7 лютого, 2020

Дифференцированный подход к заместительной терапии при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы

Автори:

Н.Б. Губергриц, д.м.н., профессор, Н.В. Беляева, многопрофильная клиника «Инто-Сана», г. Одесса; А.Е. Клочков, Г.М. Лукашевич, П.Г. Фоменко, Л.А. Ярошенко, Донецкий национальный медицинский университет

У хорошего доктора лекарство не в аптечке, а в его собственной голове.

В.О. Ключевский [4]

Ферментные препараты (ФП) распространены в практике гастроэнтеролога, терапевта, педиатра, хирурга, что связано с разносторонним действием и широким кругом показаний к использованию данных лекарственных средств. ФП нередко употребляются больными и здоровыми людьми без назначения врача. Таким образом, с одной стороны, врач и пациент имеют большой, непрерывно увеличивающийся выбор ФП, а с другой – огромное количество ФП используются нерационально и, следовательно, не реализуют своих возможностей. Вероятно, наступило время сложить из ФП паззл, логично объединяющий соответствующие особенности, возможности этих средств и показания к их применению. Если это удастся, то и врачу, и больному останется лишь с удовлетворением любоваться этим пейзажем и поддерживать стабильность хрупкой мозаики.

Начнем с теории. Основная функция пищеварительных ферментов – обеспечение гидролиза пищевых субстратов, продукты которого всасываются и обеспечивают энергетические и пластические потребности организма [3]. Основным субстратом энтерокиназы являются дипептиды, трипсиноген, химотрипсиноген; продуктами гидролиза – аминокислоты, трипсин, химотрипсин. Субстратом для мальтазы, изомальтазы, сукразы, лактазы служат дисахариды, а результатом гидролиза – моносахариды [3].

Развитие синдромов мальдигестии (нарушение пищеварения) и мальабсорбции (нарушение всасывания) может быть связано не только с уменьшением продукции различных пищеварительных, прежде всего панкреатических, ферментов, но и с их инактивацией, разведением их концентрации в просвете кишки, быстрым транзитом кишечного содержимого, нарушением смешивания ферментов с химусом. Кроме того, уменьшение продукции панкреатических ферментов может ассоциироваться с нарушением регуляции функции поджелудочной железы (ПЖ), в частности со снижением продукции панкреозимина и секретина [11-13].

В связи с этим внешнесекреторную недостаточность ПЖ делят на первичную и вторичную [8]. При первичной панкреатической недостаточности снижение внутриполостного пищеварения обусловлено заболеваниями самой ПЖ, которая продуцирует меньше ферментов (хронический панкреатит (ХП), резекция ПЖ, ее крупные кисты и опухоли, муковисцидоз). При вторичной панкреатической недостаточности ПЖ способна продуцировать и продуцирует достаточное количество пищеварительных ферментов, но их действие не реализуется в полной мере по вышеперечисленным причинам. Вторичную панкреатическую недостаточность делят на гепатогенную (хологенную), гастрогенную, энтерогенную и сосудистую [3].

При гепатогенной (хологенной) недостаточности активация липазы в просвете кишки снижена из-за малого количества желчных кислот или асинхронизма поступления желчи, панкреатических ферментов и химуса в двенадцатиперстную кишку (ДПК), например при гипомоторике желчного пузыря, желчнокаменной болезни, после холецистэктомии, при холестатических заболеваниях печени. Нарушение эмульгирования жиров и активации панкреатической липазы в этих условиях приводит к стеаторее [3].

Гастрогенная панкреатическая недостаточность развивается при гипоацидных состояниях, после резекции желудка и формируется из-за недостаточной секретиновой стимуляции ПЖ. Кроме того, недостаточная секреция желудка в течение некоторого времени компенсируется функциональным напряжением ПЖ, что постепенно приводит к ее истощению. Важно, что при низкой желудочной секреции ДПК и тощая кишка легко подвергаются микробной контаминации, которая, в свою очередь, нарушает всасывание, изменяет рН в просвете кишки. Эти факторы также препятствуют реализации действия панкреатических ферментов, даже если они продуцируются в нормальном количестве [3].

Энтерогенная панкреатическая недостаточность в основном связана с бактериальной контаминацией. Важно, что в развитии этой недостаточности имеет значение не только повреждение слизистой тонкой кишки патогенной и условно-патогенной флорой, но и эндотоксинами, выделяемыми этой флорой. Эндотоксины повреждают клеточные мембраны, нарушают ионный трансмембранный транспорт, вызывают фрагментацию нуклеиновых кислот, индуцируют образование продуктов свободнорадикального окисления, нарушают метаболизм холестерина, желчных кислот. Попадая в кровоток, эндотоксины негативно влияют на гепатоциты и панкреациты, то есть способствуют в перспективе присоединению к энтерогенной еще и гепатогенной и первичной панкреатической недостаточности. Энтерогенная недостаточность также развивается при заболеваниях, связанных с патологией слизистой тонкой кишки (целиакия, болезнь Крона и др.) [3].

Сосудистая панкреатическая недостаточность возникает при нарушениях микроциркуляции в органах брюшной полости, например при так называемой брюшной жабе [3].Разобраться в этих вариантах мальдигестии и мальабсорбции поможет таблица 1.

Врачу следует знать, что ФП более эффективны при нарушениях внутриполостного пищеварения (при уменьшении продукции ферментов и при нарушении реализации их действия в просвете кишки) и менее эффективны при нарушениях пристеночного пищеварения, сочетанных нарушениях пищеварения, а также при нарушениях оттока лимфы из кишечника. Если говорить о панкреатической недостаточности, то ФП более эффективны при ее первичном варианте. При вторичной панкреатической недостаточности следует прежде всего влиять на причину, снижающую активность ферментов, и лишь затем сочетать это воздействие с назначением ФП [8].

Следует также четко представлять, что, назначая ФП, врач стремится не только уменьшить дигестивные проявления мальдигестии и мальабсорбции (учащение стула, лиентерея, стеаторея, метеоризм, боли в животе), но и многочисленные проявления, обусловленные недостатком поступления пластических веществ, витаминов, электролитов.

Ко всем ФП применяются следующие требования [8]:

нетоксичность;
устойчивость к действию хлористоводородной кислоты и пепсина;
хорошая переносимость больными;
отсутствие существенных побочных эффектов;
оптимальное действие при рН примерно 6,0;
быстрое высвобождение ферментной активности в тонкой кишке при рН приблизительно 6,0 с сохранением этой активности не менее чем в течение 2 ч;
высокая активность ферментов;
соответствие состава заявленному на этикетке;
высокая серийная однородность препарата;
отсутствие неприятного запаха и вкуса.

Учитывая разнообразие патогенетических механизмов и нозологических единиц, протекающих с синдромами мальдигестии и мальабсорбции, спектр показаний к назначению ФП довольно широк. Эти показания делятся на несколько групп [11].

I. Заболевания ПЖ:

ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ;
состояния после резекции ПЖ;
большие кисты, опухоли ПЖ, приводящие к уменьшению объема функционально активной паренхимы;
обструкция протоков ПЖ (например, опухолью);
сахарный диабет;
синдром Золлингера-Эллисона;
муковисцидоз;
генетически обусловленный изолированный ферментный дефицит;
врожденная гипоплазия ПЖ (синдромы Швахмана, Иогансона-Близзарда) или ее атрофия (синдром Кларка-Хэдвилда).

II. Заболевания желудка:

хронический гастрит с пониженной желудочной секрецией или ахилией;
состояния после резекции желудка;
демпинг-синдром.

III. Заболевания тонкой и толстой кишок:

целиакия;
воспалительные заболевания кишечника;
синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (назначение ФП после деконтаминации).

IV. Заболевания печени и желчных путей:

холестатические болезни печени (первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит);
состояния после холецистэктомии;
хронический холецистит с гипомоторной дисфункцией желчного пузыря.

V. Билиарные дисфункции:

дисфункция желчного пузыря и/или сфинктера Одди.

VI. Другие показания:

состояния после облучения;
ферментная недостаточность у пожилых людей («стареющие» органы пищеварения);
переедание;
однообразное питание;
длительный постельный режим;
подготовка к ультразвуковому исследованию и др.

По вышеперечисленным показаниям применяются следующие группы ФП [8].

І. Экстракты слизистой оболочки желудка, основным действующим веществом которых является пепсин (Абомин, Ацидин-пепсин, Пепсидил, Пепсин К).

II. Препараты панкреатина, основными ферментами которых являются липаза, амилаза, протеазы (Креон, Эрмиталь, Панкреазим, Креазим, Панкреатин 8000, Панзинорм и др.).

III. Комбинация панкреатина с дополнительными компонентами:

С компонентами желчи, гемицеллюлазой (Фестал, Дигестал, Энзистал и др.);
С диметиконом (Панкреофлэт);
С симетиконом (Пепфиз, Энзимтал).

IV. Препараты на основе растительных (фунгальных) ферментов (Дигест 365, Энзимтал, Пепфиз, Ораза, Солизим и др.).

V. Препараты – комбинации панкреатина с растительными (фунгальными) ферментами.

Комбицин (панкреатин + экстракт рисового грибка).

VI. Препараты на основе лактазы (Мамалак, Лактостоп, Лактраза).

Выбор препарата для заместительной терапии определяется следующими факторами [14]: составом препарата; формой выпуска (минимикросферы, микросферы, микротаблетки; двухоболочечные – наличие у каждой минимикросферы, микротаблетки энтеросолюбильной гастрорезистентной оболочки и оболочки-контейнера, вмещающей частицы панкреатина); размером минимикросфер, микросфер, микротаблеток – <2 мм; количеством частиц панкреатина в капсуле (чем их больше, тем больше площадь соприкосновения химуса с панкреатином); уровнем рН, состоянием моторики ДПК; адекватностью дозы и продолжительностью приема.

Основой большинства ФП являются амилаза, протеазы, липаза животного происхождения, содержащиеся в панкреатине из ПЖ свиней. Липаза гидролизует нейтральный жир, амилаза расщепляет внеклеточные полисахариды (крахмал, гликоген), но не участвует в переваривании растительных оболочек. Протеазы, основным из которых является трипсин, расщепляют белки.

Активность ФП оценивают по активности липазы в стандартных международных единицах, принятых международной федерацией фармацевтики, – ЕД FIP (Federation International Pharmaceutical Unit) – или в единицах Европейской фармакопеи – Ед Ph Eur (Pharmacopea of Europe), причем эти единицы идентичны и в них оценивают также активность протеаз и амилазы. Липазная активность 1 мг сухого панкреатина колеблется от 17 до ≥40 ЕД FIP [8]. Ниже приводим соотношения активности ферментов при их оценке в ЕД FIP, ЕД Ph Eur, ЕД BP (British Pharmacopea) и ЕД USP (United States Pharmacopea) [11]:

амилаза – 1 ЕД Ph Eur = 1 ЕД FIP = 1 ЕД BP = 4,15 ЕД USP;
липаза – 1 ЕД Ph Eur = 1 ЕД FIP = 1 ЕД BP = 1 ЕД USP;
протеазы – 1 ЕД Ph Eur = 1 ЕД FIP = 1 ЕД BP = 62,50 ЕД USP.

Для обеспечения нормального процесса пищеварения необходимо создать в ДПК содержание ферментов, составляющее 10-20% от выделяющихся при максимальной стимуляции ПЖ у здоровых. Соответствующая доза составляет 8-10 г панкреатина (100-150 тыс. ЕД FIP липазы) в сутки. При абсолютной недостаточности ПЖ больному необходимо получать более 25 г панкреатина (400 тысяч ЕД FIP липазы) в сутки, однако максимальная суточная доза не должна превышать 1-1,5 млн ЕД FIP липазы [11].

При подборе препарата и его дозы для конкретного больного необходимо прежде всего оценить состояние внешней секреции ПЖ. Для этого проводят фекальный эластазный тест, дыхательные тесты (триглицеридный и др.).

Определяющим ферментом при подборе препарата для заместительной терапии является липаза. Это связано с тем, что при заболеваниях ПЖ продукция и секреция липазы страдают раньше, чем амилолитических и протеолитических ферментов; липаза быстрее и более выраженно инактивируется при закислении ДПК из-за снижения продукции панкреатических бикарбонатов; гидролиз липазы при ее пассаже по кишке происходит раньше, чем амилазы и протеаз; при снижении рН в ДПК происходит преципитация желчных кислот, что усугубляет нарушение всасывания жира; экстрапанкреатические источники липазы (например, слюнная и желудочная) не могут компенсировать снижения активности панкреатической липазы [11].

Наряду с активностью липазы выбор препарата для заместительной терапии зависит от:

уровня продукции других ферментов (оценка функционального состояния ПЖ) – принцип компенсации;
содержания протеаз (трипсин, химотрипсин ускоряют инактивацию липазы);
варианта нарушений стула (большие дозы липазы крепят, желчегонные компоненты слабят);
уровня желудочной секреции (при низкой секреции показаны Ораза, Абомин, Ацидин-пепсин, Пепсидил, Пепсин К; при высокой секреции показаны препараты с кислотоустойчивой оболочкой Креон, Креазим, Эрмиталь и др., препараты, содержащие антацидные компоненты);
выраженности метеоризма (при выраженном метеоризме следует назначать препараты, содержащие симетикон, диметикон; целлюлазу, гемицеллюлазу; активированный уголь);
дисфункции желчного пузыря (при гипотонически-гипокинетической форме показаны препараты, содержащие желчные кислоты, например Фестал).

Учитывая то, что основное значение при подборе ФП имеет активность липазы в нем, нужно помнить, что липаза – «нежный» фермент, поэтому необходимо позаботиться о сохранении ее активности в пищеварительном тракте.

Основной фактор инактивации ферментов – кислая среда желудка. Следует учитывать, что при рН 4,0-4,5 происходит инактивация панкреатических ферментов. Так, при прохождении через кислую среду желудка «незащищенных» ферментов теряется более 80% активности липазы, более половины активности трипсина. Активность амилазы страдает меньше [3]. Более значительную инактивацию липазы объясняют действием панкреатического и кишечного соков. Кроме того, активность липазы снижается при высоком содержании протеаз в препарате. Инактивация ферментов возможна не только в желудке, но и при снижении рН вследствие микробной контаминации тонкой кишки, при выраженном снижении продукции бикарбонатов ПЖ и закислении содержимого ДПК. В этой же ситуации происходит осаждение желчных кислот, оказывающих защитное действие в отношении липазы и трипсина. Преципитация солей желчных кислот приводит к нарушению эмульгации жиров, уменьшению мицелл желчных и жирных кислот со снижением их всасывания [3].

Способы сохранения активности входящих в ФП ферментов, прежде всего липазы [8]:

кислотоустойчивая оболочка;
параллельное назначение антисекреторных средств (ингибиторов протонной помпы);
ферменты растительного и фунгального происхождения;
увеличение соотношения липаза/протеазы;
соотношение колипаза/липаза ≥1;
ингибирование химотрипсина.

Из всех вышеперечисленных возможностей защиты ферментов от инактивации наиболее эффективным является первый.

Чрезвычайно важна форма выпуска ФП для заместительной терапии. Необходимо, чтобы препарат был двухоболочечным. При этом капсула, содержащая микросферы, микротаблетки, гранулы, растворяется в кислой среде и высвобождает эти частицы уже в полости желудка. Этим обеспечивается хорошее смешивание с химусом уже в желудке. Принципиален малый размер частиц панкреатина (<2 мм – Креон, Креазим, Эрмиталь и др.), поскольку необходима их беспрепятственная эвакуация из желудка вместе с химусом. Доказано, что при диаметре частиц >2,5 мм они задерживаются в желудке, то есть развивается асинхронизм химуса и ФП [3]. Малый размер частиц панкреатина, кроме адекватного смешивания ФП с химусом, обеспечивает большую площадь соприкосновения ферментов с пищевым субстратом. Частицы должны иметь собственную кислотоустойчивую оболочку для сохранения активности ферментов в полости желудка. В то же время эта оболочка должна быть энтеросолюбильной, то есть растворяться и высвобождать ферменты при рН 5,5-6,0. Именно такой показатель рН характерен для дуоденального просвета, где ферменты и должны вступать в процесс пищеварения. Важным показателем является скорость высвобождения ферментов из микросфер при дуоденальном рН. Таким образом обеспечивается физиологический путь прохождения ФП для заместительной терапии через желудок с высвобождением ферментов в ДПК, обеспечивающий их оптимальный КПД и эффективность действия.

На рисунке представлен алгоритм заместительной ферментной терапии.

Рис. Алгоритм проведения заместительной ферментной терапии (Lohr J.-M., 2010)

Дозы ФП, которые необходимо назначать при панкреатической недостаточности, определены в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХП – 40-50 тыс. ЕД FIP липазы на основной прием пищи и 20-25 тыс. ЕД FIP липазы на промежуточный прием пищи [14].

Опираясь на основы заместительной ферментной терапии, изложенные выше, предлагаем воспользоваться рекомендациями по дифференцированному подходу к выбору ФП (табл. 2).

Как оценивать результаты заместительной терапии? Целесообразно использовать следующие критерии [14]:

прекращение похудания или увеличение массы тела;
уменьшение (исчезновение) послабления стула или его нормализация;
уменьшение диспепсии;
улучшение результатов копроскопии, дыхательных тестов и др.

Причины недостаточной эффективности заместительной терапии могут быть следующими [8]:

неаккуратный прием препарата (не при каждом приеме пищи, не в начале еды);
неправильный выбор препарата или его инактивация в желудке, ДПК;
десинхронизация транзита препарата с химусом (при назначении таблетированного ФП);
прием препарата с закончившимся сроком годности;
некорригируемая ФП стеаторея (например, целиакия, лямблиоз).

Побочные действия ФП включают [8] болезненные ощущения в ротовой полости, раздражение кожи в перианальной области, дискомфорт в животе, тошноту, иногда гиперурикозурию; нарушение всасывания фолиевой кислоты (панкреатин может образовывать комплексы с последней); фиброзирующую колопатию при наличии эудрагита в оболочке препарата (возникает при длительном приеме очень больших доз ФП – >50 тыс. ЕД FIP липазы на 1 кг массы тела в сутки, то есть у больных муковисцидозом или после резекции ПЖ); аллергические реакции (чаще у медперсонала и у больных, имеющих родственников с экзокринной недостаточностью ПЖ).

Общими противопоказаниями к назначению ФП [8] являются острый панкреатит до начала энтерального питания; выраженное обострение ХП; гиперчувствительность к компонентам препарата.

Острый панкреатит и выраженное обострение ХП как противопоказание к назначению ФП требуют пояснений. В этих случаях возможно усугубление гиперферментемии, интоксикации и боли. Дело в том, что ферменты могут всасываться в тонкой кишке. У здорового человека возникшая кратковременная гиперферментемия устраняется усилением катаболизма ферментов, ренальным и экстраренальным выделением из организма. При панкреатитах эта саморегуляция нарушена. Кроме того, при мальабсорбции нутриенты, достигшие терминального отрезка подвздошной кишки, тормозят стимулированную секрецию ПЖ. При приеме мощных ФП эти тормозные влияния могут снизиться, то есть и этот механизм подавления гиперферментемии будет устранен [3].

Противопоказания к назначению препаратов, содержащих [8]:

желчные кислоты (Фестал, Энзистал и др.), – тяжелые заболевания печени; билиарная гипертензия; дуоденогастральный рефлюкс; диарея; эрозивно-язвенные поражения слизистой гастродуоденальной зоны;
никотинамид (Энзимтал), – эрозивно-язвенные поражения слизистой гастродуоденальной зоны; тяжелые заболевания печени; подагра; осторожно при сахарном диабете;
активированный уголь (Энзимтал), – эрозивно-язвенные поражения слизистой гастродуоденальной зоны.

Перспективой лечения нарушений пищеварения является генная инженерия. Проводятся эксперименты по внедрению в эпителий желчного пузыря аденовируса как носителя предварительно интегрированной в этот вирус человеческой панкреатической комплементарной ДНК-AdCMV.lip. В результате эпителий получает способность продуцировать человеческую липазу [11].

Перспективными также считают ФП в виде порошка, поскольку такая лекарственная форма способствует максимальному смешиванию ферментов с химусом с наибольшей площадью их соприкосновения. В эксперименте показано, что прием ФП в виде порошка в сочетании с диетой, богатой жирами, эффективно повышает всасывание жира и уменьшает стеаторею [11].

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (470), січень 2020 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (470), січень 2020 р.