10 липня, 2016
Ситаглиптин в лечении СД 2 типа: подводим итоги первого десятилетия
Даже самые первые сахароснижающие препараты – бигуаниды и производные сульфонилмочевины – обладали мощным сахароснижающим эффектом, но это, к сожалению, не обеспечило человечеству даже тактической победы над сахарным диабетом (СД) 2 типа.
Что же помешало взять под контроль это заболевание? Прежде всего, побочные эффекты препаратов. Из-за риска лактатацидоза врачи на несколько десятилетий отложили в долгий ящик бигуаниды, а применению производных сульфонилмочевины в дозах, необходимых для достижения контроля, препятствовала гипогликемия. Были и некоторые другие причины, в частности более сложный, чем казалось изначально, патогенез заболевания, включающий не только инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина. Значимую роль сыграл и прогрессирующий характер СД 2 типа, что требует периодической интенсификации терапии с добавлением новых сахароснижающих средств. Поэтому поиск эффективных, но в то же время безопасных и имеющих альтернативный механизм действия противодиабетических препаратов продолжался.
Первым за многие десятилетия инновационным классом сахароснижающих средств после бигуанидов и производных сульфонилмочевины стали ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Механизм действия этих препаратов основан на повышении активности инкретиновых гормонов, таких как глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, путем блокирования фермента, который инактивирует их. Наиболее изученным представителем этого класса препаратов на сегодня является Янувия (ситаглиптин, MSD). О его преимуществах, накопленной за последние 10 лет доказательной базе эффективности и безопасности, особенностях применения у разных категорий больных и перспективах более широкого использования в Украине мы расспросили ведущих специалистов нашей страны.
О предпосылках успеха ситаглиптина в мире и причинах менее широкого его использования в нашей стране рассказал член-корреспондент НАМН Украины, главный внештатный специалист МЗ Украины по специальности «Эндокринология», заведующий кафедрой диабетологии Национальной медицинской академии им. П.Л. Шупика (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Борис Никитич Маньковский.
– Борис Никитич, какое место занимают ингибиторы ДПП-4 в лечении СД 2 типа в экономически развитых странах мира и чем оно обусловлено?
– В последние годы ингибиторы ДПП-4 широко применяются в мире, особенно в странах Европы, Северной Америки, Японии. Безусловно, лидером среди сахароснижающих препаратов, которые назначают пациентам с СД 2 типа, остается метформин, однако наблюдается четкая тенденция к снижению частоты использования производных сульфонилмочевины и росту количества назначений более новых классов препаратов, в первую очередь ингибиторов ДПП-4. Так, по данным маркетингового агентства Cegedim Strategic Data, в 2013 году среди всех назначенных пациентам с СД 2 типа сахароснижающих средств на долю ингибиторов ДПП-4 приходилось: в США – 11%, в Великобритании – 13%, в Канаде – 20%, в Японии – 54%.
Причиной роста популярности ингибиторов ДПП-4 в мире является оптимальное соотношение эффективности и безопасности. При достаточно хорошей сахароснижающей активности препараты этого класса характеризуются низким риском гипогликемии, нейтральностью в отношении массы тела и в целом хорошо переносятся пациентами. Наиболее важное преимущество ингибиторов ДПП-4 перед другими сахароснижающими средствами – низкий риск гипогликемии – обусловлено особенностями механизма их сахароснижающего действия. Доказано, что стимуляция секреции инсулина, вызываемая ингибиторами ДПП-4, является глюкозозависимой, то есть чем выше уровень гликемии, тем сильнее эффект. При этом уровень глюкозы в крови снижается до нормальных значений, но не ниже, поскольку инкретинопосредованная стимуляция секреции инсулина прекращается при уменьшении уровня глюкозы крови до 4,4 ммоль/л. Тем самым сокращается риск гипогликемии.
– Какому ингибитору ДПП-4 отдают предпочтение зарубежные эндокринологи?
– Наиболее широко назначаемым ингибитором ДПП-4 в мире является самый первый представитель этого класса – ситаглиптин, внедренный в клиническую практику около 10 лет назад. Так, с октября 2006 г. по февраль 2016 г. в мире было выписано 94,1 млн рецептов на этот препарат.
Кроме этого, ситаглиптин является и наиболее изученным ингибитором ДПП-4. В многочисленных исследованиях он продемонстрировал эффективность как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами.
В исследованиях, в которых ситаглиптин сравнивали с плацебо, он обеспечивал снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в среднем на 0,6-0,8%, но при этом не способствовал повышению массы тела и не был связан с существенным увеличением частоты гипогликемических эпизодов, как, например, препараты сульфонилмочевины. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании V. Mohan и соавт. (2009) с участием 530 пациентов с СД 2 типа и исходным уровнем HbA1c ≥7,5% и ≤11%, в котором изучали эффективность и безопасность ситаглиптина в монотерапии, его прием в течение 18 недель привел к снижению HbA1c на 1% (p<0,001), гликемии натощак на 1,7 ммоль/л и постпрандиальной гликемии на 3,1 ммоль/л по сравнению с плацебо. К концу исследования в группе ситаглиптина достоверно большее количество пациентов достигли целевого уровня HbA1c (20,6% в группе ситаглиптина vs 5,3% в группе плацебо, соответственно).
Необходимо подчеркнуть, что ситаглиптин оказался эффективным у разных категорий пациентов, включая лиц пожилого и старческого возраста, без каких-либо дополнительных рисков. Например, N. Barzilai и соавт. (2011) показали, что ситаглиптин характеризуется высокой эффективностью у пожилых лиц с СД 2 типа (средний возраст участников составил 72 года), у которых он обеспечил снижение HbA1c в среднем на 0,7% по сравнению с группой плацебо при сопоставимой общей частоте нежелательных явлений.
Добавление ситаглиптина к метформину также ассоциировалось с существенно меньшей частотой гипогликемических состояний в сравнении с препаратами сульфонилмочевины, приводило к более длительному контролю гликемии и, соответственно, продлевало время до интенсификации лечения. Так, в исследовании M.A. Nauck и соавт. (2007), в котором сравнивали ситаглиптин и глипизид в их комбинации с метформином, через 52 недели лечения снижение HbA1c составило 0,67% в обеих группах, а доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c, – 63 и 59% соответственно. В то же время количество пациентов, перенесших хотя бы один эпизод гипогликемии, было в несколько раз выше в группе глипизида (32 vs 5%; p<0,001). R. Arechavaleta и соавт. (2011) сравнили ситаглиптин с глимепиридом при добавлении к метформину и показали сопоставимую сахароснижающую эффективность при значительно большей частоте гипогликемий в группе глимепирида (22 vs 7% в группе ситаглиптина; p<0,001). Также следует обратить внимание на то, что средняя масса тела больных увеличилась на 1,2 кг в группе глимепирида и уменьшилась на 0,8 кг в группе ситаглиптина.
Изучена также возможность применения ситаглиптина в комбинации с инсулином. Это позволяет существенно сократить дозу инсулина и, следовательно, минимизировать риск ассоциированных с инсулинотерапией нежелательных явлений – гипогликемии и прибавки веса.
Стоит отметить, что безопасность сахароснижающих препаратов подразумевает не только низкий риск гипогликемии и увеличения массы тела. Очень важным аспектом является влияние на сердечно-сосудистые исходы. Как известно, в 2008 г., после отзыва с рынка розиглитазона в связи с обнаруженными у него неблагоприятными кардиоваскулярными эффектами, Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) обязало производителей новых сахароснижающих средств проводить проспективные клинические исследования по изучению их долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности. В целом ингибиторы ДПП-4 продемонстрировали высокую кардиоваскулярную безопасность за исключением одного «но» – повышения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности при применении некоторых препаратов данного класса. Так, саксаглиптин в исследовании SAVOR-TIMI 53 достоверно повышал риск этого неблагоприятного события (на 27% по сравнению с плацебо). Подобная тенденция была отмечена и для алоглиптина в исследовании EXAMINE. К счастью, эта участь не коснулась ситаглиптина, который в масштабном исследовании TECOS показал полную кардиоваскулярную безопасность, включая отсутствие повышения риска сердечной недостаточности и госпитализации по поводу этого патологического состояния.
Что касается других нежелательных явлений, то объединенный анализ 19 контролируемых исследований ситаглиптина с участием более 10 тыс. пациентов (S.S. Engel et al., 2013) показал отсутствие повышения риска онкологической патологии и панкреатита на фоне терапии ситаглиптином. Напомним, что ранее высказывались некоторые опасения, связанные с возможным повышением риска перечисленных выше заболеваний при использовании препаратов с инкретиновым эффектом.
– Как часто назначают ситаглиптин и другие ингибиторы ДПП-4 украинские врачи?
– Несмотря на клинические преимущества ингибиторов ДПП-4, частота применения препаратов данного класса в Украине все еще невелика. В структуре назначений лидируют метформин и препараты сульфонилмочевины, что связано в первую очередь с экономическими причинами. Ведь и среди производных сульфонилмочевины значительная доля по-прежнему приходится на глибенкламид, профиль безопасности которого вызывает много вопросов. Но этот препарат самый дешевый, и именно по этой причине его выбирают многие пациенты. Любые инновационные лекарственные средства, в том числе ингибиторы ДПП-4, являются более дорогостоящими, поэтому менее доступны широкому кругу пациентов.
– Можно ли изменить сложившуюся ситуацию?
– Поскольку в нашей стране лишь небольшое количество пациентов обеспечиваются пероральными сахароснижающими препаратами за счет государства, основным вариантом решения проблемы может быть уменьшение цены на инновационные препараты. На такой социально-ответственный шаг решилась компания MSD, заявив о снижении стоимости комбинированного препарата Янумет (ситаглиптин + метформин, МSD) в 2 раза. Это поможет большему числу украинских пациентов получать современную сахароснижающую терапию.
Также врачи должны сами понимать и объяснять пациентам, что затраты на терапию СД 2 типа не ограничиваются только покупкой сахароснижающих средств. Существенную долю в структуре расходов составляют затраты на лечение острых и хронических осложнений диабета, в том числе на купирование гипогликемических состояний и ликвидацию их последствий. Поэтому применение ситаглиптина может оказаться в фармакоэкономически более выгодным, чем лечение более дешевыми препаратами сульфонилмочевины, в первую очередь за счет сокращения риска гипогликемии. Так, например, по данным Laires P. и соавт. (2014) в Европе стоимость одного эпизода тяжелой гипогликемии, потребовавшего госпитализации, в среднем составляет около 3 тыс. евро и может варьировать от 230 евро до более чем 26 тыс. евро. Стоимость сахароснижающей терапии за год значительно меньше этих сумм. А.Ю. Куликов и соавт. сравнили расходы на лечение пациентов с СД 2 типа комбинациями ситаглиптин + метформин и препарат сульфонилмочевины + метформин и показали в целом сопоставимые общие затраты на лечение (разница составила всего 7,7%). Но при этом доля затрат на собственно лекарственные препараты составляла 53 и 11% соответственно, что свидетельствует о более высоком бремени отдаленных последствий (гипогликемии, осложнений сахарного диабета второго типа, перехода на инсулинотерапию) в группе сульфонилмочевины.
О практических аспектах ведения пациентов с СД 2 типа и в частности о влиянии сопутствующей патологии на принятие клинических решений мы побеседовали с проректором по научной работе Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктором медицинских наук, профессором Александром Викторовичем Бильченко.
– Александр Викторович, какие особенности течения СД 2 типа необходимо учитывать при назначении лечения пациентам?
– Прежде всего, следует отметить, что СД 2 типа – это не только хроническое, но и неуклонно прогрессирующее заболевание. Врачи должны постоянно помнить об этом и своевременно интенсифицировать лечение при утрате контроля над заболеванием. К сожалению, в реальной клинической практике мы наблюдаем значительную инерцию врачей, которые добавляют второй, а затем и третий сахароснижающий препарат только при выраженной декомпенсации. В то же время в соответствии с современными рекомендациями усиление лечения необходимо уже тогда, когда текущая терапия в течение 3 мес не обеспечила достижение или поддержание целевого уровня HbА1с (7% для большинства больных). В случае исходно выраженной декомпенсации СД на момент его выявления целесообразно сразу начинать терапию с комбинации сахароснижающих средств.
Следующий акцент необходимо сделать на том, что СД опасен не столько гипергликемией как таковой, сколько развитием отдаленных макро- и микроваскулярных осложнений. Ну а поскольку СД 2 типа в течение многих лет протекает бессимптомно, уже на момент его выявления у части пациентов обнаруживаются хронические осложнения. С увеличением длительности заболевания их частота еще больше возрастает. При этом важно понимать, что при наличии сопутствующих кардиоваскулярных заболеваний и диабетической болезни почек, прогноз у больных СД значительно ухудшается. В целом риск смерти от любой причины у больных СД повышен в 2 раза, сердечно-сосудистой – в 3 раза по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена, а продолжительность жизни на 12-14 лет меньше, чем в общей популяции.
Стоит отметить, что макрососудистые осложнения (ишемическая болезнь сердца, включая инфаркт миокарда, инсульт) развиваются значительно раньше, чем микроваскулярные, и являются основной причиной смерти больных СД. Так, примерно 75-80% пациентов с СД умирают от сердечно-сосудистых катастроф. В связи с этим все международные экспертные группы определили снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как основную цель лечения пациентов с СД.
– Какими критериями должен руководствоваться врач при выборе сахароснижающей терапии для пациента с СД 2 типа и какое влияние на выбор оказывает наличие сопутствующей кардиоваскулярной патологии?
– В последние годы наблюдается изменение приоритетов в выборе антигипергликемических препаратов со смещением фокуса с достижения контроля уровня глюкозы в плазме на влияние на исходы, то есть на смертность и частоту осложнений. Эта смена парадигм связана с публикацией в 2008 году результатов ряда известных диабетологических исследований, таких как ACCORD, ADVANCE и VADT. Они показали, что последствия снижения уровня глюкозы в крови могут быть очень разными вплоть до увеличения смертности пациентов с СД. Причина этого состоит в том, что некоторые антигипергликемические препараты обладают серьезными нежелательными эффектами, такими как увеличение массы тела (и связанное с этим усиление инсулинорезистентности) и особенно повышение риска гипогликемии, которая, по заключению экспертов ADA, является независимым фактором риска смерти больных СД. Отдельного внимания заслуживают так называемые немые эпизоды гипогликемии. Опубликованные недавно исследования показали, что они в 3 раза увеличивают риск бессимптомной ишемии миокарда, которая, в свою очередь, может спровоцировать развитие инфаркта миокарда или даже внезапную смерть больного.
В связи с тем, что некоторые сахароснижающие препараты могут повышать сердечно-сосудистую смертность, FDA обязало производителей новых антигипергликемических препаратов проверять их кардиоваскулярную безопасность в крупных рандомизированных исследованиях.
Хочу подчеркнуть, что особенно актуален вопрос сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих средств у пациентов с уже имеющейся сопутствующей кардиоваскулярной патологией. К выбору терапии у таких больных следует подходить с особой осторожностью.
По данным крупных рандомизированных исследований, наиболее низким риском гипогликемии и наиболее высоким уровнем кардиоваскулярной безопасности обладают метформин, препараты с инкретиновым эффектом (в первую очередь ингибиторы ДПП-4) и ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа. Недавно закончившееся исследование TECOS подтвердило высокий уровень кардиоваскулярной безопасности одного из наиболее широко применяемых ингибиторов ДПП-4 ситаглиптина. Отдельно изучался вопрос о его влиянии на частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, которая была повышена при применении другого ингибитора ДПП-4 саксаглиптина в исследовании SAVOR-TIMI 53. Однако исследование TECOS показало, что ситаглиптин в отличие от саксаглиптина не повышает частоту такого нежелательного явления.
– Безопасен ли ситаглиптин при наличии другой сопутствующей патологии, например болезни почек или печени?
– Очень важным преимуществом ситаглиптина является возможность его применения при диабетической болезни почек, в том числе у больных на гемодиализе. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у лиц с диабетической болезнью почек вынуждает врачей корректировать дозы инсулина и ряда других антигипергликемических средств из-за их кумуляции и риска гипогликемии, а также ограничивает использование некоторых препаратов, например метформина, из-за опасности развития лактоацидоза. Под большим вопросом остается возможность применения ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа у больных с патологией почек, поскольку их эффект уменьшается пропорционально снижению СКФ. В отношении ингибиторов ДПП-4 эксперты Американской диабетической ассоциации и Национального почечного фонда США сделали заключение, что они «…имеют потенциальные преимущества у больных с диабетической болезнью почек, поскольку при их применении наблюдается более низкий риск гипогликемии и они нейтральны в отношении массы тела больных…». При легком и умеренном нарушении функции почек коррекции дозы ситаглиптина не требуется, а при тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин) ее следует уменьшить вдвое – до 25 мг/сут. У этих больных такая доза обеспечивает сахароснижающий эффект, сопоставимый с 50 мг у лиц без поражения почек.
Кроме того, ситаглиптин можно применять при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести. Также следует отметить, что препарат не оказывает негативного влияния на костную ткань и не вызывает развитие остеопороза. Метаанализ, проведенный в 2011 г. M. Monami и соавт., показал, что ингибиторы ДПП-4 по сравнению с плацебо и другими сахароснижающими препаратами снижают риск развития переломов (ОР 0,6; р=0,045) в отличие от глитазонов и инсулина, которые этот риск увеличивают.
– Какие еще факторы следует учитывать при выборе сахароснижающих препаратов?
– Достаточно важными критериями выбора являются хорошая переносимость и удобство применения. Понятие переносимости препарата обычно используют отдельно от безопасности и подразумевают под этим термином частоту побочных эффектов, не несущих угрозы здоровью и жизни, но влияющих на ее качество и приверженность к лечению. Ситаглиптин хорошо переносится пациентами, в частности характеризуется низкой частотой нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, в связи с чем он может быть препаратом выбора у больных с непереносимостью метформина. Например, в исследовании TECOS подавляющее большинство пациентов успешно завершили лечение с очень низкой частотой досрочного выбывания, что свидетельствует о хорошей переносимости ситаглиптина и высокой приверженности пациентов к лечению. Кроме того, ситаглиптин применяют всего один раз в сутки, что положительно сказывается на комплайенсе.
При ведении пациентов с коморбидностью еще одним важным критерием выбора помимо отсутствия негативного влияния на течение сопутствующих заболеваний является отсутствие межлекарственных взаимодействий. Ситаглиптин в отличие от других ингибиторов ДПП-4 не метаболизируется в печени (для него характерна исключительно почечная экскреция) и не имеет клинически значимых межлекарственных взаимодействий. Поэтому он может быть препаратом выбора для пациентов с сопутствующей патологией, принимающих ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, диуретики и другие препараты.
Настоящий материал предназначен только для медицинских специалистов и для распространения во время специализированных медицинских мероприятий и для печати в специализированных медицинских журналах (изданиях). Настоящая информация предоставлена Компанией в качестве профессиональной поддержки специалистам здравоохранения. Информация, относящаяся к любому продукту(ам) может не совпадать с Инструкцией по медицинскому применению препарата. Пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом инструкции для получения точной информации или данных по продуктам, рассматриваемым в настоящей публикации до назначения.
Материал утвержден к печати: июнь 2016 г.
Материал действителен до: июнь 2018 г. DIAB-1186406-0000.
Если у вас появились вопросы относительно продуктов MSD, пишите нам по следующему адресу: medinfo@merck.com либо обращайтесь на www.medical-msd.com: МСД Украина, БЦ «Горизонт Парк», ул. Николая Амосова, 12, 3 этаж,
Киев, Украина, 03038,
www.msd.ua
Написать: medinfo@merck.com
Позвонить: +38 (044) 393 74 80,
F: +38 (044) 393 74 81.
©2016 ООО «УА «ПРО-ФАРМА».
Все права защищены.