17 квітня, 2016

Дифференцированное применение ингибиторов протонной помпы при кислотозависимой патологии

Автори:

Открытие и внедрение в клиническую практику ингибиторов протонной помпы (ИПП) стало одним из наиболее весомых достижений гастроэнтерологии ХХ века,

С.М. Ткач

поскольку их применение совершило революцию в лечении кислотозависимой патологии и прочно вошло в стандартные схемы антихеликобактерной терапии, позволяющие полностью излечивать большинство больных с хроническими гастритами и пептической язвенной болезнью. ИПП начали включать в клиническую практику более 25 лет назад, и на сегодняшний день они являются одними из самых применяемых медикаментов в клинике внутренней медицины. В настоящее время ИПП занимают первое место среди 5 наиболее распространенных препаратов как по количеству потребителей, так и по общей стоимости. Их постоянно или эпизодически принимает приблизительно 5% всего взрослого населения. Ввиду своей высокой доказанной эффективности и безопасности некоторые ИПП уже перешли в разряд безрецептурных препаратов.

Основные показания для назначения ИПП. Классические ИПП отсроченного высвобождения (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол) используют в лечении нарушений, обусловленных действием хлористоводородной кислоты: гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и пищевода Барретта, пептической язвенной болезни, функциональной и неисследованной диспепсии, синдрома Золлингера – Эллисона и других более редких кислотозависимых заболеваний. Кроме того, ИПП являются обязательным компонентом эрадикационной терапии инфекции H. pylori и применяются для профилактики и лечения гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также для снижения всасывания железа при гемохроматозе и повышения эффективности заместительной ферментной терапии при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

Основные показания к применению ИПП:

диагностика и лечение ГЭРБ и пищевода Барретта, включая ИПП-тест;
лечение пептических язв;
профилактика и лечение НПВП-гастропатий;
лечение и профилактика язвенных кровотечений, профилактика образования стрессовых язв;
эрадикация инфекции H. pylori;
эмпирическое лечение диспепсии;
синдром Золлингера – Эллисона и другие редкие гиперсекреторные состояния;
повышение эффективности заместительной ферментной терапии при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы;
уменьшение всасывания железа при гемохроматозе.

Классификация ИПП. Условно классические ИПП делятся на препараты I и II поколения (табл. 1). К ИПП I поколения относят омепразол и лансопразол, к препаратам II поколения – пантопразол и рабепразол. Кроме того, отдельно выделяют стереоизомеры ИПП – эзомепразол и декслансопразол.

Учитывая такое разнообразие ИПП и то, что в Украине имеются как брендовые препараты, так и множество генериков 6 основных ИПП (омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола, эзомепразола и декслансопразола), практикующие врачи часто сталкиваются с проблемой их выбора, при этом нередко возникают важные в клиническом отношении вопросы. В частности, какой ИПП является наиболее безопасным? Какой ИПП имеет преимущество в отношении межлекарственных взаимодействий? Какой ИПП обладает наиболее сильным и предсказуемым кислотоснижающим эффектом? Какой ИПП имеет преимущество при проведении эрадикации инфекции H. pylori? Какой ИПП имеет доказанные преимущества при лечении конкретной кислотозависимой патологии (ГЭРБ, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, НПВП-гастропатии и т.д.)?

Преимущества ИПП II поколения. При ответе на первые два вопроса следует вспомнить основные моменты, отличающие ИПП I и II поколения. Хотя по конечному кислотоснижающему эффекту через 4 недели все ИПП примерно одинаковы, относительным недостатком препаратов I поколения является зависимость их эффективности от генетического полиморфизма печеночного изофермента CYP2C19, ответственного за их метаболизм, а также определенный риск нежелательных межлекарственных взаимодействий при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, также метаболизирующимися CYP2C19, такими как антиконвульсанты, седативные препараты и миорелаксанты (например, фенитоин, мефенитоин, диазепам, флунитразепам, фенобарбитал, гексобарбитал, мефобарбитал и карисопродол). К еще более важным субстратам CYP2C19 относятся также антидепрессанты (циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин, венлафаксин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин, амитриптилин, нортриптилин и моклобемид) и некоторые другие часто применяемые лекарства, например пропранолол, варфарин и клопидогрель.

Учитывая перечисленные выше недостатки ИПП I поколения, в середине 1990-х годов в Германии и Бельгии были синтезированы ИПП II поколения (соответственно, пантопразол и рабепразол), которые в меньшей степени зависели от генетического полиморфизма CYP2C19, обладали более выраженным антисекреторным эффектом, оказывали меньшее количество межлекарственных взаимодействий и были более безопасными. Самый изученный в этом отношении ИПП, который к тому же является наиболее рН-селективным и безопасным, – пантопразол (Проксиум^тм).

Напомним, что рН-селективность, которая во многом определяет безопасность ИПП, – это значение рН внутри париетальной клетки, при котором ИПП активируется, начинает блокировать протонные помпы и оказывать кислотоснижающий эффект. Чем меньше диапазон и время активации, тем более безопасен ИПП. Установлено, что омепразол и лансопразол активируются в диапазоне 1,0-4,0, а рабепразол быстро активируется в диапазоне рН 1,0-5,0 (наименее рН-селективный) и создает предпосылки для повреждения лизосом иммунных клеток и протонных помп других органов (миокард, почки, костная ткань), тем самым повышая вероятность возникновения нежелательных побочных эффектов. Пантопразол медленно активируется в более узком диапазоне 1,0-3,0, не блокирует протонные помпы в других органах и тканях, является наиболее рН-селективным и поэтому считается самым безопасным ИПП.

В отличие от омепразола, пантопразол не вызывает межлекарственных взаимодействий при одновременном введении с фенитоином, варфарином, диазепамом, R-варфарином, β-блокаторами, теофиллином, диклофенаком, фенацетином, ацетаминофеном, кларитромицином и другими препаратами, метаболизирующимися с участием CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому при необходимости длительного сочетанного применения ИПП и этих медикаментов он рассматривается как препарат выбора. Пантопразол также не оказывает клинически значимых перекрестных реакций с НПВП, в первую очередь с диклофенаком, который является одним из наиболее часто применяемых препаратов этой группы. Поэтому при высоком риске возникновения НПВП-гастропатий, когда требуется дополнительное превентивное назначение ИПП или при необходимости продолжения приема диклофенака даже в случае развития НПВП-гастропатии, дополнительным лечебным препаратом выбора также является пантопразол.

В последнее время в центре внимания кардиологов и гастроэнтерологов оказались появившиеся сведения о якобы негативном влиянии некоторых ИПП (в первую очередь омепразола и ланcопразола) на антитромбоцитарное действие клопидогреля, который, как и ИПП, подвергается метаболизму в печени до своей активной формы с участием изофермента CYP2C19 (CYP3A4). Этот феномен, по-видимому, возникает по причине конкуренции между ИПП и клопидогрелем за один и тот же фермент CYP2C19. Как известно, клопидогрель назначается после острого инфаркта миокарда или постановки коронарного стента, при этом очень часто для профилактики гастроинтестинального кровотечения назначаются и ИПП. В нескольких недавних исследованиях сообщалось об ухудшении прогноза среди пациентов, одновременно принимающих клопидогрель и ИПП. Так, в исследовании 8205 ветеранов, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома, смерть вследствие повторной госпитализации была отмечена у 615 (20,8%), получавших клопидогрель без ИПП, и у 1561 (29,8%), получавших клопидогрель в сочетании с ИПП, что повышало риск смерти или повторной госпитализации (добавочный относительный риск – 1,25). Большое ретроспективное исследование стентированных пациентов, в течение 1 года получавших клопидогрель, показало большую частоту развития острого коронарного синдрома у 4521 больного, принимавшего клопидогрель и ИПП, чем у 9862 больных, принимавших клопидогрель как монотерапию (32,5 против 21,2%). В другом ретроспективном исследовании Juurlink и соавт. показали, что среди 13 636 пациентов, которым клопидогрель назначался после выписки из больницы, где они находились по поводу острого инфаркта миокарда, дополнительное назначение ИПП в течение 30 дней ассоциировалось с повторными инфарктами (дополнительный относительный риск – 1,27). Было отмечено также, что назначение только пантопразола, который не ингибирует изофермент CYP2C19, не ассоциировалось с реинфарктами.

Кроме того, пантопразол (Проксиум^тм) также является наилучшим ИПП по переносимости. При его приеме незначительные побочные эффекты фиксируются всего у 1,1% больных. Программы контроля за результатами клинического применения показали, что среди 100 000 пациентов с кислотозависимыми расстройствами, получавших пантопразол, какие-либо неблагоприятные эффекты наблюдались только у 0,77%. Очень важно и то, что фармакокинетика пантопразола существенно не отличается у молодых и пожилых людей – основного контингента пациентов, которым назначаются многочисленные препараты по поводу сопутствующей патологии. Кроме того, даже легкая и среднетяжелая дисфункция печени не влияет на фармакокинетику пантопразола, что обеспечивает стабильность его фармакологического эффекта.

Генетические полиморфизмы изофермента CYP2C19 и преимущества стереоизомеров ИПП. Существует такое понятие, как полиморфизм изоферментов CYP450. Его смысл заключается в различном генетическом контроле активности некоторых ферментов цитохрома Р450 в разных популяциях. Этот феномен обусловливает различную ферментативную активность этой системы у разных людей. К полиморфным энзимам относят CYP2C19, 2D6 и 1A2. Феномен полиморфизма указанных изоферментов имеет по крайней мере 2 клинически значимых последствия. Во-первых, он может предопределять генетически обусловленную индивидуальную вариабельность фармакологического эффекта некоторых препаратов, взаимодействующих с указанными энзимами, включая ИПП. Во-вторых, если два препарата или более метаболизируются одним из этих ферментов, то это неизбежно приведет к их взаимодействию и, возможно, к взаимному антагонизму, что может вызвать повышение концентрации препарата в сыворотке крови, увеличить период его полураспада и в худшем случае – привести к побочным действиям.

В настоящее время наиболее изученный пример этого феномена – полиморфизм фермента CYP2C19, определяющий выраженные индивидуальные и межэтнические колебания в фармакокинетических показателях ИПП. Исходя из скорости метаболизма субстратов CYP2C19, выделяют три группы пациентов в зависимости от их генотипа. В целом быстрым метаболизатором (с повышенной ферментативной активностью) называют пациента с комбинацией *1/*1, промежуточным метаболизатором (с умеренной ферментативной активностью) – с *1/*2 и *1/*3 и медленным метаболизатором (со сниженной ферментативной активностью) – с *2/*2, *2/*3 и *3/*3. Кроме того, известен вариантный аллель (аллель CYP2C19*17, –806C>T и –3402C>T), ответственный за ультрабыстрый метаболизм CYP2C19.

По данным исследований, проведенных еще в конце 1990-х годов, во всех изученных популяциях большинство пациентов относилось к группе быстрых метаболизаторов, и только меньшинство принадлежало к медленным. Так, считается, что в европеоидной популяции частота индивидуумов с медленным метаболизмом CYP2C19 находится в пределах 2,5-8,5%, тогда как распространенность медленных метаболизаторов среди китайцев и японцев оценивается на уровне 8-23%. У пациентов, которых принято считать медленными и промежуточными метаболизаторами (характеризуются сниженной активностью гидроксилазы CYP2C19), обычно выявляются повышенные концентрации ИПП в плазме крови и их клиническая эффективность выше, тогда как у ультрабыстрых и быстрых метаболизаторов плазменные концентрации препаратов могут отмечаться на уровне ниже оптимальных, и, соответственно, их антисекреторный эффект и клиническая эффективность как при лечении кислотозависимой патологии, так и при проведении антихеликобактерной терапии существенно ниже. Например, средние показатели рН желудочного содержимого после приема однократной дозы 20 мг омепразола у медленных метаболизаторов (4,1-4,47) выше по сравнению с промежуточными (3,3) и быстрыми метаболизаторами (2,1-2,3). После 8-дневного лечения средние показатели рН желудочного содержимого составляли соответственно 5,9, 4,7 и 4,1. Доля времени с рН>4 у медленных метаболизаторов (92%) была существенно выше по сравнению с промежуточными (72%) или быстрыми метаболизаторами (37%).

К сожалению, ИПП I поколения (омепразол и лансопразол), большей частью метаболизирующиеся при участии CYP2C19, в стандартных рекомендованных дозах не могут обеспечивать необходимый уровень подавления секреции кислоты у быстрых метаболизаторов, составляющих большинство популяции. Поэтому данной группе пациентов при лечении серьезной кислотозависимой патологии, например тяжелых эзофагитов, необходимо по меньшей мере вдвое повышать дозы препаратов либо применять ИПП с другим типом метаболизма, менее зависящим от генетического полиморфизма CYP2C19. Именно с этой целью были синтезированы стереоизомеры ИПП. Синтез, изучение особенностей метаболизма, клинической эффективности и безопасности эзомепразола – первого оптического стереоизомера среди ИПП, а также его последующий выход на фармацевтический рынок ознаменовали новый этап в лечении кислотозависимой патологии. За технологию создания эзомепразола (препарата Нексиум) в 2000 году была присуждена Нобелевская премия по химии.

Установлено, что эзомепразол, являющийся левовращающим стереоизомером омепразола, демонстрирует более высокую метаболическую устойчивость с более высокой биодоступностью по причине самостоятельного ингибирующего действия на CYP2C19. Поскольку меньшее количество S-изомера подвергается клиренсу после воздействия изофермента CYP2C19, возникающий в результате этого рост показателя плазменной концентрации для эзомепразола обеспечивает более эффективный контроль секреции желудочного сока, чем при приеме всех прочих ИПП в стандартных дозах, независимо от генотипа CYP2C19. Предполагается, что эзомепразол преобразует фенотип быстрого метаболизатора в фенотип медленного, в связи с чем контроль кислотности желудка при приеме эзомепразола более предсказуемый, выраженный и стабильный.

Клинические преимущества эзомепразола. По сравнению со своими предшественниками, эзомепразол характеризуется улучшенными свойствами: после приема внутрь он быстрее и лучше усваивается, выделяет большее количество активного вещества, блокирующего выработку кислоты, действует более длительно, при краткосрочном применении практически не вызывает каких-либо существенных побочных эффектов. В отличие от других подобных препаратов этого класса, при использовании эзомепразола кислотоснижающий эффект более предсказуемый и более продолжительный. В связи с этим в настоящее время большинство гастроэнтерологов мира рассматривают эзомепразол как самый эффективный кислотоснижающий препарат. Этот факт подтверждает и то, что оригинальный эзомепразол (Нексиум) является третьим по продажам среди всех применяемых в мире медикаментов.

Эзомепразол в дозе 40 мг в сутки более эффективен в поддержании внутрижелудочного рН на уровне 4 или выше (уровень, необходимый для контроля симптомов ГЭРБ и заживления эзофагитов) по сравнению с другими ИПП, назначаемыми в стандартных дозах. В 4-х слепых рандомизированных перекрестных исследованиях пациентов с ГЭРБ однократный прием эзомепразола в дозе 40 мг сравнивался с приемом других ИПП в стандартных дозах один раз в сутки в отношении их воздействия на интрагастральный рН. Средний процент общего времени с интрагастральным рН>4 в первый день при приеме эзомепразола оказался достоверно выше по сравнению с лансопразолом 30 мг (соответственно, 9,7 и 8 час; р=0,0182), пантопразолом 40 мг (12,1 и 7 час; р<0,001) и рабепразолом 20 мг (9,8 и 7,1 час; р=0,002). Так же и на 5-й день приема эзомепразол сопровождался достоверно более высоким процентом времени интрагастрального рН>4 по сравнению с лансопразолом 30 мг (13,8 и 10,7 час; р<0,001), омепразолом 20 мг (16,8 и 10,5 час; р<0,001), пантопразолом (16,1 и 10,8 час; р<0,001) и рабепразолом 20 мг (14,3 и 10,7 час; р<0,001).

В нескольких клинических испытаниях проводилось сравнение эзомепразола с другими ИПП для заживления ГЭРБ. Всего в эти исследования были включены 13 797 пациентов с эрозивной ГЭРБ, контрольные эндоскопические исследования проводились на 4-й и 8-й неделе лечения. В 5 из 8 исследований было показано, что однократный прием 40 мг эзомепразола приводил к более высокой частоте заживления эрозивного эзофагита после 4-й и 8-й недель терапии по сравнению с однократным приемом 20 мг омепразола, 30 мг лансопразола, 40 мг пантопразола. В одном из исследований было установлено, что уровни заживления у пациентов с исходным умеренным или тяжелым эрозивным эзофагитом (степень С или D по Лос-Анджелесской классификации) при использовании эзомепразола были значительно выше, чем для омепразола на 4-й (60,8 против 47,9%, р=0,02) и 8-й неделях (88,4 против 77,5%, р=0,007), но статистически значимая разница отсутствовала у пациентов с легким (степень А или В по Лос-Анджелесской классификации) эрозивным эзофагитом.

Имеется пять метаанализов по эффективности различных ИПП, три из которых фокусировались на эффектах различных ИПП (включая эзомепразол) на заживление эрозивного эзофагита. В последний метаанализ, сравнивающий эффективность ИПП при кратковременном использовании, были включены два исследования, оценивающие степень заживления рефлюкс-эзофагитов при использовании 40 мг эзомепразола по сравнению с 20 мг омепразола один раз в сутки. Авторы пришли к заключению, что эзомепразол превосходил по эффективности омепразол. Другой метаанализ (S. Edwards et al., 2004) по сравнению эффективности ИПП в лечении ГЭРБ и пептических язв включал три исследования, сравнивающих эзомепразол в дозе 40 мг один раз в сутки с омепразолом в дозе 20 мг один раз в сутки или лансопразолом в дозе 30 мг один раз в сутки. Авторы пришли к заключению, что эзомепразол превосходил по эффективности в заживлении эрозивного эзофагита и скорости исчезновения симптомов оба ИПП, с которыми проводилось сравнение. Еще один метаанализ тех же исследователей, сравнивающий эзомепразол с другими ИПП в заживлении эрозивного эзофагита, включал все рандомизированные исследования, проведенные к 2006 г. (S. Edwards et al., 2009). Авторы пришли к заключению, что применение эзомепразола было связано с более высокой степенью заживления по сравнению со стандартными дозами всех других ИПП на 4-й неделе (относительный риск 0,92; 95% ДИ 0,90-0,94; р<0,00001) и на 8-й неделе (относительный риск 0,95; 95% ДИ 0,94-0,97; р<0,00001).

Кроме того, эзомепразол и другие ИПП обладают самостоятельной антихеликобактерной активностью и всегда входят во все схемы эрадикационного лечения инфекции H. pylori. Совместное применение эзомепразола и основного антихеликобактерного антибиотика кларитромицина повышает концентрацию эзомепразола в плазме крови и продлевает его действие, что в конечном итоге приводит к усилению кислотоснижающего эффекта, более выраженному и продолжительному подъему интрагастрального рН, что, в свою очередь, усиливает антихеликобактерную эффективность кларитромицина. Метаанализ 35 исследований (A.G. McNicholl et al., 2012) показал, что использование схем эрадикационной терапии с эзомепразолом дает более высокий процент эрадикации, чем схемы с ИПП I поколения (эзомепразол в составе эрадикационной терапии был эффективнее эзомепразола в 1,8 раза).

Заключение: преимущественные показания для назначения разных ИПП. Таким образом, ИПП являются основными препаратами для лечения кислотозависимой патологии и инфекции H. pylori. До настоящего времени в качестве золотого стандарта лечения любой кислотозависимой патологии рассматривается омепразол. По своему конечному клиническому эффекту при кислотоснижающей патологии через 4-8 недель применения каких-либо различий между омепразолом и другими ИПП нет, поскольку механизм действия всех этих препаратов одинаков: блокада протонной помпы париетальных клеток и глубокое угнетение желудочной секреции. Тем не менее в определенных клинических ситуациях некоторые ИПП имеют существенные преимущества и должны применяться в первую очередь. Поэтому назначение ИПП следует проводить дифференцированно в зависимости от силы их кислотоснижающего эффекта, особенностей метаболизма, преимущественных показаний и безопасности. Несмотря на то что ИПП в целом являются безопасными препаратами, в определенных случаях (НПВП-гастропатия, риск межлекарственных взаимодействий при лечении коморбидной патологии, прием клопидогреля, пожилые пациенты) предпочтение следует отдавать наиболее безопасному из них – пантопразолу (препарату Проксиум^тм). В тех случаях, когда у быстрых метаболизаторов, составляющих не менее 90% всей европеоидной популяции, необходимо предсказуемо достичь быстрого и сильного кислотоснижающего эффекта (при ГЭРБ, пептическиих язвах, эрадикации инфекции H. pylori), предпочтение следует отдавать наиболее сильному ИПП – эзомепразолу (препарату Нексиум).

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія, гепатологія, колопроктологія» № 1 (39) березень 2016 р.