну становив 14,0 мкмоль/л, а неврологічні порушення повністю зникли. Розпочато лікування вальпроєвою кислотою та оланзапіном. Процеси мислення пацієнтки стали більш організованими, зникло безсоння. Коли їй показали фотографії членів родини, вона стверджувала, що не має з ними сімейних стосунків, заявивши: «Навіть якщо вони були моєю родиною, все одно не хотіли мати зі мною нічого спільного». Пацієнтку виписано із планами повернення до Нью-Йорка.

Клінічний діагноз: перніціозна анемія (дефіцит вітаміну В₁₂).

Коментар журналіста: встановлення правильного діагнозу в такому складному клінічному випадку та елегантність його обґрунтування викликають захоплення. Проте якщо перенести цей випадок у реалії наших діагностичних можливостей, хотілося би звернути увагу, що дефіцит вітаміну В₁₂ викликає макроцитарну / гіперхромну / гіпорегенераторну анемію, проявами якої є відповідно збільшення MCV / середньої кількості гемоглобіну в еритроциті (МСН) та середньої концентрації гемоглобіну в еритроциті, адаптованої до розміру клітини (МСНС) / зменшення кількості ретикулоцитів. Усі ці показники можна отримати після проведення звичайного загального аналізу крові, а MCV, МСН, МСНС можна навіть розрахувати власноруч за рівнем гемоглобіну (HGB), еритроцитів (RBC) та гематокриту (HCT). Даних про кількість ретикулоцитів до лікування у цьому клінічному випадку немає (табл.).

Якщо ж розрахувати інші показники, отримаємо:

MCH = HGB (г/л) / RBC × 10¹²/л = 100 / 3,39 = 29,5 пг/клітину (норма 25-32) – нормохромна анемія;

MCHC = HGB (г/л) / HCT = 100 / 0,321 = 311,5 г/л (норма 320-360) – гіпохромна анемія;

MCV = HCT (%) × 10 / RBC × 10¹²/л = 32,1 × 10 / 3,39 = 94,7 фл (норма 80-100) – наближений до верхньої межі (нормо-/макроцитарна), тобто високий нормальний, а не низький нормальний (табл.), як інтерпретується в описі.

Крім цього, підвищений показник RDW – 20,4 (при нормі до 14,5), що вказує на анізоцитоз – різні розміри еритроцитів. У поєднанні з МСV він допомагає звузити діагностичний пошук. Так, збільшення RDW і МСV характерні для дефіциту фолату і вітаміну В₁₂, імунної гемолітичної анемії, хронічної хвороби печінки, мієлодиспластичного синдрому, стану при цитотоксичній хіміотерапії. Підвищений RDW з нормальним МСV трапляється на ранніх стадіях дефіциту заліза, вітаміну B₁₂ і фолату або при їх поєднанні, серпоподібноклітинній анемії, хронічних хворобах печінки та мієлодиспластичних синдромах, натомість підвищення RDW з низьким MCV виникають при дефіциті заліза і β-таласемії (Curry C., 2015). Отже, усе-таки ближче до дефіциту вітаміну В₁₂, ніж до дефіциту заліза. Допомогли б у диференційній діагностиці в цьому випадку наявність ретикулоцитопенії та макро-, мегалоцитів у мазку периферійної крові. Крім того, у пацієнтки виявлено лейкопенію, що більш характерно для дефіциту вітаміну В₁₂, ніж для дефіциту заліза. Тому ретельний розгляд загального аналізу крові дозволяє припустити вид анемії та звузити подальший діагностичний пошук.

Hogan C. et al. A 48-Year-Old Woman with Delusional Thinking and Paresthesia of the Right Hand. The New England Journal of Medicine, 2019; 380: 665-674.

Переклала з англ. Ольга Королюк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11 (456), червень 2019 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11 (456), червень 2019 р.