15 квітня, 2020
Блокада мінералокортикоїдних рецепторів і кардіоваскулярні захворювання
Мета цього майстер-класу – покращити усвідомлення зв’язку між хронічною хворобою нирок (ХХН), цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, кардіоваскулярними захворюваннями (КВЗ) і серцевою недостатністю (СН), а також застосування антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) у пацієнтів із КВЗ та СН. Майстер-клас призначений для нефрологів, діабетологів, ендокринологів, кардіологів, терапевтів і сімейних лікарів. Для початку пропонуємо перевірити свої клінічні знання, давши відповіді на кілька запитань.
Запитання 1. Яке твердження з наступних найкраще характеризує взаємозв’язок між ХХН, ЦД 2 типу, КВЗ та СН?
А. Пацієнти з ЦД 2 типу найчастіше помирають від хвороби нирок.
Б. Пацієнти з термінальною стадією хвороби нирок помирають від кардіоваскулярних подій.
В.Пацієнти із СН найчастіше помирають від ускладнень ХХН.
Г. Пацієнти з ХХН мають знижений ризик розвитку СН.
Запитання 2. Чому АМР відіграють унікальну роль у веденні пацієнтів із кардіоренальним синдромом?
А. АМР можуть застосовуватися замість блокаторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).
Б. Блокування альдостерону знижує смертність.
В. Плазмові рівні альдостерону зростають у міру зниження швидкості клубочкової фільтрації.
Запитання 3. Які основні ефекти мають АМР?
А. Підвищення сироваткового рівня калію, зниження екскреції натрію, зниження артеріального тиску.
Б. Зниження сироваткового рівня калію, підвищення екскреції натрію, підвищення артеріального тиску.
В. Підвищення сироваткового рівня калію, підвищення екскреції натрію, зниження артеріального тиску.
Запитання 4. Чим еплеренон відрізняється від спіронолактону стосовно впливу на стероїдні рецептори?
А. Нижча спорідненість до мінералокортикоїдних рецепторів (МР), вища селективність стосовно МР порівняно з рецепторами андрогенів, прогестерону та глюкортикоїдів.
Б. Вища спорідненість до МР, вища селективність стосовно МР порівняно з рецепторами андрогенів, прогестерону та глюкортикоїдів.
В. Вища спорідненість до МР, нижча селективність стосовно МР порівняно з рецепторами андрогенів, прогестерону та глюкортикоїдів.
Запитання 5. Які основні клінічні переваги має еплеренон порівняно зі спіронолактоном?
А. Краща переносимість завдяки нижчій частоті гормонозалежних побічних ефектів.
Б. Краща безпека стосовно гіперкаліємії.
В. Сприятливий метаболічний профіль.
Г. Усі відповіді правильні.
Кардіоваскулярні захворювання (КВЗ) залишаються найчастішою причиною смерті при хронічній хворобі нирок (ХХН), а остання є незалежним чинником ризику розвитку кардіоваскулярних подій і смерті. Спільним фактором ризику КВЗ і ХХН є цукровий діабет (ЦД) 2 типу. Поєднання двох або трьох цих захворювань в одного пацієнта значно підвищує його кардіоваскулярний ризик і погіршує прогноз.
За сучасними рекомендаціями, для ранньої діагностики діабетичної хвороби нирок – ДХН (діабетичної нефропатії) визначення розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) недостатньо, слід також оцінити наявність мікроальбумінурії. При цьому останню важливо розглядати як предиктор розвитку не тільки ДХН, а й КВЗ.
Спільною ланкою патогенезу хвороби нирок і КВЗ є гіперактивація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Затримка натрію та рідини під впливом альдостерону зумовлює об’ємне перевантаження серця, а ініційований альдостероном фіброз міокарда істотно знижує компенсаторні можливості серця, одночасно підвищуючи ризик розвитку загрозливих аритмій і раптової серцевої смерті. Підсумком цих патологічних процесів є поступове прогресування систолічної дисфункції лівого шлуночка з розвитком серцевої недостатності (СН). Отже, блокада ефектів альдостерону є одним із ключових моментів патогенетичної терапії ХХН і СН. Для цього використовують антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМР), які за типом дії поділяють на селективні та неселективні.
Неселективні АМР (спіронолактон) окрім рецепторів альдостерону зв’язуються з андрогеновими, прогестероновими та глюкокортикоїдними рецепторами, що призводить до розвитку небажаних гормонозалежних ефектів. Селективний АМР еплеренон вибірково зв’язується з АМР, завдяки чому не спричиняє таких ефектів. У реальній клінічній практиці при тривалій терапії спіронолактон відміняється через побічні ефекти набагато частіше, ніж інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або β-адреноблокатори. Тож у разі розвитку гінекомастії, мастодинії, еректильної дисфункції, гірсутизму чи порушення менструальної функції на тлі терапії спіронолактоном його можна замінити на еплеренон, щоби зберегти прихильність пацієнтів до лікування.
У дослідженні T. Tsutamoto та співавт. (2011) було встановлено, що спіронолактон може підвищувати рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c), кортизолу та знижувати рівень адипонектину. Ці небажані ефекти можуть спричиняти розвиток ЦД 2 типу та є особливо небезпечними в пацієнтів з уже діагностованим діабетом. Натомість у пацієнтів, які отримували еплеренон, рівні HbA1c, кортизолу й адипонектину не змінювалися.
З огляду на механізм дії АМР одним із частих і потенційно небезпечних побічних ефектів при їх застосуванні є гіперкаліємія. Порівняно з еплереноном спіронолактон міцніше зв’язується з мінералокортикоїдними рецепторами, має довший період напіввиведення й утворює активний метаболіт канренон, тому при застосуванні в однакових добових дозах спіронолактон має вищий потенціал розвитку гіперкаліємії.
Результати великих клінічних досліджень RALES, EPHESUS та EMPHASIS-HF упевнено свідчать, що вплив на альдостеронову ланку РААС шляхом призначення АМР дає змогу подовжувати виживаність і покращувати якість життя пацієнтів із хронічною СН, яка розвивається при більшості хронічних КВЗ. Селективний АМР еплеренон має клінічно значущі переваги перед спіронолактоном. Потужна доказова база, кращий профіль безпеки та переносимості, передбачуваний дозозалежний ефект дають змогу вважати його препаратом вибору для блокади альдостерону в пацієнтів із ХХН, ДХН і КВЗ.
Довідка «ЗУ»
В Україні сьогодні доступний еплеренон вітчизняного виробництва (Еплетор, ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ»), який випускається в дозуваннях 25 і 50 мг. Це робить терапію АМР іще доступнішою для українських пацієнтів. Отже, немає жодних перепон для того, щоб призначати сьогодні еплеренон пацієнтам із КВЗ й асоційованою патологією, котрі потребують ефективної альдостеронової блокади. Такий підхід запобігатиме прогресуванню дисфункції серця та нирок, сприятиме підвищенню ефективності стандартної терапії та поліпшенню прогнозу пацієнтів.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготовлено за матеріалами Medscape Education. Mineralocorticoid receptor blockade and CVD: what’s the story? www.medscape.org
Відповіді на запитання
Запитання 1
Б. Пацієнти з термінальною стадією хвороби нирок помирають від кардіоваскулярних подій.
Провідною причиною смерті пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок є кардіоваскулярні події, зокрема СН. З одного боку, пацієнти з СН мають підвищений ризик розвитку ХХН, з іншого – в пацієнтів із ХХН часто розвивається СН. Ці складні взаємозв’язки між серцем і нирками зумовлені спільними патофізіологічними механізмами та факторами ризику й часто описуються як кардіоренальний синдром.
Запитання 2
В. Плазмові рівні альдостерону зростають у міру зниження швидкості клубочкової фільтрації.
Блокування ефектів альдостерону стало основою терапії СН завдяки великим клінічним дослідженням RALES та EPHESUS. При хворобі нирок рівні альдостерону підвищуються в міру зниження ШКФ. Дійсно, блокатори РААС є високоефективною стратегією сповільнення прогресування хвороби нирок; але сьогодні з’являється дедалі більше доказів того, що АМР, зокрема еплеренон, має додаткові корисні ефекти в пацієнтів із хворобою нирок. Попри застосування інгібіторів АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ сироватковий рівень альдостерону може залишатися підвищеним. Отже, призначення АМР є необхідним для адекватного блокування мінералокортикоїдних рецепторів (МР) із метою сповільнення прогресування захворювань серця та нирок.
Запитання 3
А. Підвищення сироваткового рівня калію, зниження екскреції натрію, зниження артеріального тиску.
Механізм дії АМР полягає в інгібуванні зв’язування альдостерону зі специфічними внутрішньоклітинними МР, розміщеними в нирках, серці, кровоносних судинах і головному мозку. Це призводить до підвищення сироваткового рівня калію та збільшення екскреції натрію із сечею, що знижує об’єм циркулюючої рідини й артеріальний тиск.
Запитання 4
А. Нижча спорідненість до МР, вища селективність стосовно МР порівняно з рецепторами андрогенів, прогестерону та глюкокортикоїдів.
Еплеренон приблизно у 20 разів менш активний стосовно МР, аніж спіронолактон, проте значно меншою мірою зв’язується з білками плазми. У результаті це забезпечує зіставний зі спіронолактоном ефект щодо МР. Хоча спорідненість еплеренону до МР є меншою, ніж у спіронолактону, він має високу селективність стосовно цих рецепторів порівняно з рецепторами андрогенів, прогестерону та глюкокортикоїдів.
Запитання 5
Г. Усі відповіді правильні.
Завдяки високій селективності до МР еплеренону не властиві такі гормонозалежні побічні ефекти спіронолактону, як гінекомастія, мастодинія, еректильна дисфункція, гірсутизм і порушення менструальної функції. Відносно короткий період напіврозпаду еплеренону та відсутність активних метаболітів зумовлюють нижчий ризик гіперкаліємії та пов’язаних ускладнень. На відміну від спіронолактону еплеренон не підвищує рівень HbA1c, що надає йому особливих переваг у разі застосування в пацієнтів із метаболічним синдромом або ЦД.