11 вересня, 2019
Сравнительное изучение эффективности моно- и комбинированных пробиотиков при заболеваниях кишечника, ассоциированных с дисбиозом
Исходя из современных представлений, дисбиоз кишечника рассматривается как клинико-лабораторный синдром, который возникает при целом ряде заболеваний и клинических ситуаций и характеризуется изменением качественного и/или количественного состава кишечной микробиоты (КМ), а также транслокацией различных ее представителей в несвойственные биотопы, метаболическими и иммунными нарушениями, сопровождающимися у части пациентов клиническими симптомами [24,30].
Дисбиоз кишечника – это не самостоятельная болезнь, а вторичное явление, отражающее функциональное состояние желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в процессе взаимодействия с окружающей средой. Как известно, в существующих международных классификациях болезней такой термин отдельно никогда не рассматривался и в настоящее время также отсутствует. Тем не менее отбрасывать понятие кишечного дисбиоза как несущественное явление абсолютно неправильно, поскольку роль кишечной микробиоты для нормального функционирования организма чрезвычайно важна [7, 24].
Хотя нам еще мало известно о характере физиологического влияния КМ на здоровье человека, сегодня эту область характеризуют как «одну из наиболее перспективных в медицине». О чрезвычайной важности проблемы свидетельствует то, что исследования микробиоты кишечника человека и ее влияния на жизненные процессы в организме признаны одним из десяти главных достижений науки за 2012 год [4]. Сравнительно недавно было установлено, что микробиота кишечника человека состоит из триллионов микроорганизмов, включая 150-200 наиболее распространенных и около 1000 более редких штаммов, общее количество генов которых превышает человеческий геном в 150 раз [7, 24, 30]. КМ состоит преимущественно из бактерий, а также содержит простейшие и вирусы, которые эволюционировали вместе с человеком. КМ осуществляет функции, необходимые для поддержания здоровья организма, включая обработку и переваривание пищи, синтез витаминов, продуцирование многочисленных биоактивных метаболитов, способных ингибировать различные патогены, оказывать детоксицирующий эффект и влиять на метаболизм [2, 24].
Дисбиоз может способствовать развитию функциональной и органической патологии кишечника, поддерживать и усугублять патологические изменения в ЖКТ, а также рассматривается как фактор риска других гастроэнтерологических заболеваний, нарушений иммунитета, аллергии, метаболической и системной патологии [7, 24]. Нарушения микробиоты влияют на многие заболевания, список которых постоянно увеличивается. В этот перечень входят некротизирующий энтероколит у детей, синдром раздраженного кишечника (СРК), антибиотик-ассоциированная диарея (ААД), воспалительные заболевания кишечника, хронический запор, заболевания печени, аллергия, ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром и некоторые другие [7, 17, 19-24].
Крайне важной клинической проблемой является ААД, риск развития которой в ряде случаев перевешивает пользу антибиотикотерапии. Представлено множество работ, свидетельствующих о том, что большинство антибиотиков может вызывать ААД, при этом нет однозначного ответа, обладают ли они одинаковой повреждающей селективностью. Наибольший риск нежелательных последствий использования антибиотиков доказан в отношении пенициллинов (5-10%), комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты (10-25%), цефалоспоринов третьего поколения и клиндамицина (15-20%) [9, 10]. Согласно доминирующей гипотезе, в основе патогенетических механизмов развития ААД могут лежать как собственные повреждающие эффекты антибиотиков (аллергические, токсические и фармакологические), так и возникающие метаболические и микробиологические изменения в кишечнике (расстройства моторики, энтерогепатическая дисфункция желчных кислот, избыточный рост потенциально патогенной флоры в тонкой и толстой кишке и др.) [18, 19]. Общепринята практика совместного использования пробиотика и антибиотика, которая обеспечивает профилактический эффект, снижает риск и тяжесть ААД. Хотя длительность применения пробиотика определяет врач, согласно европейским стандартам, длительность пробиотикотерапии должна быть не менее, чем в три раза больше по сравнению с продолжительностью применения антибиотиков [18].
В последние годы широко проводятся рандомизированные клинические испытания (РКИ) многочисленных пробиотиков, которые являются производными традиционной ферментированной пищи, комменсальных бактерий, обладающих выгодными для организма человека свойствами, или получаются из окружающей среды. Применение пробиотиков показало обнадеживающие результаты при целом ряде как кишечных, так и внекишечных заболеваний, при которых наблюдаются нарушения микробиоты [6, 21, 28].
Современные пробиотики должны соответствовать следующим требованиям: 1) оказывать положительное действие на организм; 2) не вызывать побочных эффектов при длительном применении; 3) обладать колонизационным потенциалом, т. е. сохраняться в пищеварительном тракте до достижения максимального положительного эффекта (быть устойчивыми к низкой кислотности, желчным кислотам, антимикробным токсинам и ферментам, продуцируемым патогенной микрофлорой); 4) обладать стабильной клинической эффективностью, простой технологией получения [22, 23].
Механизм действия пробиотиков обусловлен наличием у микроорганизмов, входящих в их состав, ряда функциональных свойств: способности выживать в кислой среде, эффективно прикрепляться к эпителиоцитам слизистой стенки кишки и колонизировать ее, продуцировать антимикробные вещества, вызывать стимуляцию иммунной системы, предупреждать избыточный рост и размножение патогенных микробов и восстанавливать нормальную микрофлору кишечника [4, 26]. Продвигаясь по пищеварительному тракту, микроорганизмы сохраняют свою жизнеспособность и обеспечивают временное полезное воздействие на микрофлору кишечника, модифицируя ее состав и метаболическую активность. Эффективность пробиотиков зависит от многих факторов: их состава, состояния микрофлоры организма человека, образа жизни и др. Наиболее часто назначаются и наиболее хорошо изучены пробиотики, изготовленные на основе бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков [21, 22].
В настоящее время пробиотики являются предметом значительных клинических исследований. Постоянно растет количество работ по изучению эффективности различных пробиотических штаммов при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), СРК, диарее, запорах, вагинитах, атопическом дерматите, пищевой аллергии и болезнях печени [3, 5, 6, 9-12, 17, 20].
С лечебной целью могут применяться пробиотики, содержащие микроорганизмы – обычные обитатели кишечника, в первую очередь бифидо- и лактобактерии, а также микроорганизмы, которые в норме в кишечнике человека не обитают (например, Bacillus cereus IP 5832 или Saccharomyces boulardii). Эти препараты могут быть монокомпонентными, т. е. включать только один вид микроорганизмов, или многокомпонентными. Считается, что для коррекции дисбиоза кишечника наиболее целесообразно использовать многокомпонентные лекарственные средства, содержащие микроорганизмы с доказанным пробиотическим эффектом. Эти препараты обычно назначаются курсами, длительностью не менее 1 мес [13, 15, 27].
Одним из новых эффективных современных комбинированных мультиштаммных пробиотиков, применяющихся в Украине, является Неофлорум (компания «Про-Фарма»), содержащий специально подобранную комбинацию пробиотических бактерий – Lactobacillus rhamnosus Rosell‑11, Lactobacillus helveticus Rosell‑52 и Bifidobacterium longum Rosell‑175 в дозе не менее 5×109 КОЕ, а также дрожжей Saccharomyces boulardii в дозе 125 мг. Данные бактерии оказывают выраженное антагонистическое воздействие в отношении Clostridium difficile и других патогенов, а также способствуют нормализации КМ.
Нами проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование с параллельным групповым контролем по изучению эффективности Неофлорума у пациентов с СРК и ААД, ассоциированными с кишечным дисбиозом.
Цель исследования
Изучить эффективность и безопасность мультикомпонентного пробиотика Неофлорум в сравнении с другими пробиотиками (Линекс, Энтерол) при лечении заболеваний кишечника, ассоциируемых с кишечным дисбиозом.
Материал и методы
Нами проведено открытое сравнительное клиническое исследование по изучению эффективности пробиотика Неофлорум у больных СРК с диареей и ААД. Всего обследовано 90 больных (49 женщин, 41 мужчина) СРК с диареей, а также ААД в возрасте от 22 до 64 лет (средний возраст – 38±18 лет). Все больные были сопоставимы по возрасту и полу. Диагноз СРК (56 больных) устанавливали в соответствии с Римскими критериями IV. Диагноз ААД (34 больных) устанавливали при наличии в анамнезе указаний на лечение любым препаратом из группы антибактериальных средств. При этом временной интервал между антибиотикотерапией и появлением диареи был коротким (клинические признаки возникают на фоне приема антибиотика) у 9 больных, в течение двух недель после окончания лечения – у 21 больного и отсроченным (через месяц и более) – у 4 больных. Обязательной составной частью клинической картины и доминирующим симптомом у 95% больных была водянистая диарея. У больных ААД отмечалась существенная вариабельность симптомов: гипертермический синдром регистрировался у 7 больных (20,6%), болезненные и ложные позывы к дефекации – у 18 больных (52,9%), признаки дегидратации с потерей массы тела – в 26,5% случаев (9 больных). Всем больным проводилось микробиологическое исследование кала на наличие кишечного дисбиоза по Р. В. Епштейн-Литвак и Ф. Л. Вильшанской.
В зависимости от проводимого лечения все пациенты с помощью компьютерного метода случайных чисел в соотношении 1:1 были рандомизированы на 3 группы. Пациентам I группы (20 пациентов с СРК, 12 больных с ААД) назначали базисную терапию (при СРК – диету с ограничением клетчатки, отилония бромид – по 1 таблетке 3 раза в день; при ААД – диету с ограничением клетчатки) и дополнительно мультикомпонентный пробиотик Неофлорум – по 1 капсуле 2 раза в день в течение 1 месяца. Пациентам II группы (18 больных СРК, 10 больных с ААД) дополнительно к базисной терапии назначали пробиотик Линекс – по 1 капсуле 2 раза в день в течение 1 мес. Пациентам III группы (18 больных СРК, 12 больных с ААД) дополнительно к базисной терапии назначали пробиотик Энтерол (Saccharomyces boulardii) в дозе 250 мг в сутки в течение 1 месяца. Эффективность лечения у больных СРК в каждой группе оценивали через 1 месяц по количеству респондеров, которых FDA (США) для СРК с диареей определило как пациентов, которые сообщили о ≥30% уменьшении среднего количества случаев наиболее сильной боли в животе и о ≥50% уменьшении количества дней в неделю, в которые по меньшей мере один стул имел консистенцию типа 6 или 7 в соответствии с Бристольской шкалой формы стула в сравнении с исходным уровнем [14]. Важные положительные результаты включали в себя также общее улучшение, улучшение качества жизни, связанного с СРК, улучшение консистенции стула, нормализацию императивных позывов или вздутия живота. Отрицательные результаты включали сохранение диареи, требующее прекращения или изменения лечения, и побочные эффекты, приводящие к отмене лечения. При ААД оценивали количество больных с полной или частичной нормализацией стула (соответственно выраженное улучшение и умеренное улучшение) и отсутствием эффекта [9, 10].
Полученные результаты и обсуждение
Были получены следующие результаты (рис. 1, рис. 2). У больных СРК с диареей дополнительное применение Неофлорума сопровождалось повышением эффективности лечения по сравнению с другими группами. Так, в группе I число респондеров (14 из 20 больных, 70%) было достоверно выше, чем в группе II (10 из 18 больных, 55,6%, р<0,01) и в группе III (9 из 18 больных, 50%, р<0,01). Кроме того, в группе I улучшение/нормализация консистенции стула отмечалось у 15 (75%), уменьшение вздутия живота – у 14 (70%), уменьшение или нормализация императивных позывов – у 14 больных (70%), в то время как в группе II аналогичные показатели составили соответственно 55,6%, 61,1% и 61,1%, а в группе III – 50%, 55,6%, 55,6% (р<0,01). У больных ААД в группе I полная нормализация стула, частичная нормализация стула либо отсутствие существенного эффекта отмечены соответственно у 8 (66%), 3 (25%) и 1 (8,4%) больного, в то время как в группе II соответствующие показатели были зафиксированы у 5 (50%), 3 (33,3%) и 2 (20%) больных, а в группе III – у 6 (50%), 3 (25%) и 1 (8,4%) больного. Таким образом, как и при СРК с диареей, у больных с ААД применение Неофлорума сопровождалось достоверным повышением эффективности лечения по сравнению с другими группами пациентов. Каких-либо серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены данного пробиотика, зафиксировано не было.
Кроме того, микробиологическое исследование кала на наличие кишечного дисбиоза по Р. В. Епштейн-Литвак и Ф. Л. Вильшанской показало, что у больных СРК и ААД применение Неофлорума сопровождалось хорошим микробиологическим эффектом, который был достоверно выше, чем в других группах (рис. 3). Так, в группе I частота кишечного дисбиоза после месячного применения Неофлорума была достоверно ниже (37,5%), чем в группах II и III (соответственно 60% и 56,3%, p<0,01), где применялись соответственно Линекс и Энтерол. Следует отметить, что у больных I группы также достоверно снизилась частота высеваемости условно-патогенной флоры. У пациентов, получавших Неофлорум, достоверно реже, чем у больных групп II и III, высевались Clostridium, Staphylococcus, Proteus и E. coli c измененными ферментативными свойствами (лактозонегативная), а гемолизирующая кишечная палочка после терапии Неофлорумом не была выявлена ни у одного пациента.
Таким образом, у больных СРК и ААД применение пробиотика Неофлорум сопровождалось достоверным как клиническим, так и микробиологическим эффектом, который был выше, чем у других сравниваемых пробиотиков, таких как Линекс и Энтерол. Все больные полностью закончили лечение, ни в одном случае не было зафиксировано существенных побочных эффектов, потребовавших отмены пробиотика Неофлорум. Проведенное исследование показало, что Неофлорум, содержащий пробиотические штаммы бифидобактерий (Bifidobacterium longum) и лактобактерий (Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus helveticus) в дозе не менее 5×109 КОЕ, а также дрожжей Saccharomyces boulardii в дозе 125 мг, следует рассматривать как безопасный, хорошо переносимый и высокоэффективный пробиотик для лечения пациентов с СРК в сочетании с диареей и ААД.
Выводы
Применение пробиотиков показало обнадеживающие результаты при лечении многих состояний, связанных с нарушениями микробиоты. В частности, результаты проведенного нами исследования продемонстрировали эффективность и безопасность нового комбинированного мультиштаммового пробиотика Неофлорум в лечении ААД и СРК с диареей. По сравнению с другими пробиотиками (Линекс, Энтерол) применение Неофлорума сопровождалось более выраженным клинико-микробиологическим эффектом, отразившимся в достоверно более частом исчезновении/улучшении основных клинических симптомов, а также снижении частоты выявления кишечного дисбиоза после месячного курсового лечения.
Список литературы находится в редакции.