Настанови щодо застосування подвійної антитромбоцитарної терапії за гострої транзиторної ішемічної атаки та малого ішемічного інсульту

Чи є подвійна антитромбоцитарна терапія (ПАТТ) після транзиторної ішемічної атаки (ТІА) й малого ішемічного інсульту (МІІ) ефективнішою, ніж монотерапія? Якими мають бути дозування препаратів та тривалість лікування? На ці та інші важливі запитання дають відповіді автори настанов K. Prasad et al., що створені спільними зусиллями групи MAGIC та British Medical Journal. Представляємо до вашої уваги короткий огляд даних рекомендацій (BMJ, 2018; 363: k5130).

Яку роль відіграє подвійна антитромбоцитарна терапія після ТІА, асоційованої з високим ризиком інсульту (ТІА_ВР) чи МІІ? При цьому термін «малий ішемічний інсульт» загальноприйнятий, але не включений до Міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду, окрема клінічна форма гострого ішемічного ураження мозку, за якої неврологічний дефіцит утримується понад 24 год, але повністю регресує протягом 21 доби. Крім того, чи сприяє ПАТТ комбінацією ацетилсаліцилової кислоти (АСК) та клопідогрелю суттєвішому зниженню частоти рецидивів інсульту та смерті, ніж використання лише АСК протягом першої доби після ТІА_ВР або МІІ? 

Варто зауважити, що експертною групою було створено сильну рекомендацію стосовно початку ПАТТ протягом 24 год після появи симптомів та її продовження 10‑21 день. У сучасній практиці зазвичай застосовують один препарат.

Дані рекомендації ґрунтуються на систематичному огляді Hao et al. (2018) результатів рандомізованого контрольованого випробування (Johnston et al., 2018). Показано, що ПАТТ клопідогрелем та АСК протягом першого 21 дня після індексної події знижувала ризик повторних серйозних ішемічних подій порівняно з монотерапією АСК. Мета створення настанов – швидке й зрозуміле викладення отриманих доказів для лікарів-практиків та їхніх пацієнтів відповідно до стандартів достовірних рекомендацій і системи градації якості аналізу, розробки й оцінки (GRADE) (Guyatt et al., 2008; Qaseem et al., 2012). Порівняння абсолютних переваг/шкоди ПАТТ та монотерапії АСК надано у вигляді інфографіки (рис. 1 і 2).

Рис. 1. Перевага ПАТТ перед монотерапією та початок лікування якнайшвидше після ініціальної події

Примітки: ABCD2 – ​шкала для оцінки ризику повторного інсульту після TIA; NIHSS – ​шкала тяжкості інсульту Національного інституту охорони здоров’я США.

Рис. 2. Рекомендації щодо застосування ПАТТ протягом 10‑21 дня після ТІА або МІІ

Поточна практика

Антитромбоцитарна монотерапія АСК або клопідогрелем є ефективним втручанням як для коротко-, так і довгострокової вторинної профілактики інсульту та ТІА після ініціальної події. Клініцисти іноді використовують як альтернативу цилостазол або комбінацію дипіридамолу та АСК (обидва останні згадані в цих настановах як препарати для монотерапії) (Powers et al., 2018; Royal College of Physicians, 2016).

АСК та клопідогрель чинять синергетичну дію щодо пригнічення агрегації тромбоцитів. Тож цілком імовірно, що ці два препарати разом можуть забезпечити кращу вторинну профілактику інсульту, ніж один. Однак із різних причин їх не застосовують широко:

1. Тривале використання АСК + клопідогрель після інсульту не є корисним. У кількох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД) було показано, що ПАТТ (АСК + клопідогрель) не є кращою для запобігання повторному інсульту, ніж монотерапія цими антиагрегантами (Diener et al., 2004; Bhatt et al., 2006).
2. Застосування АСК + клопідогрель вважається занадто ризикованим після великого інсульту. На відміну від малого, застосування лише одного засобу після епізоду великого інсульту зумовлене вищим ризиком геморагічної трансформації.
3. Не визначено балансу користі/шкоди для короткочасного приймання після МІІ чи ТІА_ВР. 

Основні положення настанов

1. Особи, що перенесли ТІА_ВР або МІІ, мають підвищений ризик повторного інсульту та смерті
2. Терапія АСК та клопідогрелем знижує вірогідність повторного інсульту та летального наслідку, особливо у разі комбінування двох лікарських засобів
3. Настійно рекомендовано:

• розпочинати ПААТ клопідогрелем та АСК протягом 24 год у пацієнтів, які перенесли ТІА_ВР або МІІ
• ПААТ має тривати 10‑21 день, після чого пацієнтам слід продовжувати антитромбоцитарну терапію одним засобом

4. ПААТ не слід застосовувати при великих інсультах через підвищений ризик внутрішньочерепної кровотечі

Примітка: Адаптовано за K. Prasad, 2018

У перші дні та тижні після такого епізоду ризик розвитку другої ішемічної події підвищений. Невизначеність щодо ймовірності гострої ТІА та МІІ можуть зменшити результати останніх РКД.

У таблиці 1 показано, як варіюють міжнародні настанови. Лише деякі містять слабку рекомендацію або пропозицію щодо короткотривалої ПАТТ. Показано також певні розбіжності щодо тривалого застосування окремих препаратів. У настановах Національного інституту охорони здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE) віддано перевагу клопідогрелю перед іншими препаратами, а комбінації АСК та дипіридамолу – ​перед монотерапією АСК, тоді як у більшості інших всі три варіанти розглядають як еквівалентні.

Бальні показники за шкалами ABCD2 та NIHSS зазвичай використовують для оцінки ступеня тяжкості ТІА або інсульту і визначення майбутнього лікування. Інсульт трапляється приблизно в 1 з 10 осіб після перенесеної ТІА_ВР (табл. 2). Ризик того, що інсульт станеться незабаром після МІІ, менш очевидний, але, ймовірно, становить 10‑12%.

Дані досліджень

У систематичному огляді Q. Hao et al. (2018) було проаналізовано результати трьох РКД (загальна кількість пацієнтів – ​10 447), в яких порівнювали ефективність ПАТТ та монотерапії АСК (Johnston et al., 2018; Guyatt et al., 2008; Qaseem et al., 2012; Powers et al., 2018; Diener et al., 2004; Bhatt et al., 2006; Wang et al., 2013; Kennedy et al., 2007). На рисунку 3 представлено огляд результатів РКД. Загалом характеристики хворих, що брали в них участь, були подібними до таких у повсякденній практиці; середній вік коливався від 62 до 68,1 року. У дослідженні FASTER вік 1/6 учасників перевищував 81 рік, у CHANCE чверті пацієнтів було понад 72 років, а в POINT вік чверті хворих становив більш ніж 85 років. Трохи більше половини пацієнтів (52,8‑66,2%) були чоловіками.

Рис. 3. Характеристики пацієнтів та випробувань, включених у систематичний огляд порівняння ефективності ПАТТ (клопідогрель + АСК) та монотерапії АСК, що надавалася протягом 12‑24 годин після появи симптомів пацієнтам із ТІА з високим ризиком інсульту або МІІ

Порівняно з антитромбоцитарною монотерапією:

• ПАТТ сприяла зниженню частоти усіх (ішемічних та геморагічних) нефатальних повторних інсультів: відносний ризик (ВР) 0,70; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,61‑0,80, висока достовірність.
• ПАТT певною мірою зменшувала прояви функціональної інвалідності (помірна достовірність) та поліпшувала якість життя (помірна достовірність).
• ПАТT супроводжувалася незначним збільшенням частоти помірних або значних екстракраніальних кровотеч (помірна достовірність) (див. рис. 1 і 2).

У РКД брали участь від 396 до 5170 учасників; у двох найбільших випробуваннях був задіяний 10 051 пацієнт. Одне дослідження проводили в Китаї (Wang et al., 2013), одне – ​у Північній Америці (Kennedy et al., 2007) і одне – POINT (Johnston et al., 2018) – ​у 269 дослідницьких центрах в 10 країнах світу. Випробування POINT включало різнорідну популяцію хворих, тож його результати можуть бути більш узагальнювальними, ніж дані дослідження CHANCE, до якого були залучені лише китайські пацієнти. 

В усіх випробуваннях МІІ визначали як бальну оцінку за NIHSS ≤3 під час рандомізації (діапазон шкали – ​від 0 до 42 балів, вищий показник свідчить про більший дефіцит). У двох масштабних випробуваннях ТІА_ВР оцінювали за шкалою ABCD2 ≥4 балів (детальніше див. табл. 2) під час рандомізації (Johnston et al., 2018). У всіх випробуваннях пацієнтам виконували комп’ютерну (КТ) або магнітно-резонансну томографію (МРТ), щоб виключити наявність мозкових крововиливів або альтернативних пояснень їхніх симптомів. Зарахування до досліджень повинні було відбутися протягом 12‑24 годин після появи симптомів.

Обґрунтування рекомендацій

Абсолютна користь і шкода

Автори зауважують, що інфографіка (див. рис. 1 і 2) забезпечує огляд рекомендацій, користі, шкоди та достовірності доказів. Оцінки ризику на вихідному рівні сформовано на основі даних контрольної групи випробування POINT (багатонаціональне дослідження з різноманітною популяцією).

Автори впевнені, що ПАТT, за умов початку протягом 24 год після появи симптомів і тривалості 10‑21 день:

• знижує на 1,9% частоту нефатальних повторних інсультів (ішемічних та геморагічних) упродовж перших 90 днів (докази високої якості);
• знижує на 1,4% частоту проявів помірної або тяжкої функціональної інвалідності (докази помірної якості);
• знижує на 1,3% частоту зменшення якості життя (докази помірної якості).

Однак ПАТT мало впливає чи зовсім не впливає на:

• смертність з усіх причин (докази помірної якості);
• частоту інфаркту міокарда або повторних ТІА.

Окрім того, ПАТT також призводить до:

• незначного (на 0,2%) збільшення частоти екстракраніальних кровотеч – ​від помірних до суттєвих (помірні докази якості);
• незначного (на 0,7%) збільшення ризику несуттєвих екстракраніальних кровотеч (докази високої якості).

Важливу для пацієнта функціональну інвалідність визначали як ≥2 за модифікованою шкалою Ренкіна (табл. 3).

Тривалість ПААТ клопідогрелем та АСК

Дослідники впевнені, що застосування ПАТT упродовж 10‑21 днів порівняно з 22‑90 днями після ініціальної події сприяє:

• абсолютному зниженню ризику повторного ішемічного інсульту на 0,4% (докази помірної якості, відсутність користі щодо зменшення частоти інсульту при тривалій терапії клопідогрелем);
• абсолютному зменшенню ризику помірних та значних кровотеч на 0,3% (докази високої якості); користь була максимальною в перші 10 днів.

Користь та вподобання

Обговорюючи, як пацієнти можуть оцінювати користь від зменшення ризику інсульту завдяки ПАТТ та її шкоду (підвищення ризику кровотечі), автори дійшли висновку, що більшість хворих вважають інсульт значно небезпечнішим, ніж кровотеча, і тому вони віддали б перевагу ПАТТ перед монотерапією. Така точка зору узгоджується з висновками систематичного огляду S. MacLean et al. (2012) про користь різних схем антитромботичної терапії та вподобань при прийнятті рішень щодо неї: пацієнти вважали ризик нефатального інсульту (тромботичного або геморагічного) у 2‑3 рази небезпечнішим, ніж ризик значних шлунково-кишкових кровотеч.

Автори настанов вважають, що всі або майже всі пацієнти віддаватимуть перевагу терапії протягом 10‑21 дня перед терапією протягом 22‑90 днів, оскільки при еквівалентній користі вона завдає меншої шкоди.

Практичні питання

На рисунку 4 викладено основні практичні міркування.

Рис. 4. Основні практичні питання щодо застосування ПААТ (клопідогрель + АСК)

1. Коли пацієнтам слід починати ПАТТ? Якщо візуалізацію мозку проводять протягом 24 год після появи симптомів, пацієнтам слід починати ПАТТ, щойно результати візуалізації виключають внутрішньочерепні крововиливи або ураження, що імітують інсульт. Якщо проведення візуалізації затримується на 24 год або більше, пацієнтам (стаціонарним і амбулаторним) слід починати ПАТТ, як тільки клініцист (лікар первинної медичної допомоги або невролог) поставить діагноз МІІ або ТІА. Таким хворим необхідно провести візуалізацію якомога швидше.
2. Як слід реагувати пацієнтам, якщо вони відчувають несприятливі наслідки ПАТТ? Терапія клопідогрелем зменшує ризик інсульту у перші 7 днів після появи симптомів. Якщо побічні ефекти незначні, пацієнтам може бути рекомендовано продовжувати застосування принаймні протягом 7 днів.
3. Дозування антиагрегантів. Не проводилося прямих порівняльних досліджень, які дозволили б дати чіткі вказівки щодо навантажувальної та підтримувальної доз. Однак автори вважають корисними такі міркування:

• клопідогрель – ​навантажувальна доза 300 мг і підтримувальна – 75 мг обґрунтовані, оскільки при використанні вищої навантажувальної дози в дослідженні POINT ризик кровотеч був незначно вищим (табл. 4);

• АСК – ​дозування в межах 75‑345 мг автори вважають обґрунтованим; результати випробувань не дозволяють зробити однозначні висновки: деякі клініцисти вважають за краще призначати дози з нижньої частини цього діапазону, щоб мінімізувати шкоду, інші, ймовірно, бажають брати до уваги докази щодо доцільності дозування з урахуванням ваги, отримані в дослідженнях ефективності первинної профілактики серцево-судинних подій та тривалої вторинної профілактики інсульту (Rothwell et al., 2018).

Додавання другого лікарського засобу, як-от клопідогрелю, підвищує вартість лікування. Однак цей препарат є широкодоступним і порівняно недорогим, а тривалість його використання – ​незначна. Крім того, економія витрат, пов’язана зі зниженням ризику інсульту, ймовірно, буде такою ж або більшою, ніж витрати на клопідогрель.

Невизначені моменти

Для клініцистів та пацієнтів залишається невизначеним:

1. Які початкові й підтримувальні дози клопідогрелю та АСК є оптимальними?
2. Якими є переваги й ризики застосування ПАТТ клопідогрелем та АСК у пацієнтів із ТІА з низьким ризиком інсульту порівняно з монотерапією АСК?
3. Якими є ризики та переваги ПАТТ в осіб з інсультами помірної тяжкості (оцінка за NIHSS 3‑10 балів) з/без застосування тромболізису?
4. Якими є переваги та ризики застосування ПАТТ клопідогрелем та АСК порівняно з монотерапією клопідогрелом у цій популяції пацієнтів?

Насамкінець автори настанови зазначають, що після опублікування результатів нових досліджень вони будуть розглянуті, а в рекомендації, можливо, внесені відповідні зміни.

Підготувала Наталія Купко

Оригінальний текст документа читайте на сайті https://app.magicapp.org

Спецвипуск «Інсульт». Додаток до № 1 (52), 2020 р.