Комплексні підходи до терапії пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику

Стаття у форматі PDF

Нещодавно у м. Києві відбулася науково-практична конференція, присвячена комплексному підходу до терапії пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику. Захід одночасно транслювався в режимі онлайн у Львові, Одесі, Івано-Франківську, Ужгороді, Дніпрі, Запоріжжі, Вінниці та Харкові. У рамках конференції учасники мали можливість ознайомитися із сучасними поглядами на корекцію артеріального тиску (АТ) і супутніх факторів ризику, передусім дисліпідемії. 

Член Американської колегії кардіологів, професор Мерал Каїкчіоглу (Туреччина) охарактеризувала сучасні погляди на атерогенну дисліпідемію у фокусі зниження серцево-судинного ризику. На думку доповідача, питанню визначення та корекції рівня тригліцерідів (ТГ) незаслужено надається менше уваги, ніж аналогічній проблематиці щодо холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ). Визначення рівня ТГ ускладнюється щоденними та сезонними коливаннями цього показника, а також впливом голодувань, постів, вживання певної їжі тощо. Наразі відсутній надійний консенсус стосовно використання препаратів для зниження ТГ та нечітко визначене місце ТГ в атерогенезі.

Функціями ТГ є транспорт джерел енергії від ділянок всмоктування та біосинтезу до місць утилізації та накопичення; мітохондріальне окиснення й участь в енергетичному обміні; ізоляція тіла з метою збереження теплової енергії. Градація рівнів ТГ представлена в таблиці.

В дослідженні EuroASPIRE III було з’ясувано, що середня частота підвищення рівня ТГ у країнах Європи становить 34,7%. Найвищі показники фіксувалися в Угорщині (44,6%), Болгарії (44,5%), Чехії (41,2%), найнижчі – в Греції (21,1%), Великій Британії (22,7%) і Нідерландах (25,9%). В авторському дослідженні М. Каїкчіоглу і співавт. (2018) гіпертригліцеридемія зустрічалася в 36,5% учасників, що перевищувало частоту підвищення рівня ХС ЛПНЩ (29,1%). У чоловіків зростання рівня ТГ фіксувалося частіше, ніж у жінок (41,3% проти 32,0%). Доповідач зауважила, що подібна тенденція має місце й в Україні: за даними О. І. Мітченко і співавт., гіпертригліцеридемія діагностується в 31,7% проаналізованих хворих (у 35,6% чоловіків і 26,2% жінок).

Причинами первинної гіпертригліцеридемії можуть бути спадковий синдром хіломікронемії, спадкова комбінована дисліпідемія, спадкова гіпертригліцеридемія, дисбеталіпопротеїнемія. У свою чергу, вторинну гіпертригліцеридемію можуть спричиняти надмірне вживання алкоголю; прийом ліків (β-адреноблокаторів (БАБ), тіазидних діуретиків, естрогенів, пероральних контрацептивів, тамоксифену, кортикостероїдів, сполук ретинової кислоти, смол, інтерферонів, інгібіторів протеаз); цукровий діабет, а також порушення толерантності до глюкози чи підвищення глікемії натще; метаболічний синдром; ожиріння; куріння; гіпотиреоз; вагітність; хвороби нирок (нефротичний синдром), печінки; червоний системний вовчак; множинна мієлома; лімфома; інфекційні процеси.

На ТГ слід звертати прицільну увагу у зв’язку з високою розповсюдженістю гіпертригліцеридемії, а також через вагомий вплив останньої на розвиток серцево-судинних ускладнень, цукрового діабету 2 типу, панкреатиту (гострого та хронічного). Гідроліз ТГ за допомогою ліпази підшлункової залози та надмірне утворення вільних жирних кислот із вогнищевими змінами й ураженням капілярів є патофізіологічним підґрунтям панкреатиту, а підвищення в’язкості крові та пов’язана із цим ішемія – серцево-судинних захворювань.

Національна освітня програма з холестерину ІІІ, створена Робочою групою з лікування дорослих (NCEP ATP III), вказує, що за умов вмісту ТГ >5,6 ммоль/л саме ТГ, а не ХС ЛПНЩ, є пріоритетним напрямом корекції дисліпідемії. Усунення гіпертригліцеридемії є надзвичайно важливим, оскільки цей стан призводить до таких патологічних наслідків, як стеатоз (накопичення ТГ у нежирових тканинах), ліпотоксичність (зниження функціональної активності клітин і тканин унаслідок надмірного накопичення ТГ) та ліпоапоптоз (загибель клітин у результаті стеатозу).

У дослідженні B. Noordesgaard (n=116 550) було встановлено, що високі рівні ТГ зумовлюють зростання частоти розвитку гострого панкреатиту й інфаркту міокарда. Водночас при перевищенні екстремально високого показника 15 ммоль/л ризик інфаркту міокарда знижується, що можна пояснити збільшеним рівнем хіломікронів.

На сьогодні в усьому світі стрімко прогресує епідемія ожиріння, цукрового діабету та серцево-судинних захворювань, які тісно пов’язані з атерогенною дисліпідемією. Метааналіз 17 досліджень (n=57 277) показав, що при збільшенні ТГ на кожен 1 ммоль/л ризик ішемічної хвороби серця зростає на 32% у чоловіків і на 76% у жінок.

Таким чином, високий рівень ТГ має підлягати корекції з огляду на підвищений ризик серцево-судинних ускладнень і гострого панкреатиту. Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів щодо контролю ліпідів (2019), основою цієї корекції є модифікація способу життя, яка повинна включати зменшення вживання алкоголю; збільшення фізичної активності; зменшення вживання вуглеводів, моно- та дисахаридів; зниження маси тіла; застосування добавок омега‑3-ненасичених жирних кислот; заміщення насичених жирів моно- та поліненасиченими. Поряд із цим слід контролювати рівень глікемії та вживати препарати для зниження проатерогенних ліпідів. Статини забезпечують зниження ТГ приблизно на третину залежно від вихідного рівня, фібрати – на 28-77%, нікотинова кислота – на 15-40% (у Європі вже не розглядається як засіб для корекції дисліпідемій), омега‑3-ненасичені жирні кислоти – на 30% (за умови вживання >2 г/день).

Отже, найефективнішими препаратами для зниження ТГ є фібрати, які діють шляхом впливу на рецептори, що активуються пероксисомним проліфератором (PPAR‑α), а також через низку плейотропних впливів. Так, фенофібрат збільшує ліполіз часток ТГ, посилює β-окиснення жирних кислот у печінці, знижує синтез та секрецію ХС ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), активує синтез апо А‑1 та апо А‑2 у печінці, посилює зворотний транспорт ХС. До плейотропних ефектів фенофібрату належать зниження рівня фібриногену й експресії фактора транскрипції, С‑реактивного білка, інтерлейкінів 6 і 2, інтерферону-γ та ендотеліну‑1. Узагальнюючи ці властивості, можна сказати, що фенофібрат чинить макросудинний протекторний вплив за рахунок зниження вмісту ТГ, ХС ЛПНЩ і підвищення концентрації ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), а також мікросудинний протекторний ефект шляхом покращення функції ендотелію та протидії запаленню і тромбозу (McKage K. et al., 2011). Важливо, що додавання фенофібрату до статинотерапії покращує фенотип ЛПНЩ, знижуючи вміст ЛПНЩ.

Метааналіз F. Sacks та співавт. (2010) з’ясував, що фібрати здатні знижувати ризик макроваскулярних ускладнень на 35%. Крім того, фенофібрат ефективний у лікуванні мікроваскулярних ускладнень, зокрема ретинопатії, нейропатії та нефропатії.

Фібрати є високобезпечними препаратами і як монотерапія, і в комбінації зі статинами. У власному дослідженні професора М. Каїкчіоглу взяли участь 245 пацієнтів, які приймали ці засоби впродовж 1-22 років. Було встановлено, що побічні ефекти спостерігалися лише в 4,3% випадків (підвищення печінкових ферментів у 3 пацієнтів, міалгія – у 2 учасників, безсоння, нездужання та шкірні висипання – по 1 випадку). Не зафіксовано випадків рабдоміолізу або міопатії.

Наприкінці виступу доповідач ще раз наголосила на ключових моментах.

• Рівень ТГ треба знижувати з огляду на зростання частоти панкреатитів і серцево-судинних ускладнень за умов гіпертригліцеридемії.
• Фібрати є одними з найбільш ефективних та безпечних препаратів для зниження ТГ.
• Фібрати є найдієвішими в осіб із високим рівнем ТГ та низьким умістом ХС ЛПВЩ.
• Фенофібрат чинить потужний знижувальний вплив на ТГ, а також низку сприятливих плейотропних ефектів (антитромботичний, протизапальний, покращення функції ендотелію тощо).

Довідка «ЗУ»

На фармацевичному ринку України фенофібрат представлений препаратом Трайкор^® 145 мг. 

Науковий керівник відділення гіпертонічної хвороби ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Лариса  Анатоліївна Міщенко відповіла на запитання «Ефективне лікування артеріальної гіпертензії: як досягти мети?». На початку доповіді професор Л. А. Міщенко зауважила, що підвищений АТ є провідною причиною смерті в сучасному світі. Нині не викликає сумнівів, що зниження АТ попереджає розвиток серцево-судинних ускладнень. Метааналіз 123 досліджень за участю 613 815 пацієнтів встановив, що зменшення систолічного АТ на 10 мм рт. ст. знижує ризик розвитку ішемічної хвороби серця на 17%, інсульту – на 27%, серцевої недостатності – на 28%, а загальну смертність – на 13% (Ettehad D. et al., 2016).

На скільки ж потрібно знижувати АТ? Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства гіпертензії (2018), первинною метою лікування є зниження АТ <140/90 мм рт. ст. в усіх пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ). Якщо лікування добре переноситься, терапевтичною метою є зниження АТ до ≤130/80 мм рт. ст. у більшості пацієнтів з АГ. Цільовий рівень діастолічного АТ становить <80 мм рт. ст. в усіх пацієнтів з АГ незалежно від рівня підвищення АТ та ризику супутніх захворювань.

Рекомендації Національного інституту здоров’я та якості медичної допомоги Великої Британії (NICE, 2019) вказують, що цільовим амбулаторним АТ у віковій групі 18-79 років повинен бути показник <135/85 мм рт. ст., а серед осіб віком понад 80 років – <145/85 мм рт. ст.

Незважаючи на простоту діагностики АГ і наявність широкого спектра різноманітних антигіпертензивних засобів, якість контролю АТ в Україні лишається незадовільною. Серед міського населення про наявність у себе АГ знають трохи більше половини (51%) хворих, лікуються – 32%, а лікуються ефективно – лише 16%.

У патогенезі АГ важливе місце посідає надмірна активація симпатичної нервової системи, яка бере участь у запуску роботи ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, зростанні частоти серцевих скорочень, збільшенні об’єму циркулюючої крові, венозного повернення, кінцевого діастолічного об’єму. Зазначені патогенетичні ланки ведуть до збільшення серцевого викиду та підвищення загального периферичного опору судин, які виступають основними передумовами АГ. Поряд із цим переважання тонусу симпатичної нервової системи над парасимпатичною призводить до формування несприятливого добового профілю АТ за типом non-dipper. Також гіперсимпатикотонія та, відповідно, посилений ранковий приріст катехоламінів корелюють зі зростанням ризику інсульту.

Активацію симпатичної нервової системи спричиняють стреси, куріння, цукровий діабет та ожиріння. Ці фактори ризику широко розповсюджені серед міського населення України: частка активних курців у популяції становлять 22%, осіб з ожирінням – 25%, хворих на цукровий діабет – 9% (Свіщенко Є. П. і співавт., 2018).

Як відомо, базисними класами для лікування АГ є інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), БАБ, блокатори кальцієвих каналів (БКК) і діуретики. БАБ здатні зменшувати впливи симпатичної нервової системи, які є однією з причин АГ. Однак слід зауважити, що цим засобам властиві несприятливі ефекти, як-от периферичний вазоспазм, погіршення мікроциркуляції в скелетних м’язах, зменшення витрат енергії, збільшення ваги, розвиток та посилення інсулінорезистентності, що робить БАБ не найкращим вибором за наявності в пацієнта ожиріння.

Моксонідин, селективний агоніст імідазолінових рецепторів 1 типу, є препаратом центральної дії, який, крім зниження АТ, підвищує чутливість тканин до інсуліну та пригнічує активність симпатичної нервової системи. На тлі прийому моксонідину (0,4 мг/добу протягом 8 тиж) індекс чутливості до інсуліну зростає на 21%, натомість за умов прийому плацебо – зменшується на 6%. Цікаво, що ефект підвищення чутливості тканин до інсуліну під впливом моксонідину більш виражений у пацієнтів із частотою серцевих скорочень ≥80 уд./хв.

Включення моксонідину до складу комбінованої антигіпертензивної терапії забезпечує досягнення цільового систолічного АТ у 63% пацієнтів, цільового діастолічного АТ – у 86% (Abellan I. et al., 2005). Моксонідин є ефективним препаратом для подолання резистентності АГ у пацієнтів з ожирінням.

Загалом алгоритм лікування пацієнтів з АГ та ожирінням такий.

1. Змінити спосіб життя та зменшити масу тіла.
2. Призначити ІАПФ або БРА.
3. Додати дигідропіридиновий БКК або агоніст імідазолінових рецепторів 1 типу.
4. Додати агоніст імідазолінових рецепторів 1 типу або дигідропіридиновий БКК.
5. Додати тіазидний діуретик.
6. Розглянути застосування антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів, α-блокатора або БАБ з вазодилатуючими властивостями.
7. Спрямувати до спеціаліста з АГ.

Таким, чином, моксонідин (Фізіотенс^®) являє собою ефективний та безпечний препарат для комбінованої терапії пацієнтів з АГ та ожирінням, цукровим діабетом, метаболічним синдромом й іншими станами з активацією симпатичної нервової системи.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (465), жовтень 2019 р.