16 травня, 2020
Цукровий діабет 2 типу в осіб похилого віку в практиці сімейного лікаря
Останніми роками у світі відзначають істотні зміни вікової структури населення. Найхарактернішим демографічним явищем сучасної епохи залишається прогресивне постаріння людей. Натепер на планеті проживають 8,5% осіб (617 млн) віком понад 65 років; за прогнозами, до 2050 року цей показник збільшиться до 17% (1,6 млрд) (www.nia.nih.gov/news/worlds-older-population-grows-dramatically).
Попри пропозиції різних варіантів класифікації вікових періодів життя людини, включаючи його пізній етап, досі немає загальноприйнятого визначення похилого віку. Відповідно до класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я, люди віком 60-74 роки вважаються літніми, із 75 років настає період старості, а довгожителями є особи віком понад 90 років.
При збільшенні віку значно зростає поширеність цукрового діабету (ЦД) 2 типу, чому сприяє й більша тривалість життя населення. У зв’язку з цим заслуговують на увагу питання ведення пацієнтів із ЦД 2 типу не тільки похилого, а й старечого віку. Показники поширеності ЦД 2 типу в Україні (станом на 2015 рік) також найбільші в старших вікових групах. За даними 9-го видання Атласу діабету Міжнародної діабетичної федерації (2019), одна людина з п’яти віком понад 65 років має ЦД.
Особливості клінічного перебігу ЦД 2 типу в людей похилого віку
Зважаючи на збільшення частки осіб похилого віку, лікування ЦД 2 типу в цієї вікової категорії є однією з важливих медико-соціальних проблем. Антигіперглікемічна терапія в цій популяції становить труднощі через підвищений ризик гіпоглікемії, наявність поліорганної та коморбідної патологій, що істотно впливає на перебіг ЦД 2 типу.
У пацієнтів із ЦД 2 типу похилого віку частіше діагностують такі супутні серцево-судинні захворювання (ССЗ), як артеріальна гіпертензія, порушення серцевого ритму, ішемічна хвороба серця, цереброваскулярні розлади. При цьому в літніх пацієнтів із ЦД 2 типу смертність є вдвічі вищою, ніж серед літніх людей без діабету (Raghavan S. et al., 2019). На тлі менеджменту як ЦД 2 типу, так і коморбідної патології формується проблема поліпрагмазії (Mordarska K. et al., 2017).
ЦД 2 типу в літньому віці асоційований не лише зі збільшенням числа супутніх захворювань (частіше хронічного перебігу), а й із розвитком низки геріатричних синдромів, на які слід зважати, призначаючи цукрознижувальну терапію (табл.).
У хворих на ЦД 2 типу старшої вікової категорії набагато частіше, ніж у літніх осіб без цього захворювання, відзначаються когнітивні порушення. Зазвичай вони полягають у швидкій утомлюваності, неадекватних емоційних реакціях, погіршенні пам’яті, уваги, повільнішому засвоєнні нових навичок тощо. На поступове прогресування когнітивної дисфункції впливають тривалість ЦД 2 типу, незадовільний контроль глікемії, явища гіпоглікемії (Маньковський Б.М. і співавт., 2019). Важливо підкреслити, що когнітивна дисфункція є фактором низької прихильності до будь-якої терапії (в т. ч. цукрознижувальної), погіршення глікемічного контролю, що, безумовно, потребує простішої схеми лікування. Раціональна, безпечна щодо гіпоглікемій цукрознижувальна терапія уповільнює процес розвитку когнітивної дисфункції.
До 25-35% хворих на ЦД 2 типу в літньому віці страждають на епізоди депресії, що набагато перевищує аналогічний показник у загальній популяції. Наявність депресивних станів погіршує глікемічний контроль. Це зумовлено зниженням фізичної активності, збільшенням маси тіла, а також недостатнім виконанням рекомендацій лікарів.
У людей похилого та старечого віку (частіше в жінок) нерідко спостерігається нетримання сечі, що також негативно впливає на якість життя. У дослідженні T.V. Huyen (2018) за участю 322 пацієнтів із ЦД 2 типу (середній вік – 74,8±8,28 року) виявлено високу поширеність нетримання сечі (65,2%). Встановлено, що похилий вік, тривалість ЦД 2 типу, рівень глікемії натще, глікованого гемоглобіну (HbA1c), когнітивні порушення й наявність поліпрагмазії пов’язані з підвищеним ризиком нетримання сечі в літніх хворих на ЦД 2 типу.
Із віком збільшується ризик зневоднення, чому сприяють зменшення кількості води в організмі на тлі старіння, зниження порогу сприйняття спраги в гіпоталамусі, зміни та хвороби сечовидільної системи. Хронічна гіперглікемія, поліурія додатково можуть посилювати порушення водного балансу в літніх пацієнтів із ЦД 2 типу.
Старіння організму супроводжується вегетативною дисрегуляцією: зниженням чутливості барорецепторів, α-адренергічної вазоконстрикторної відповіді при компенсаторній симпатичній активації, тонусу блукаючого нерва, а також підвищенням рівня натрійуретичного пептиду та зниженням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Описані механізми спричиняють розвиток ортостатичної гіпотензії – незалежного предиктора смерті від усіх причин і несприятливих серцево-судинних подій (Gupta V. et al., 2007). Вищий ризик розвитку ортостатичної гіпотензії в пацієнтів із ЦД 2 типу (порівняно із загальною популяцією) зумовлений автономною кардіальною нейропатією (Сергієнко В.О. та співавт., 2018).
Літні пацієнти з ЦД 2 типу схильні до вищого ризику розвитку гіпоглікемії порівняно з особами молодшого віку. Добре відомо, що вік пацієнта сам по собі є важливим фактором ризику гіпоглікемії. Згідно з результатами досліджень ACCORD і ADVANCE, на кожен додатковий рік життя частота тяжкої гіпоглікемії збільшується на 3 та 5% відповідно. Особливо високий ризик гіпоглікемії відзначається в осіб старечого віку. Зокрема, у великому популяційному ретроспективному дослідженні (n=20 000) виявлено, що в пацієнтів віком понад 70 років відносний ризик тяжкої гіпоглікемії збільшується на 10% порівняно з хворими вікової групи 65-69 років, а в пацієнтів віком понад 75 років і 76-80 років – уже на 50 і 80% відповідно.
Гіпоглікемія в будь-якому віці збільшує ризик кардіоваскулярної та загальної смерті, але зазвичай особливо чутливими залишаються пацієнти літнього та старечого віку, для яких навіть легка чи безсимптомна гіпоглікемія є серйозною небезпекою. Гіпоглікемічні епізоди можуть мати несприятливі наслідки не лише для серцево-судинної системи (гострий інфаркт міокарда, інсульт, гіпертонічний криз, порушення серцевого ритму); вони часто супроводжуються падіннями та їх наслідками (переломи, травми голови, субдуральні гематоми тощо), погіршують когнітивну функцію, спричиняють деменцію (Bloomfield H.E. et al., 2012).
Причини високого ризику розвитку гіпоглікемії в літньому віці
У процесі старіння зазвичай знижуються апетит і смакова чутливість до їжі, формується синдром швидкого насичення, при якому зменшується обсяг спожитої їжі через підвищену чутливість центру насичення гіпоталамуса. Крім того, ризик гіпоглікемії підвищується внаслідок порушення функції нирок, печінки, наявності синдрому мальабсорбції, а також у зв’язку з порушенням розпізнавання гіпоглікемії (вікове зниження активності симпатоадреналової системи) (Piątkiewicz P., 2016). До того ж наявність низки геріатричних синдромів також може призводити до високого ризику гіпоглікемії в літніх пацієнтів із ЦД 2 типу.
Наявність у людей літнього віку декількох захворювань є об’єктивною передумовою поліпрагмазії. Одночасне застосування декількох лікарських препаратів може посилювати побічну дію деяких із них. Так, саліцилати й інші нестероїдні протизапальні препарати, що широко використовуються в клінічній практиці, підсилюють цукрознижувальну активність похідних сульфонілсечовини (ПСС) і можуть спровокувати гіпоглікемічні явища.
Підходи до лікування ЦД 2 типу
Лікування ЦД 2 типу в літніх людей потребує ретельного розгляду супутніх геріатричних синдромів і станів, які збільшують ризик ускладнень, включаючи тяжку гіпоглікемію. Проте попри небезпеку гіпоглікемії в літньому віці глікемічний контроль залишається важливим чинником запобігання діабетичним ускладненням (часто летальним), продовження життя, а також поліпшення його якості. Відомо, що ризик розвитку макросудинних ускладнень у літніх пацієнтів значно вищий, аніж у хворих молодого та середнього віку з ЦД 2 типу (Meneilly G.S. et al., 2018). На сьогодні наявна все ще обмежена кількість опублікованих досліджень із вивчення впливу антигіперглікемічної терапії на серцево-судинні й інші ускладнення, смертність у цій популяції пацієнтів. Зокрема, навіть у дослідження UKPDS не були включені особи віком понад 65 років.
До цукрознижувальних препаратів, які застосовуються в осіб літнього та старечого віку, є особливі вимоги: мінімальний ризик розвитку гіпоглікемії, серцево-судинна безпека, відсутність нефро-, гепатотоксичності, простий і зручний режим прийому; побічні ефекти терапії мають бути незначними (Bansal N. et al., 2015). До того ж у літніх хворих значно частіше трапляється хронічна хвороба нирок (ХХН), що обмежує вибір цукрознижувального препарату. При цьому також слід зважати на супутні захворювання та способи їх лікування.
Сучасні рекомендації пропонують підхід для індивідуалізованого вибору завдань терапії за рівнем HbA1c, з огляду на вік пацієнта та його клінічні характеристики: наявність атеросклеротичних ССЗ і ризик тяжкої гіпоглікемії.
Низький ризик гіпоглікемії, ефективність, позитивний вплив на ССЗ, низька вартість залишають метформін першим вибором для літніх пацієнтів. До факторів, які обмежують застосування препарату в цій популяції пацієнтів, належать шлунково-кишкові побічні ефекти. Проте, розпочинаючи лікування з невеликої дози (500 мг/добу), можна мінімізувати небажані ефекти метформіну з боку шлунково-кишкового тракту, повільно збільшуючи дозу препарату протягом декількох тижнів. Використання метформіну обмежується порушенням функції нирок, він протипоказаний за швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв/1,73 м². Також слід пам’ятати, що добова доза метформіну не має перевищувати 1000 мг у разі ШКФ 30-44 мл/хв/1,73 м2.
Стани, що супроводжуються гіпоксією (гостра недостатність мозкового кровообігу, серцева/легенева недостатність, інфаркт міокарда, анемія тощо), печінкова недостатність, хронічний алкоголізм, гострі стани з порушенням функції нирок (дегідратація, гостра інфекція, шок), ацидоз будь-якого генезу є протипоказаннями для застосування метформіну (Inzucchi S.E. et al., 2014; Markowicz-Piasecka M. et al., 2017). Слід пам’ятати, що в частини хворих похилого віку тривале лікування метформіном асоціюється зі зниженням сироваткових концентрацій вітаміну В12, а це потенційно може призводити до збільшення наявних когнітивних порушень (De Jager J. et al., 2010).
За непереносимості чи наявності протипоказань для призначення метформіну альтернативою зазвичай є призначення ПСС. Також їх найчастіше використовують для інтенсифікації цукрознижувальної терапії в разі неефективності монотерапії метформіном. Як уже зазначалося, вкрай небезпечним побічним ефектом цієї групи цукрознижувальних препаратів для хворих старшої вікової категорії є розвиток гіпоглікемії. Водночас показано, що ризик гіпоглікемії залежить від тривалості дії й особливостей метаболізму ПСС (Sircar M. et al., 2016).
Інгібітори натрій-глюкозного котранcпортера 2 типу, котрі блокують реабсорбцію глюкози в нирках і збільшують глюкозурію, мають високу ефективність і низький ризик розвитку гіпоглікемічних станів. Згідно з рекомендаціями, ці препарати в літньому віці слід застосовувати з обережністю й уникати поєднання з діуретиками. Необхідний ретельний контроль лікування, з огляду на ризик розвитку дегідратації й ортостатичної гіпотензії, а також особливої обережності повинні дотримуватися літні пацієнти з підвищеним ризиком сечостатевих інфекцій і нетриманням сечі.
Концепція зниженого ефекту інкретинів при ЦД 2 типу стала підґрунтям для впровадження в клінічну практику інгібіторів дипептидилпептидази‑4 – іДПП‑4 (Drucker D.J., 2018). Увага до цих препаратів не слабшає. Наявність у іДПП‑4 передбачуваного цукрознижувального ефекту без ризиків гіпоглікемій, добра переносимість, сприятливий серцево-судинний потенціал дають змогу широко використовувати їх у пацієнтів із ЦД 2 типу літнього та старечого віку (Deacon C.F. et al., 2013). При цьому пацієнти похилого віку, крім метформіну, віддають перевагу препаратам із групи іДПП‑4, які мають найсприятливіший профіль безпеки, в т. ч. щодо розвитку гіпоглікемії та можливості застосування при будь-якій стадії ХХН.
Механізм дії іДПП‑4 полягає в пригніченні активності ферменту ДПП‑4, завдяки чому сповільнюється руйнування глюкагоноподібного пептиду‑1 (ГПП‑1) і глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП), пролонгується взаємодія цих гормонів зі специфічними рецепторами й дія на рівні органів-мішеней (Drucker D.J., 2018). Для клінічної практики важливо, що іДПП‑4 мають глюкозозалежний механізм дії, завдяки чому їх прийом асоційований із низьким ризиком гіпоглікемії. Це є незаперечною перевагою для осіб похилого віку, особливо з макросудинною патологією, пацієнтів із високим ризиком гіпоглікемії (наприклад, у разі ХХН).
Усе ще залишається відкритим питання про можливі плейотропні ефекти іДПП‑4, незалежні від впливу на глікемію. Вони можуть мати певне клінічне значення для запобігання розвитку хронічних ускладнень ЦД 2 типу та втілитися в поліпшення прогнозу захворювання. Інгібування ГПП‑1 і ГІП за допомогою ДПП‑4 – не єдиний процес, де задіяний цей фермент. До його субстратів належать й інші молекули, в т. ч. нейропептиди, хемокіни, вазоактивні пептиди, цитокіни (нейропептид Y, пептид Y, стромальний клітинний фактор 1α/SDF‑1α та 1β/CXCL12, хемотаксичний білок гранулоцитів‑2/CXCL6, макрофагальний хемокін CCL22/MDC тощо), котрі беруть участь у різних біологічних процесах, серед яких особливо важливі запальні, імунні реакції, регенерація, чутливість тканин до інсуліну.
Поряд із контролем глікемії зазначені ефекти в довгостроковій перспективі можуть чинити позитивний вплив на кардіопротекторні механізми (Kim N.H. et al., 2014). Опубліковані відомості про здатність іДПП‑4 покращувати ендотеліальну функцію, збільшувати кількість й активність ендотеліальних клітин, знижувати концентрації прозапальних маркерів, вираженість окислювального стресу, зменшувати альбумінурію (Chrysant S.G. et al., 2012).
Водночас оцінка й аналіз реальної клінічної практики лікування ЦД 2 типу дають змогу визначити пріоритети лікарів у виборі тактики для пацієнтів похилого та старечого віку, зважаючи на різноманітність цукрознижувальних засобів.
На підставі даних, отриманих за допомогою електронної бази США (MarketScan, Medicare Supplemental Database), ініційовано дослідження з метою отримання інформації про рутинну практику ведення хворих на ЦД 2 типу похилого віку на старті цукрознижувальної терапії (Wang T. et al., 2018). Критеріями включення пацієнтів були підтвердження діагнозу ЦД 2 типу, вік понад 65 років, наявність електронної картки пацієнтів у базі даних не менш як 1 рік до початку призначення цукрознижувальних препаратів. У дослідження не включали пацієнтів, які отримують ін’єкційну цукрознижувальну терапію. Пацієнти (n=155 388) були розподілені на три категорії залежно від лікування: початок монотерапії, перехід до подвійної та потрійної комбінованої терапії.
Оцінка структури цукрознижувальної терапії, призначеної вперше хворим на ЦД 2 типу, показала, що більшості (52,1%, n=80 929) була призначена монотерапія. Аналіз цукрознижувального лікування у хворих, які раніше отримували таку терапію, показав, що в 36,8% випадків (n=57 206) призначали подвійну цукрознижувальну терапію, з них іДДП‑4 – 7652 пацієнтам. Потрійна цукрознижувальна терапія використовувалася в 11,1% випадків (n=17 253), із них іДПП‑4 – у 4429 пацієнтів. У рамках кожної категорії цукрознижувальної терапії проводилося порівняння іДПП‑4 з іншими цукрознижувальними препаратами в пацієнтів різних вікових груп: 65-74 роки, 75-84 роки й понад 85 років.
У хворих кожної групи ретельно аналізували супутні захворювання та стани (аритмія, застійна серцева недостатність, інсульт / транзиторні ішемічні атаки, когнітивні дисфункції, переломи, втрата слуху, артеріальна гіпертензія, інфаркт міокарда, нейропатія, захворювання периферичних судин, протеїнурія, ниркова недостатність, ретинопатія, захворювання очей, гіпоглікемія), зареєстровані протягом 12 міс до дати початку чи посилення цукрознижувальної терапії.
У результаті встановлено пріоритети лікарів у виборі пероральних антигіперглікемічних препаратів у пацієнтів похилого віку: іДДП‑4 без вагань призначали літнім пацієнтам, включаючи осіб старечого віку, а також тим, хто мав тяжку супутню патологію в анамнезі (аритмії, застійна серцева недостатність, ниркова недостатність, інсульт).
Це дослідження з великою вибіркою пацієнтів дало змогу отримати цінні дані про реальну клінічну практику, що сформувалася при лікуванні хворих на ЦД 2 типу похилого віку.
Певний інтерес викликають результати нещодавно опублікованого відкритого дослідження за участю 115 пацієнтів похилого віку, в якому оцінювали не тільки ефективність іДПП‑4, але й задоволеність пацієнтів лікуванням, використовуючи опитувальник задоволеності лікуванням при діабеті (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire, DTSQ) (Singh H. et al., 2018). У цьому одноцентровому перехресному порівняльному обсерваційному дослідженні хворі на ЦД 2 типу похилого віку (котрі отримували цукрознижувальні препарати не менш як 3 міс до включення в дослідження) були розподілені на дві групи терапії.
Група 1 (n=42, середній вік – 64,9±5,6 року) отримувала іДПП‑4 у вигляді монотерапії чи у складі комбінованої терапії (метформін, ПСС, піоглітазон, інсулін), група 2 (n=73, середній вік – 63,5±3,5 року) – інші цукрознижувальні препарати (крім іДПП‑4) у вигляді монотерапії (метформін, ПСС, піоглітазон, інсулін) або у складі комбінованої терапії.
Через 2 міс лікування між групами була отримана статистично значуща різниця за рівнем HbA1c (група 1 – 7,07±1,22%, група 2 – 7,68±1,48%; p=0,034). Різниці за рівнем HbA1c між різними препаратами з групи іДПП‑4 не було відзначено. Крім того, достовірно більше пацієнтів групи 1 досягли HbA1c <7% порівняно з групою 2 (62 та 33% відповідно; р=0,002; 95% довірчий інтервал 11,8-48,1%). Важливо зауважити, що згідно з опитувальником DTSQ відзначена статистично значуща позитивна динаміка задоволеності лікуванням у групі 1.
Серйозну небезпеку для хворих на ЦД 2 типу похилого та старечого віку становить ХХН, оскільки з віком її поширеність різко зростає. Відомо, що кожен четвертий пацієнт віком 65-74 роки та більш як 50% осіб віком понад 75-77 років мають III-V стадії ХХН (Russo G.T. et al., 2018).
Порушення функції нирок є додатковим фактором, який спричиняє виникнення частих гіпоглікемій, обмежує у виборі препаратів через протипоказання до терапії, що значно ускладнює лікування будь-якого захворювання. При зниженні ШКФ неухильно зростає кількість коморбідних станів. Цей взаємозв’язок особливо відчутний саме у хворих на ЦД 2 типу старших вікових груп. Наявність ХХН значно погіршує прогноз життя в цих пацієнтів, визначає високу ймовірність фатальних серцево-судинних ускладнень. Окрім того, альбумінурія та зниження ШКФ є незалежними предикторами дисфункції головного мозку в літньому віці (Umemura T. et al., 2013).
Особливості фармакодинаміки (80% екскретується нирками в незміненому вигляді) дають змогу безпечно застосовувати іДПП‑4 за наявності ниркової недостатності (Liu W. et al., 2018).
Зі збільшенням кількості людей похилого віку з ЦД 2 типу чисельність пацієнтів із когнітивною дисфункцією також зростає (Ostroumova O.D. et al., 2018). Порівняно із загальною популяцією в осіб, які страждають на ЦД 2 типу, ризик деменції зростає не менш ніж у 1,5 раза. Дані експериментальних і клінічних досліджень указують, що деякі іДПП‑4 можуть чинити позитивний вплив на когнітивні функції.
Висновки
Останнім часом відбуваються істотні зміни в підходах до лікування пацієнтів із ЦД 2 типу літнього віку. Сучасні знання про патогенетичні механізми ЦД 2 типу дають змогу запропонувати нові схеми лікування. У літніх хворих, у т. ч. із коморбідною патологією, при лікуванні ЦД 2 типу важлива роль належить терапії іДПП‑4. Препарати цієї групи добре вивчені, мають доведений низький ризик гіпоглікемії, сприятливий профіль переносимості, що забезпечує поліпшення прогнозу захворювання.