Ефективність ривароксабану для профілактики атеротромботичних подій в осіб з ішемічною хворобою серця або захворюванням периферичних артерій

Вибір оптимальної тактики ведення осіб з ішемічною хворобою серця (ІХС) або захворюванням периферичних артерій (ЗПА) є непростим завданням для кардіологів. Адже лікар має враховувати як переваги, так і ризики, пов’язані з призначеним лікуванням, а також вірогідність розвитку атеротромботичних ускладнень у таких пацієнтів. У 2019 р. Національний інститут охорони здоров’я та досконалості надання медичної допомоги Великої Британії (NICE) на основі оновленої доказової бази розробив рекомендації щодо призначення ривароксабану в межах профілактики атеротромботичних подій в осіб з ІХС або ЗПА. Ці настанови покликані допомогти клініцистам у виборі оптимального лікування з огляду на індивідуальні потреби пацієнтів. Представляємо до вашої уваги огляд даних рекомендацій.

Клінічне обґрунтування терапії з використанням ривароксабану

У пацієнтів, які страждають на хронічну ІХС або ЗПА, завжди існує ризик атротромботичних ускладнень, таких як інфаркт міокарда (ІМ) та інсульт. За даними клінічних досліджень показано, що в осіб із високим ризиком виникнення ішемічних подій ривароксабан у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) порівняно з монотерапією АСК знижує вірогідність розвитку ішемічного інсульту, ІМ або смерті через серцево-судинні захворювання (ССЗ) (Eikelboom et al., 2017).

Відповідно до настанов NICE (2019), застосування комбінації ривароксабану та АСК рекомендоване як стратегія для запобігання розвитку атеротромботичних ускладнень у дорослих пацієнтів з ІХС або симптомним ЗПА, в яких наявна значна вірогідність ішемічних подій та немає високого ризику кровотечі. В осіб з ІХС предикторами високого ризику ішемічних подій є: вік ≥65 років, атеросклероз принаймні у двох судинних басейнах (одночасно уражені коронарні та периферичні артерії та/або артерії головного мозку) або два чи більше таких факторів ризику, як поточне куріння, цукровий діабет (ЦД), порушення функції нирок із розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) менш ніж 60 мл/хв, серцева недостатність, нелакунарний ішемічний інсульт в анамнезі.

Рекомендована доза ривароксабану (препарату Ксарелто, компанія «Байєр») становить 2,5 мг перорально двічі на день у поєднанні з добовою дозою АСК від 75 до 100 мг перорально. Тривалість лікування визначають індивідуально.

Як було зазначено вище, особи з ІХС або ЗПА мають високий ризик розвитку таких ускладнень, як ІМ та інсульт. У даній популяції пацієнтів вкрай необхідною є модифікація способу життя, що включає коригування режиму харчування та фізичну активність. 

Важливо донести хворим на ІХС та ЗПА, чому вони мають застосовувати подвійну терапію, та ознайомити з механізмом дії препаратів, адже це може допомогти підвищити прихильність до лікування. Слід обговорити з пацієнтом усі варіанти терапії з огляду на потенційні переваги та ризики можливого довгострокового приймання лікарських засобів.

Додаткове лікування

У когорті пацієнтів з ІХС або ЗПА доцільно розглянути додатковий варіант лікування із прийнятним співвідношенням користі та ризику для запобігання розвитку атеротромботичних подій. Відповідно до настанов NICE (2013), у межах кардіореабілітації та профілактики ССЗ в осіб, які перенесли гострий ІМ, слід використовувати подвійну антитромбоцитарну терапію. У рекомендаціях NICE щодо лікування стабільної стенокардії (2011) вказано на користь приймання АСК для вторинної профілактики ССЗ. У настановах NICE (2016) йдеться про можливе призначення тикагрелору в поєднанні з АСК для запобігання атеротромботичним ускладненням у пацієнтів, які перенесли ІМ та мають високий ризик повторного епізоду. 

Варто зауважити, що, незважаючи на широке використання АСК, вірогідність розвитку інсульту, ІМ та смерті внаслідок ССЗ у таких хворих лишається високою. Тому для зниження цього ризику та профілактики атеротромботичних подій варто розглянути альтернативні варіанти лікування, враховуючи потенційну користь від терапії та ризик кровотеч.

Чому результати дослідження COMPASS важливі за призначення оптимальної терапії?

Порівняльна ефективність ривароксабану + АСК та монотерапії АСК

COMPASS – ​це подвійне сліпе рандомізоване клінічне дослідження (РКД), в якому вивчали ефективність застосування ривароксабану та АСК порівняно з монотерапією АСК у хворих на ІХС або ЗПА з високим ризиком ішемічних подій. Групу найвищого ризику ішемічних подій становили особи з серцевою недостатністю, ЦД, дисфункцією нирок або генералізованим атеросклерозом, який уразив декілька басейнів (наприклад, коронарні та периферичні артерії). Серед додаткових факторів, що впливали на збільшення даного ризику, були високий індекс маси тіла та куріння. Всі категорії хворих у дослідженні отримували користь від комбінованого лікування ривароксабаном та АСК, оскільки різниці в ефектах терапії між підгрупами не виявлено.

Також було проаналізовано економічну доцільність досліджуваного лікування відповідно до величини додаткових витрат при застосуванні ривароксабану плюс АСК порівняно з монотерапією АСК. Використання комбінації ривароксабану та АСК виявилося економічно вигіднішим у пацієнтів із високим ризиком розвитку ішемічних подій згідно з критеріями включення COMPASS.

Ефективність комбінації ривароксабану та АСК щодо зниження ризику серцево-судинних подій

Основну кінцеву точку ефективності лікування у випробуванні COMPASS склали три основні серцево-судинних події: ІМ, ішемічний інсульт та смерть унаслідок ССЗ. Ривароксабан разом з АСК показав статистично значуще зниження відносного ризику (ВР) на 24% щодо основних серцево-судинних ускладнень порівняно з монотерапією АСК: ВР 0,76; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,66‑0,86 (p<0,001). 

Що стосується окремих складових кінцевої точки ефективності терапії, дві з них також були пов’язані зі статистично значущим зниженням ВР у групі комбінованого лікування: 42% щодо ішемічного інсульту (ВР 0,58; 95% ДІ 0,44‑0,76; р<0,001) та 22% – ​смерті через ССЗ (ВР 0,78; 95% ДІ 0,64‑0,96; р=0,02). Дослідники дійшли висновку, що ривароксабан плюс АСК знижує ризик розвитку серцево-судинних подій порівняно з монотерапією АСК, продемонструвавши найбільший ефект щодо зменшення вірогідності ішемічного інсульту.

Показники безпеки за призначення ривароксабану та АСК

Основним критерієм безпеки у дослідженні COMPASS було визначено велику кровотечу відповідно до модифікованих (розширених) критеріїв Міжнародного товариства із тромбозу та гемостазу (ISTH). Поняття великої кровотечі включає сукупність летальних та/або симптоматичних кровотеч у життєво важливій зоні чи органі (наприклад, внутрішньочерепна, внутрішньоспінальна, внутрішньоочна, заочеревинна, внутрішньосуглобова, перикардіальна, внутрішньом’язова з компартмент-синдромом або кровотеча в ділянці хірургічного втручання, що потребує повторної операції) та/або кровотечі, які призводять до госпіталізації. Ризик великих кровотеч за модифікованими критеріями ISTH зріс на 70% у групі лікування ривароксабаном та АСК порівняно з лише АСК (ВР 1,70; 95% ДІ 1,40‑2,05; р<0,001). Кровотечі були переважно шлунково-кишковими, з незначними відмінностями щодо інших складових основного критерію безпеки. 

У цілому загальний ризик (визначався поняттям чистої клінічної користі, що враховував такі події, як серцево-судинна смерть, інсульт, ІМ, летальні кровотечі, а також кровотечі у життєво важливі органи, які супроводжувалися клінічними проявами) був нижчим при сумісному застосуванні ривароксабану та АСК (ВР 0,80; 95% ДІ 0,70-0,91; р<0,001). Таким чином, клінічні переваги та ризики, пов’язані з лікуванням ривароксабаном плюс АСК, є добре збалансованими.

Застосування ривароксабану разом з АСК протипоказане у випадках активних клінічно значущих кровотеч та осіб з ураженнями або станами, які вважаються важливими факторами ризику серйозних кровотеч. Рішення про початок лікування слід приймати після поінформованого обговорення ризиків та переваг, пов’язаних із застосуванням ривароксабану, зваживши вірогідність розвитку ішемічних ускладнень та кровотечі при посиленні антитромботичного захисту. Дослідники дійшли висновку, що ривароксабан слід розглядати як варіант терапії для пацієнтів із високим ризиком виникнення ішемічних подій відповідно до критеріїв COMPASS.

Порівняння терапії ривароксабаном та АСК із клопідогрелем чи тикагрелором + АСК

Даних щодо ефективності комбінованого лікування ривароксабаном плюс АСК порівняно із клопідогрелем наразі немає. Як пояснили експерти, клопідогрель не підходив як препарат порівняння для загальної популяції хворих у випробуванні COMPASS. Це пояснюється тим, що АСК є ефективним засобом для вторинної профілактики ССЗ в осіб із хронічною ІХС, тоді як клопідогрель рекомендовано застосовувати тоді, коли хворі мають протипоказання або гіперчутливість до АСК.

Для оцінки відносної ефективності ривароксабану разом з АСК порівняно з тикагрелором плюс АСК було проведене непряме порівняння результатів лікування COMPASS із даними дослідження PEGASUS (Bonaca et al., 2015). Порівняння виявилося методологічно обґрунтованим, проте існували важливі відмінності між пацієнтами, що були включені у зазначені випробування. Частка осіб, які перенесли ІМ, становила 100% у PEGASUS та 62% – ​у COMPASS. Час із моменту епізоду ІМ у дослідженні PEGASUS склав від 1 до 3 років, тоді як у COMPASS пацієнти могли перенести ІМ будь-коли впродовж останніх 20 років. 

На додаток, учасники PEGASUS та COMPASS мали різний ризик розвитку кровотечі, а також у випробуваннях використовувалися відмінні методи оцінки: модифіковані критерії ISTH у COMPASS та TIMI в PEGASUS. Це ускладнювало порівняння показників кровотечі в обох дослідженнях. Таким чином, у вказаних РКД спостерігалося надто багато розбіжностей, щоб можна було достовірно оцінити відносну ефективність або ризик появи кровотечі при сумісному застосуванні ривароксабану й АСК порівняно з тикагрелором плюс АСК.

Підготувала Олена Коробка

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (69) 2020 р.