3 січня, 2020
Підсумки року в діабетології: вражаючі нові дослідження та кардинальні зміни рекомендацій
В останньому місяці року, що минає, прийнято підбивати його підсумки та намагатися зазирнути в перспективу року прийдешнього. У рамках уже традиційної для «Медичної газети «Здоров’я України» рубрики ми разом із провідними експертами згадуємо й аналізуємо найважливіші події року, котрі істотно впливатимуть на клінічну практику в певній галузі медицини. Цьогоріч украй значні зміни й інновації відбулися в ендокринології, зокрема у веденні пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД).
Про те, що ж принципово нового приніс 2019 рік у практику світової та вітчизняної діабетології, в ексклюзивному інтерв’ю нашому виданню розповів визнаний експерт у цій галузі – член-кореспондент НАМН України, завідувач кафедри діабетології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор Борис Микитович Маньковський.
? Не лише контроль глікемії: у фокусі – вплив на перебіг ЦД 2 типу та його ускладнення
– 2019 рік, який добігає кінця, приніс дійсно революційні зміни у світову діабетологію, наслідки котрих усі ми спостерігатимемо в клінічній практиці протягом наступних років. Ідеться про результати цілої низки великих багатоцентрових клінічних досліджень, які були завершені в галузі лікування пацієнтів із ЦД 2 типу та вже стали підставою для створення нових міжнародних рекомендацій. Ключове значення має те, що ці результати виявилися позитивними з точки зору впливу на ризик розвитку серцево-судинних і нефрологічних ускладнень у пацієнтів із ЦД 2 типу. Насамперед це дослідження з вивчення впливу інгібіторів натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (SGLT2) на ризик розвитку ускладнень у хворих на ЦД 2 типу. На сьогодні у світі вже налічується декілька препаратів цього класу (емпагліфлозин, дапагліфлозин, канагліфлозин, ертугліфлозин і сотагліфлозин), в Україні ж поки що доступні два з них – емпагліфлозин і дапагліфлозин. Ці препарати дуже активно вивчаються в рамках великих клінічних досліджень, і вже декілька років тому були отримані сенсаційні та неочікувано добрі результати щодо їх здатності знижувати ризик розвитку серцевої недостатності (СН) і покращувати функцію нирок, а щодо емпагліфлозину – навіть знижувати рівень смертності.
У 2019 році були представлені результати масштабного дослідження CREDENCE, які продемонстрували, що інгібітор SGLT2 канагліфлозин здатний сповільнювати розвиток і прогресування хронічної хвороби нирок і ризик розвитку її термінальної стадії у хворих на ЦД 2 типу з порушеною нирковою функцією. У низці попередніх досліджень уже був показаний позитивний вплив інгібіторів SGLT2 на функцію нирок, але вони не були спеціально сплановані для вивчення саме цього ефекту. З позиції ж доказової медицини для того, щоб упевнено говорити про той чи інший ефект, слід отримати позитивні результати дослідження, в ході яких саме він оцінювався як первинна кінцева точка. Дослідження CREDENСЕ стало тим самим першим дослідженням, у якому первинною кінцевою точкою виступала функція нирок. Його результати підтвердили, що канагліфлозин чинить нефропротекторну дію. Найімовірніше, це буде підтверджено і для інших препаратів цієї групи (дапагліфлозину й емпагліфлозину), вивчення яких із точки зору ризику розвитку ниркової недостатності наразі триває в ході досліджень за участю пацієнтів із порушеною функцією нирок.
У вересні цього року на Європейському конгресі кардіологів, а згодом і на конгресі Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) були представлені дані ще одного важливого плацебо-контрольованого рандомізованого клінічного дослідження – DAPA-HF, до якого були включені пацієнти як із ЦД 2 типу, так і без нього, котрі мали СН зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка. Було встановлено, що на тлі прийому інгібітора SGLT2 дапагліфлозину відзначається достовірне зниження ризику смерті; при цьому вкрай важливо, що цей ефект спостерігається як за наявності ЦД 2 типу, так і за його відсутності. Позитивний вплив інгібітора SGLT2 на ризик розвитку та прогресування СН уже був раніше продемонстрований для емпагліфлозину, канагліфлозину та дапагліфлозину, але дослідження DAPA-HF стало першим, до якого були включені пацієнти із СН без ЦД 2 типу й у якому було виявлено, що в них також спостерігається цей позитивний ефект.
Наступного року ми очікуємо на оголошення результатів рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження EMPEROR, у якому вивчається можлива наявність таких самих ефектів у емпагліфлозину. Найімовірніше, позитивний вплив на перебіг СН виявиться класовим ефектом інгібіторів SGLT2, а отже, препарати цього класу можуть використовуватися кардіологами не тільки в пацієнтів із ЦД 2 типу, а й у пацієнтів із СН зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка, котрі не мають цього захворювання. Тобто від перших клінічних досліджень з оцінки ефективності та безпеки інгібіторів SGLT2 ми вже отримуємо позитивні результати більш прицільних досліджень, зокрема з включенням пацієнтів із порушеною функцією нирок і СН.
Інший клас інноваційних цукрознижувальних препаратів, який нині також привертає пильну увагу лікарів і науковців, – агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду‑1 (ГПП‑1). У цьому році були представлені результати подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження REWIND, у якому було показано, що представник цього класу цукрознижувальних засобів – дулаглутид – достовірно знижує ризик серцево-судинних захворювань. Отже, з огляду на результати цього дослідження можна констатувати, що на сьогодні наявні позитивні дані щодо зниження кардіоваскулярної захворюваності на тлі застосування таких агоністів рецепторів ГПП‑1, як ліраглутид, семаглутид, альбіглутид і дулаглутид. Окрім того, раніше також було продемонстровано зниження серцево-судинної смертності при застосуванні ліраглутиду в ході дослідження LEADER. Сьогодні цей препарат присутній на українському фармацевтичному ринку та вже активно застосовується в клінічній практиці.
Цьогоріч у сфері застосування агоністів рецепторів ГПП‑1 відбулося без перебільшення революційне досягнення: в Європі та США була зареєстрована пероральна лікарська форма агоніста рецепторів ГПП‑1 семаглутиду, що може призначатися внутрішньо лише 1 раз на тиждень. До цього моменту агоністи рецепторів ГПП‑1 були доступні лише у формах для ін’єкційного введення. Тому поява першого агоніста рецепторів ГПП‑1, призначеного для перорального прийому, безумовно, стала великим кроком уперед. Звичайно, постає питання про те, чи виявиться пероральний семаглутид настільки ж ефективним, як і ін’єкційна форма цього препарату, щодо зниження кардіоваскулярного ризику. Відповісти на це запитання покликане дослідження SOUL, яке триває наразі й вивчає кардіоваскулярні ефекти пероральної форми семаглутиду. Приємно відзначити, що в цьому дослідженні бере участь і Україна. Вочевидь, ефекти пероральної форми семаглутиду мають відповідати таким форми для парентерального введення. У рамках програми PIONEER це вже було продемонстровано щодо цукрознижувальної дії та впливу на масу тіла.
Заслуговують на увагу зовсім нещодавно опубліковані результати 5-річного багатоцентрового подвійного сліпого рандомізованого клінічного дослідження VERYFY, у ході якого проводилося порівняння тактики раннього застосування комбінованого режиму цукрознижувальної терапії у вигляді високоселективного інгібітора дипептидилпептидази‑4 (ДПП‑4) вілдагліптину та метформіну з покроковою монотерапією метформіном у хворих з уперше діагностованим ЦД 2 типу. Було показано, що комбінована терапія виявилася не тільки очікувано більш успішною й ефективною в плані стабільності глікемічного контролю, але ще й дала змогу відтермінувати призначення інсуліну. Отже, це дослідження вкотре підтвердило доцільність початку цукрознижувальної терапії саме з комбінації препаратів.
Дуже цікавими також є результати масштабного подвійного сліпого рандомізованого дослідження CAROLINA – найтривалішого на сьогодні клінічного випробування, в ході якого обидва активні препарати (інгібітор ДПП‑4 лінагліптин і похідне сульфонілсечовини глімепірид) порівнювали не з плацебо, а між собою. Було встановлено, що показники серцево-судинної захворюваності та смертності достовірно не відрізнялися в групах пацієнтів, які отримували лінагліптин і глімепірид. Отже, обидва ці препарати засвідчили свою кардіоваскулярну безпеку.
? Оновлення рекомендацій ESC/EASD із ведення пацієнтів із ЦД 2 типу
– Результати описаних вище досліджень стали основою для створення оновлених рекомендацій із лікування пацієнтів із ЦД 2 типу та переддіабетом, які цього року були спільно видані Європейським товариством кардіологів (ESC) та EASD (Cosentino F. et al., 2019). У цьому документі викладена диференційована тактика ведення пацієнтів залежно від того, до якої з двох категорій вони належать: хворі з уперше виявленим ЦД 2 типу чи пацієнти з ЦД 2 типу, котрі вже отримували лікування. Згідно з новими рекомендаціями, в пацієнтів із уперше виявленим ЦД 2 типу передусім слід оцінити кардіоваскулярний ризик: якщо він високий або дуже високий (тобто наявні вже діагностоване серцево-судинне захворювання/ускладнення чи багато факторів серцево-судинного ризику), то терапія має розпочинатися не з метформіну, як це було раніше, а з тих інноваційних препаратів, які мають доведені кардіопротекторні властивості, тобто з інгібіторів SGLT2 або агоністів рецепторів ГПП‑1. Звісно, в умовах реальної клінічної практики, коли в більшості пацієнтів діагноз ЦД 2 типу встановлюється пізно та відзначаються істотно підвищені рівні глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), стартову терапію доцільно відразу розпочинати з комбінації цукрознижувальних засобів, яка включає в тому числі й метформін (але в будь-якому разі – інгібітори SGLT2 або агоністи рецепторів ГПП‑1). Якщо ж у хворого з уперше виявленим ЦД 2 типу констатують наявність невисокого кардіоваскулярного ризику (особи віком до 50 років, без відповідних факторів ризику), стартова терапія може розпочинатися з призначення метформіну.
Що ж стосується категорії пацієнтів із ЦД 2 типу, котрі вже отримують цукрознижувальну терапію із включенням метформіну, то згідно з новими рекомендаціями в разі виявлення в них високого / дуже високого кардіоваскулярного ризику до схеми лікування обов’язково повинні бути додатково включені інгібітори SGLT2 або агоністи рецепторів ГПП‑1, причому навіть тоді, коли рівень HbA1c перебуває в межах цільових значень. Якщо ж у хворого невисокий кардіоваскулярний ризик і на тлі лікування метформіном у нього немає потреби в інтенсифікації терапії, то її можна продовжити або обирати між усіма наявними класами препаратів.
Отже, на сьогодні інгібітори SGLT2 та агоністи рецепторів ГПП‑1 розглядаються не тільки (й не стільки!) як власне цукрознижувальні засоби, а і як препарати, що здатні сприятливо впливати на прогноз перебігу ЦД 2 типу, зменшуючи ризик ключових ускладнень. Слід звернути увагу на те, що в нових рекомендаціях лікарю надається право обирати, препарат якого саме класу застосовувати – інгібітор SGLT2 або агоніст рецепторів ГПП‑1. Це зумовлено тим, що препарати обох класів характеризуються позитивним впливом на прогноз ЦД 2 типу. Тому, якщо на тлі застосування, наприклад, інгібіторів SGLT2 згодом виникає потреба в інтенсифікації терапії, слід додатково призначити агоністи рецепторів ГПП‑1. Або ж навпаки: якщо терапія була розпочата з агоністів рецепторів ГПП‑1, то за потреби в її подальшій інтенсифікації варто включити до схеми лікування інгібітори SGLT2. Хочу підкреслити, що як лікарю мені легше призначати ці засоби порівняно з іншими препаратами, котрі впливають на прогноз у хворих із високим або дуже високим кардіоваскулярним ризиком, – наприклад, тими ж статинами. Причина цього в тому, що попри абсолютно безсумнівний, багаторазово доведений із позицій доказової медицини вплив статинотерапії на смертність і кардіоваскулярні наслідки ані лікарі, ані пацієнти не бачать на тлі їх застосування безпосередніх «негайних» результатів. Водночас терапія інгібіторами SGLT2 та агоністами рецепторів ГПП‑1 сприяє очевидному зниженню маси тіла й артеріального тиску. Тобто це ті препарати, на тлі застосування яких пацієнти самі бачать швидкі позитивні наслідки впливу лікування на такі легко вимірювані об’єктивні параметри.
? А що нового в дослідженнях за участю пацієнтів із ЦД 1 типу?
– Безперечно, поява в арсеналі лікарів інноваційних препаратів із класів інгібіторів SGLT2 та агоністів рецепторів ГПП‑1 кардинально змінила підходи до лікування пацієнтів із ЦД 2 типу. Більше того, була зроблена перша спроба впровадити їх і в лікування пацієнтів із ЦД 1 типу: до Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) були подані заявки щодо можливого схвалення їх застосування в цієї категорії хворих. Проте ці заявки були відхилені, оскільки перебіг ЦД 1 типу характеризується підвищеним ризиком кетоацидозу, й експерти FDA вважають, що через це ризик застосовування цих препаратів за наявності ЦД 1 типу перевищує користь. Однак Європейське агентство з лікарських засобів (ЕМА) дозволило застосування дапагліфлозину при ЦД 1 типу.
Стосовно основи лікування пацієнтів із ЦД 1 типу – інсулінотерапії – цього року було завершено цікаве клінічне дослідження CONCLUDE, у рамках якого здійснювалося порівняння двох сучасних базальних інсулінів тривалої дії (інсулін деглюдек та інсулін гларгін). Його результати були представлені в Барселоні на цьогорічному конгресі EASD. Проте їх слід трактувати з обережністю, оскільки первинна кінцева точка у вигляді загального ризику гіпоглікемії достовірно не відрізнялася на тлі застосування обох цих препаратів, але частота нічних гіпоглікемій і тяжких гіпоглікемій усе ж виявилася меншою на тлі застосування інсуліну деглюдек.
І нарешті, завжди великий інтерес становлять дослідження, що стосуються можливостей запобігання розвитку ЦД 1 типу. На останньому конгресі Американської діабетологічної асоціації (ADA) були представлені дані дослідження за участю хворих із переддіабетом 1 типу (тобто з підвищеним титром антитіл до антигенів острівцевих клітин підшлункової залози, що є предиктором розвитку ЦД 1 типу) й показано, що препарат ефлізумаб, який являє собою блокатор СD3-рецепторів, здатний знизити ризик розвитку маніфестного ЦД 1 типу. Звичайно, мрією всього людства є унеможливлення розвитку ЦД 1 типу, але, на жаль, до цього ще дуже далеко. Подальші дослідження в цьому напрямі, безумовно, варті продовження.
? Технології моніторингу глікемії потребують ширшого впровадження в практику
– У веденні пацієнтів із ЦД дедалі більшого значення набуває використання сучасних технологій моніторингу показників глікемії, і ми також дуже активно намагаємося впроваджувати в клінічну практику найсучаснішу з них – метод безперервного моніторингу рівня глюкози крові (CGMS). У рамках конгресу EASD у Барселоні були представлені цікаві дані про те, що у хворих, яким проводили CGMS і вводили інсулін за допомогою помпи, моніторинг мав більше значення в плані покращення контролю захворювання. CGMS дає змогу в режимі реального часу орієнтуватися в показниках глікемії, і це дуже зручно як для хворих, так і для лікарів. В ідеалі кожний хворий на ЦД 1 типу та значна частка хворих на ЦД 2 типу мають користуватися методами CGMS: створені для цього сучасні прилади мініатюрні, легкі в користуванні й оснащені системою екстреного сповіщення про високий або низький рівень глюкози крові.
? Забезпечення хворих препаратами інсуліну: що далі?
– Що стосується України, то в нас продовжує працювати система реімбурсації вартості інсулінів та успішно функціонує електронний реєстр хворих на ЦД. У цьому контексті варто згадати, що перший електронний рецепт у нашій країні був виписаний саме ендокринологом, і впровадження цієї системи, безперечно, варто продовжувати. Проте як саме механізм реімбурсації реалізовуватиметься наступного року, поки що лишається незрозумілим, оскільки вже з 1 квітня 2020 року забезпечення інсуліном має перейти до відома Національної служби охорони здоров’я. Ми підтримуємо медичну реформу й розуміємо, що в системі забезпечення хворих на ЦД лікарськими засобами потрібні зміни, проте «червона лінія» має полягати в тому, що хворі на ЦД навіть на короткий період не мають залишитися без інсулінів. Сподіваюся, що цього в Україні ніколи не станеться.
Крім того, хочу зазначити, що в міру реалізації медичної реформи дедалі більшу роль у веденні пацієнтів із ЦД 2 типу відіграватимуть сімейні лікарі та лікарі загальної практики. У цьому контексті вчені-ендокринологи нашої країни готові й надалі брати активну участь в освітніх програмах із залученням усіх лікарів, що стикатимуться з хворими на ЦД 2 типу в межах первинної ланки охорони здоров’я. Зокрема, від імені колективу кафедри діабетології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика й Української діабетологічної асоціації я радий запросити не тільки ендокринологів, а й лікарів усіх спеціальностей, які хочуть поглибити свої знання у сфері ведення пацієнтів із ЦД, до участі в щорічній конференції Української діабетологічної асоціації, що відбудеться 23-25 квітня 2020 року в м. Одеса. Також важливо підкреслити, що вперше з усіх конференцій нашої країни в зазначеній галузі ця конференція отримала європейську акредитацію, що дасть її учасникам змогу отримати 17 кредитних годин європейської післядипломної освіти, що зараховується з триразовим коефіцієнтом у нашій країні.
Підготувала Олена Зотова
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (469), грудень 2019 р.