26 лютого, 2020
Влияние уровня эндогенного тестостерона на риск смертности*
Известно, что у мужчин ожирение и метаболические осложнения связаны с более низкими уровнями сывороточного тестостерона и дигидротестостерона (ДГТ), а также с повышенным риском развития и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Причинно-следственные связи между этими факторами остаются предметом дискуссий. Предлагаем вашему вниманию обзор статьи E. J. Meyer и G. Wittert (университет Аделаиды, Австралия), в которой представлены результаты метаанализа доказательных данных, касающихся связи уровня эндогенного циркулирующего тестостерона со смертностью от всех и конкретных причин.
Гипогонадизм, индуцированный андроген-депривационной терапией рака простаты
У больных раком предстательной железы (РПЖ), получающих лечение методом хирургической или медикаментозной кастрации (что приводит к чрезвычайно низким или неподдающимся определению концентрациям тестостерона и его основных метаболитов в сыворотке), отмечается более высокий показатель смертности от всех причин, а также от ССЗ. Мужчины с любой формой сердечного/цереброваскулярного заболевания или сахарным диабетом в анамнезе подвержены наибольшему риску смертности от всех причин независимо от уровня риска смерти от РПЖ, даже при коротком курсе андроген-депривационной терапии (АДТ). Кроме того, сочетание низкого уровня сывороточного тестостерона перед лечением и наличия множества предсуществующих сопутствующих заболеваний связано с уменьшением общей выживаемости после АДТ. На основании этих фактов высказано предположение о взаимосвязи между уровнем тестостерона и повышением смертности от всех причин у пациентов данной категории.
Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм
У мужчин с врожденными формами гипогонадотропного гипогонадизма, не получавших лечения до позднего подросткового возраста и до первых лет второго десятилетия, наблюдается ожирение, эндотелиальная дисфункция, склонность к воспалению, инсулинорезистентность и повышенная толщина слоя интима-медиа сонной артерии по сравнению со здоровыми ровесниками.
В соответствии с данными A. Sonmez et al. (2015) после тестостерон-заместительной терапии на протяжении 6 мес маркеры кардиометаболического риска скорее ухудшаются, чем улучшаются, однако после 9 мес лечения наблюдается улучшение по сравнению с исходным уровнем. Имеются ограниченные сведения о смертности лиц с гипогонадотропным гипогонадизмом, не получавших лечения в течение всей жизни, но, вероятно, у них не отмечено повышенного риска ССЗ. После начала лечения тестостероном кратковременная (в течение 2 нед) его отмена приводит к повышению уровня инсулина натощак.
Синдром Клайнфельтера
Синдром Клайнфельтера является наиболее распространенной формой патологии (полисомии) половых хромосом у мужчин и одной из причин гипогонадизма. Распространенность заболевания составляет приблизительно 1:600. У пациентов с синдромом Клайнфельтера риск ранней смертности повышен на 40‑50%, и продолжительность жизни уменьшена от 2 до 5 лет по сравнению со здоровыми лицами соотвествующего возраста. Степень риска смертности от всех причин у этих мужчин аналогична во всех возрастных группах. Конкретными причинами смерти пациентов с синдромом Клайнфельтера являются инфекционные заболевания, онкопатология, сахарный диабет, сосудистая недостаточность кишечника и ССЗ, неврологические, урологические и легочные заболевания. У них также значительно повышен риск развития рака легких, рака грудной железы, опухолей средостения и неходжкинской лимфомы.
Мужчины с синдромом Клайнфельтера имеют повышенный риск ССЗ, включая неишемические заболевания сердца и цереброваскулярные заболевания. Однако остается невыясненным, обусловлен ли этот риск гипогонадизмом или самим синдромом, а также нет доказательств того, что терапия тестостероном устраняет таковой.
По крайней мере, частично повышенный риск может быть обусловлен хромосомной аномалией. На чувствительность к андрогенам влияет полиморфизм гена андрогенного рецептора и количество CAG-повторов в рецепторе. Генотип синдрома Клайнфельтера, связанный с полиморфизмом данного гена и увеличенным числом CAG-повторов, обусловливает снижение чувствительности к андрогенам. Экспериментальные исследования (Arnold A. P. et al., 2016) на мышах с интактным яичком показали, что количество Х-хромосом обусловливает половые различия в развитии и течении ССЗ. Этим можно объяснить повышенный риск ССЗ у мужчин с синдромом Клайнфельтера.
Эндогенный тестостерон и смертность от всех причин
В долгосрочном исследовании (Pye S. R. et al., 2014) с участием 2599 пациентов в возрасте 40‑79 лет обнаружено, что уровень смертности у мужчин с возрастным гипогонадизмом значительно превышает таковой в общей популяции (30,9 против 5,7%). Почти две трети случаев смерти среди мужчин с возрастным гипогонадизмом были связаны с ССЗ, а одна треть – произошла вследствие рака, что отличалось от наблюдаемого в общей популяции (38,1% смертей обусловлено ССЗ и 40,8% раком). Анализ ассоциации между возрастным гипогонадизмом и процентом смертности от всех причин показал, что со временем выживаемость продолжала снижаться. После коррекции по отягощающим факторам у пациентов с тяжелым возрастным гипогонадизмом риск смертности от всех причин был повышен в 5 раз, а смертности от ССЗ – в 8 раз. При уровне сывороточного тестостерона <8,0 нмоль/л, независимо от наличия симптомов сексуальной дисфункции, отмечался в 2 раза более высокий риск смертности от всех причин, чем у мужчин с эугонадным статусом. Этот риск повысился в 3 раза у мужчин с уровнем тестостерона <8,0 нмоль/л при наличии сексуальных расстройств. Таким образом, возрастной гипогонадизм представляет собой прогностический признак плохого состояния здоровья у стареющих мужчин.
В проспективном исследовании (Holmboe S. A. et al., 2015) с участием 5350 мужчин в возрасте 30‑70 лет наблюдалась положительная корреляция между концентрацией лютеинизирующего гормона (ЛГ), соотношением ЛГ к тестостерону и показателями смертности от всех причин и от рака. Несмотря на снижение с возрастом уровней общего и свободного тестостерона, ни один из них не был связан со смертностью от всех причин или от рака, но низкий показатель тестостерона был предиктором смертности от ССЗ. Был сделан вывод о том, что измерение ЛГ наряду с определением тестостерона у мужчин с андрогенной недостаточностью может обеспечить дополнительную информацию о худшем прогнозе в отношении общего состояния здоровья и сопутствующей патологии, что в противном случае может быть упущено.
Было обнаружено, что динамические изменения сывороточного тестостерона у пожилых мужчин ассоциируются со смертностью от всех причин (Hsu B. et al., 2016). Уровень тестостерона измерялся у мужчин в возрасте ≥70 лет на исходном уровне и повторно через 2 года и 5 лет. У мужчин с низшим квартилем тестостерона, эстрадиола (E2), ДГТ и расчетного свободного тестостерона наблюдался наиболее высокий совокупный риск смертности от всех причин. Прогрессирующее снижение уровня тестостерона в сыворотке крови с течением времени было связано со смертностью от всех причин (относительный риск 1,18; 95% доверительный интервал: 1,05‑1,32, р=0,004) и смертностью от рака (относительный риск 1,32; 95% доверительный интервал: 1,06‑1,64, р=0,01), показатели которых были значительными даже после поправки на возраст, индекс массы тела и курение. Важным открытием стала связь прогрессивно снижающегося уровня тестостерона и смертности от рака в течение 7-летнего периода, на протяжении которого собирались данные о смертности.
Было установлено (Yeap B. B. et al., 2014; Hamilton E. J. et al., 2016), что не только низкий, но и высокий уровень тестостерона в сыворотке крови связан с повышением смертности среди мужчин как с сахарным диабетом 2-го типа, так и без такового. В популяции мужчин в возрасте 70‑89 лет кумулятивный показатель смертности был наиболее высоким среди лиц с наименьшим квартилем значений общего тестостерона, а второй пик показателя отмечен у мужчин с наивысшим квартилем показателей общего тестостерона (Yeap B. B. et al., 2014). Таким образом, в эпидемиологических исследованиях продемонстрировано, что у мужчин с низким уровнем эндогенного тестостерона повышен риск смертности от всех причин по сравнению с мужчинами с более высоким уровнем этого гормона, у которых основной причиной смерти остаются ССЗ.
Эндогенный тестостерон и смертность от конкретных причин
Рак
Распространенность дефицита тестостерона среди мужчин с онкологическими заболеваниями высока и обусловлена либо основным заболеванием, либо лечением. У пациентов с метастазами часто наблюдается андрогенная недостаточность, и до 90% лиц, получающих аналгезию опиоидами при раке, имеют сниженный уровень тестостерона.
Мужчины с распространенными злокачественными новообразованиями имеют более низкий уровень тестостерона, и это связано с более высоким уровнем ЛГ, что свидетельствует о недостаточности яичек на терминальных стадиях заболевания.
Данные литературных источников относительно связи между низким исходным уровнем сывороточного тестостерона и смертностью от рака весьма противоречивы. В исследовании European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk, 2007) была обнаружена такая связь, однако после коррекции на ковариаты достоверность данных не сохранялась. Мужчины с синдромом Клайнфельтера также подвержены повышенному риску возникновения рака.
Степень, в которой дефицит андрогенов способствует заболеваемости и смертности от рака, и то, насколько эффективна заместительная терапия тестостероном, является предметом будущих исследований.
Болезнь почек
Хроническая болезнь почек (ХБП) способствует возникновению нарушений гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и последующему развитию недостаточности андрогенов у мужчин. Предполагаемая распространенность дефицита андрогенов у мужчин с ХБП составляет приблизительно 48‑60%. Степень дефицита тестостерона пропорциональна тяжести ХБП, однако спорным остается вопрос относительно причинно-следственной связи этих состояний. В долгосрочных популяционных исследованиях показано, что ХБП и низкий уровень тестостерона в сыворотке крови являются дополнительными факторами риска смертности.
Заболевания легких
Низкий уровень тестостерона в сыворотке был зарегистрирован у пациентов с заболеваниями легких. По результатам популяционного исследования (Araujo A. B. et al., 2007; n=1686; средний период наблюдения 15,3 года), причиной смерти 9,6% участников были респираторные заболевания. Оказалось, что низкий рассчитанный уровень свободного (но не общего) тестостерона связан с повышенной смертностью от респираторных заболеваний. В другом проспективном популяционном исследовании (Laughlin G. A. et al., 2007) с участием 794 мужчин (средний возраст 73,6 года), наблюдавшихся до 20 лет (в среднем 11,8 года), обнаружено, что у лиц с низким исходным уровнем общего и свободного тестостерона был повышен риск смерти от респираторного заболевания в течение 20 лет.
ВЫВОДЫ
Остается неясным, являются ли низкие концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин независимым фактором риска ССЗ или маркером их наличия. При определении риска ССЗ, вероятно, более важную роль играют факторы, связанные с генетическим статусом, с образом жизни и сопутствующими заболеваниями, чем прямое действие половых стероидов. Вместе с тем доказано, что когда низкий уровень тестостерона является следствием ожирения и образа жизни, существенная потеря веса и физическая активность способствуют его улучшению или нормализации и снижению риска ССЗ. По-видимому, существует связь между низким уровнем тестостерона в сыворотке крови и смертностью от всех причин и от ССЗ у пожилых мужчин; однако вследствие неоднородности исследований не могут быть сделаны однозначные выводы. Среди больных раком, ХБП и респираторными заболеваниями чаще, чем в общей популяции встречается гипогонадизм. Результаты долгосрочных популяционных исследований свидетельствуют, что низкий уровень тестостерона в сыворотке крови связан с более высоким риском смерти от рака и заболеваний почек и легких, в то время как в других исследованиях эта связь не была обнаружена. В совокупности эти данные дают основания предположить, что низкий уровень тестостерона в более позднем возрасте может быть связан с повышением смертности от всех и от конкретных причин. Изучение данной проблемы продолжается и требует проведения дальнейших исследований.
Подготовила Виктория Лисица
По материалам: E. J. Meyer, G. Wittert.
Endogenous testosterone and mortality risk.
Asian Journal of Andrology. 2018; 20, 115‑119.
* Медичні аспекти здоров’я чоловіка. – 2019. – № 1 (32).