21 жовтня, 2019
Фактори, пов’язані з тривалою терапією препаратом голімумаб у реальній медичній практиці: аналіз іспанського реєстру BIOBADASER
Ревматоїдний артрит (РА), аксіальний спондилоартрит (АксСА) та псоріатичний артрит (ПсA) є імуноопосередкованими ревматичними захворюваннями (ІОРЗ), що можуть призвести до появи виразного больового синдрому, пошкодження суглобів та втрати їхньої функції. Біологічна терапія зробила революцію в лікуванні ІОРЗ, а інгібітори фактора некрозу пухлин (ФНП-α) – клас біологічних препаратів, що найчастіше призначають для лікування даних патологій. Пропонуємо вашій увазі короткий огляд дослідження Hernandez et al. (2018), в якому автори оцінювали вплив інгібіторів ФНП-α, а саме голімумабу, впродовж п’яти років у пацієнтів із РА, АксСА або ПсА.
В автоімунному запальному процесі з-поміж протизапальних цитокінів ключове значення має ФНП-α, що наділений запальною та імунорегуляторною активністю. ФНП-α сприяє деструкції суглобових поверхонь, бере активну участь у кістковому ремоделюванні, активує лімфоцити і проліферацію фібробластів, стимулює синтез простагландинів і матриксних металопротеїназ, зокрема коллагеназу і простагландин Е2, активує остеокласти, регулює продукцію багатьох хемокинів.
Визнання важливої ролі ФНП-α в патогенезі ревматичних захворювань привело до розробки генно-інженерних біологічних препаратів – інгібіторів ФНП-α – моноклональних антитіл і розчинних рецепторів до цитокіну. Основною перевагою біологічної терапії є максимальна вибірковість впливу на імунну систему, що дозволяє усунути необхідну ланку в патогенетичному ланцюзі та при цьому не впливає на клітини інших органів і систем.
Одним із препаратів вибору інгібіторів ФНП-α є голімумаб (Сімпоні). Голімумаб – людське моноклональне антитіло, яке формує високоафінні стабільні комплекси з розчинними та трансмембранними біоактивними формами ФНП-α людини, що попереджає зв’язування ФНП-α із власними рецепторами. Зв’язування людського ФНП-α з голімумабом приводить до нейтралізації індукованої ФНП-α, експресії на поверхні клітин молекул адгезії Е-селектину, молекули адгезії судинного ендотелію 1-го типу (VCAM‑1) та молекул міжклітинної адгезії (ICAM‑1) ендотеліальними клітинами людини. In vitro ФНП-α-індукована секреція інтерлейкінів 6/8 та гранулоцито-макрофаго-колонієстимулювального фактора (GM‑CSF) ендотеліальними клітинами людини також пригнічувалася голімумабом (Rossini et al., 2015).
Клінічну ефективність голімумабу (Сімпоні) підтверджено внаслідок 5-річного спостереження за хворими. Отримані результати показали високу ефективність препарату щодо пригнічення основних клінічних симптомів, зниження активності захворювання та зменшення швидкості рентгенологічного прогресування патологічного процесу (Deodhar et al., 2015; Keystone et al., 2016; Emery et al., 2016).
Коефіцієнт утримання на біологічному засобі (відсоток пацієнтів, які залишаються на лікуванні необхідний термін) пропорційний показникам загальної ефективності препарату. Ймовірність утримання на лікуванні голімумабом оцінювали, як і для будь-якого лікарського засобу групи інгібіторів ФНП-α. Протягом п’яти років у пацієнтів з АксСА, ПсА та РА були проаналізовані фактори, асоційовані з цими патологіями. Здійснено ретроспективний аналіз бази даних іспанського реєстру пацієнтів із ревматичними захворюваннями, які отримують біологічні препарати (BIOBADASER).
BIOBADASER – це проект, ініційований Іспанським товариством ревматології (SER) 2001 р., під назвою «Іспанський реєстр побічних явищ біотерапії при ревматичних захворюваннях».
BIOBADASER включає дослідників із 35 університетських лікарень і представників іспанської системи охорони здоров’я. Пацієнтів вносять до реєстру дослідження, коли вони починають біологічну терапію, і надалі спостерігають за ними до припинення лікування. Реєстр також підтримується Іспанським агентством із лікарських засобів (AEMPS).
Матеріали й методи дослідження
У межах ретроспективного неінтервенційного дослідження був проведений аналіз бази даних BIOBADASER із зосередженням уваги на тривалій терапії голімумабом. Під спостереженням знаходилися дорослі пацієнти із центрів-учасників, які у той чи інший період лікування отримували голімумаб за затвердженими показаннями (РА, ПсА, АксСА, зокрема нерентгенографічний аксіальний спондилоартрит та анкілозуючий спондиліт) і розпочали його ≥6 місяців до початку аналізу.
Основна мета дослідження полягала в оцінюванні ймовірності затримки прогресування процесу при застосуванні голімумабу протягом п’яти років після початку лікування. Основними змінними були дати початку (коли голімумаб вводили вперше після призначення) та припинення лікування.
Результати дослідження
На момент припинення збирання даних 353 пацієнти (середній вік – 52,2 року) відповідали критеріям включення: 162 – чоловіки (45,9%) та 191 – жінки (54,1%). Показання до призначення голімумабу склали: РА для 105 випадків (29,8%), АксСА – для 147 (41,6%) та ПсА – для 101 (28,6%). Середня тривалість захворювання на початку лікування препаратом становила вісім (міжквартильний діапазон – 2,8‑15,0) років. Голімумаб був першим біологічним засобом у 40,1% випадків, другим – у 30,1% та третім – у 29,8%. Загалом найпоширенішими супутніми препаратами на момент початку терапії голімумабом були метотрексат (33,7%) та глюкоортикостероїди (26,0%).
Загальна ймовірність утримання на голімумабі протягом 1, 2, 3, 4 та 5 років становила 85,9% (95% довірчий інтервал 81,4‑89,5%), 73,7% (67,1‑79,1%), 68,5% (60,5‑75,1%), 60,6% (50,2‑69,5%) та 57,1% (44,9‑67,5%) відповідно. Утримання було вищим за показаннями (р=0,070), але триваліше препарат приймали пацієнти, коли голімумаб використовували як перший біологічний засіб порівняно з пізнішими лініями терапії (р<0,001). Фактори, пов’язані з вищим рівнем утримання лікування голімумабом (регресія Кокса), застосовували як біологічне та супутнє лікування з метотрексатом першої лінії; потреба у кортикостероїдах була пов’язана з нижчим рівнем утримання.
За даними реєстру встановлено, що загальна ймовірність утримання на терапії голімумабом для пацієнтів із РА, АксСА або ПсА в умовах реальної медичної практики була високою як у короткостроковій (близько 86% після одного року), так і довгостроковій перспективі, із загальним рівнем утримання до 57% через п’ять років від початку лікування. Реальні дослідження доповнюють інформацію, встановлену під час довгострокових клінічних випробувань. Так, 5-річне утримання на голімумабі становило орієнтовно 70%, коли його застосовували як першу лінію біологічної терапії у пацієнтів із РА, АксСА або ПсА. Поточний аналіз не включав порівняння з іншими інгібіторами ФНП-α.
У поточному дослідженні регресійний аналіз підтвердив, що ймовірність продовження лікування голімумабом була вищою, коли він використовувався як лікування першої, аніж другої або третьої лінії. Крім того, концентрація голімумабу була нижчою у пацієнтів, які отримували супутні глюкокортикостероїди. Це узгоджується з даними інших випробувань, за якими потреба у цих препаратах може бути ознакою ризику зниження ефективності терапії (Souto et al., 2016).
Зведені описові статистичні дані були представлені як засоби зі стандартними відхиленнями. Вірогідність утримування лікування голімумабом оцінювали за допомогою аналізу виживання Каплана – Мейєра (рис. 1, 2).
Висновки
Таким чином, низька імуногенність, хороша переносимість із незначним відсотком побічних ефектів, пов’язаних з ін’єкціями, та зручність застосування (дозування один раз на місяць, простий у використанні пристрій) пояснюють зростання частоти призначень голімумабу та схвальні відгуки пацієнтів.
Підготувала Наталія Поваляшко
З оригінальним текстом документа можна ознайомитися на сайті https://biobadaser.ser.es
Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 4 (65) вересень 2019 р.